CN1620604A - 微带电极 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及电化学电池，它单独或连同它置于其上的衬底呈容器状。此电化学电池含有工作电极和对电极，工作电极在该容器器壁内。至少该电极之一有至少一个小于50μm的尺寸。此电化学电池主要打算作为微－电极使用，适合于筛选水、血、尿或其它生物或非生物流体。

Description

微带电极
发明领域
本发明涉及电化学电池，一般为电化学检查微电极，涉及制作这样一种电池的方法以及使用此微电极电化学测定物质的方法。
发明背景
微电极用于对物质各种参数的电化学检测。例如，微电极可用来检测或测量物质中特定化合物的浓度。一般，微电极含有一电极，它有至少一个等于或小于50μm的尺寸，而常常为1至25μm的尺寸。使用这些系统作为抽样检验装置带来许多潜在的好处，包括操作速度、精确度和极小的样品需要量。
大规模生产所制造之微-电极的通用型式为微圆片、微-带或交指型电极。微-圆片电极是盘状电极，有小于约25μm的直径，而微-带电极则由带条构成，有小于约25μm的厚度或最小尺寸。交指型电极具有以其齿相互咬合之两个梳轮的更复杂的形状。
借助连同酶或其它电活性物质一起使用这些微-电极可形成通过与相应电活性物质的反应而对目标参数提供定量测量的传感器。
但是，当和电活性物质一起使用本领域中所知的微-电极时却发生若干问题。首先，把电活性物质固定到电极上往往碰到困难，并且该物质经常看到移离其所希望的位置。在单一衬底上含有若干微-电极的系统尤其易受这方面问题的影响，因为未被充分固定到其电极上的酶变得松动并从一个传感器迁移至另一个而引起交义污染。这类问题由该样品流过微-电极的影响而加重，它倾向于自由极上洗掉电活性物质。
使此电活性物质固定的通用方法，至少在某种程度上，是在电极上的应有位置将它干燥。然而，这样一般不足以保持该电活性物质在原处。此外，干燥微-电极上面的电活性物质可引致该电极的电结渣。
因此，本发明的目的是提供一种微-电极，它能把电活性物质约束在该电极上以备抽样测定，并且它将在该样品流过微电极的同时限制任何这样的电活性物质的移动。还希望，当使电活性物质干燥到电极上时发生的电极结渣问题将避免或减少。
发明概述
本发明人已发现，当此微电极取容器形状时可使上面讨论的问题减至最低程度。此容器包括一在该容器器壁内的工作电极，一般具有小的表面积。也存在一种对电极，这种电极一般有比工作电极要大得多的表面积，通常有较之工作电极表面积至少大一个数量级的表面积。可把电活性物质放入该容器并任意地使之干燥到应有的位置。然后把样品加进该容器以便测定能够进行。
这样的微-电极于是理想地适合容纳电活性物质，并防止其移离该电极。此外，样品流过此微-电极的影响大为下降，而且不可能致使该酶自其在容器底部的位置洗掉。
电活性物质在贮存期间一般不接触容器器壁内的工作电极，因此便使这一电极的结渣减至最小。加之，电活性物质一般将只接触对电极的小部分，而在某些实施方案中(下面讨论)同对电极的接触则可完全避免。因此，如果结渣的确发生，那么这将仅在电极相对小的表面上。对电极其余未受影响的表面仍可正常工作。
所以，本发明提供一电化学电池，它或单独或与其上放置它的衬底结合，取容器的形状，该电池有对电极和工作电极，其中至少一电极具有至少一个不超过50μm的尺寸，工作电极则处于容器的器壁内。本发明特别提供一种容器形状的电化学电池，该电池有对电极和工作电极，其中至少一电极具有至少一个不超过50μm的尺寸，工作电极则处于容器的器壁内。
本发明还提供一种如上所述制作电化学电池的方法，这种方法包括的步骤为：
(a)形成有任选地敷涂以对电极层之绝缘材料的第一部分；
(b)形成有在两层绝缘材料间之工作电极层叠层的第二部分；
(c)在该第二部分中形成一个洞；
(d)将此第一部分与第二部分粘结以形成容器。
若第一部分中有对电极层，则步骤(d)包括把该第一部分的对电极层粘到第二部分上以形成容器。
本发明的方法提供一种制作本发明微电极的简单有效的方法。而且，在含有工作电极部分中的造洞步骤可消除对激活碳之独立步骤或其它工作电极的需要。
本发明还提供一种多分析对象装置，它包括在单一装置中的多个微电极。这种装置通过在不同微-电极中使用不同电活性物质便使得对单一样品作不同类型的测量成为可能。另一方面，此多分析对象装置能用来对单一样品进行相同的测定若干次，以便检测或消除结果的误差。由于每一微-电极是自持的，所以本发明多分析对象装置也确保不同电活性物质的完全分开。
本发明还提供一种电化学测定物质的方法，此方法包括的步骤为：
(a)将样品加进本发明的电化学电池或多分析对象装置；
(b)在此微-电极的工作和对电极之间施加一电压或电流；以及
(c)测量在该微-电极两极间所产生的电流、电压或电荷。
附图简述
图1描绘本发明第一实施方案的电化学电池；
图2描绘本发明第二实施方案含有独立的对和参考电极的电化学电池；
图3描绘本发明第三实施方案具有多个工作电极的电化学电池；
图4描绘本发明第四实施方案具有毛细管流动通道的电化学电池；
图5描绘一种电化学电池，其中对电极在该电池的池壁中；
图6描绘本发明另一种实施方案，其中该电池本身不呈容器形状，但是当置于一衬底上时便形成容器；
图7、8和9显示含有四个本发明电化学电池的一种多分析对象装置；
图10图解说明制作本发明电化学电池的方法；
图11图解说明制作本发明电化学电池的改进方法；以及
图12至20图解说明使用本发明电化学电池进行的电流测量和循环伏安测量实验的结果。
发明详述
电化学电池包括工作电极和对电极，将它们相互电连接。当使用时在每一电极上发生的电化学反应引起电子抵离电极流动，因此产生电流。电化学电池可建立来或利用所产生的电流，例如以电池形式或检测借助施加的电流或电压所诱发的电化学反应。
实施方案1
本发明的第一实施方案描绘于图1。在这一实施方案中，电化学电池具有微电极。微电极有至少一个不超过50μm的尺寸。当使用循环伏安测量法时微电极呈现典型的微电极响应。本发明的微电极可有一个或多个常量大小的尺寸，即它们大于50μm。由于这些常量尺寸，本发明电化学电池可展现某些通常同微电极无关的特性。例如，本发明电化学电池可展现某种程度的Cottiel电流。因此，为着本详细说明起见，采用术语微电极来包括任何有至少一个不超过50μm尺寸的电极。
一般，在微电极将适合于筛选水(比如河水)、血、尿或其它生物学流体或液体像啤酒和酒，以确定其含量。该电池取一容器或贮存器形状。该容器只要能盛装放入它的液体可为任何形状。例如，该容器可为圆筒形。通常，容器将含有底1和环绕该底的器壁2。在本发明的一个实施方案中，下面进一步对它加以描述，电池本身没有底，于是独自并非容器。但是，使该电池这样设计，以便当靠着一独立衬底放置时该电池连同衬底一起就形成容器。在这一实施方案中，此电池包括环绕敞开“底”的器壁2。可使此敞开“底”靠着衬底放置以形成容器，这样该衬底便构成如此形成之容器的真正底。
此容器一般将有50至1000μm的深度(即自顶至底)，最好为200至800μm，例如300至600μm。其长度和宽度(即自器壁至器壁)，或者在圆筒形容器的情况下容器的直径一般为0.1至5mm，例如0.5至1.5mm，比如1mm。
容器3的敞开端可用不可渗透材料部分地遮盖，只要至少部分敞开端末被遮盖便行，或者用可渗透材料遮盖，比如可渗透膜。最好，此容器的敞开端以可渗透膜4牢固地遮盖。该膜4起防止尘埃或其它污染物进入容器的作用，并帮助保持任何可能加入容器的电活性物质在应有的位置。
膜4最好由待测样品能通过的材料制得。例如，若样品为血样，则该膜应可渗透血。用作此膜的合适材料包括聚酯、硝酸纤维素、聚碳酸酯、聚砜、微孔聚砜膜、PET、棉和尼龙织物、有涂层的玻璃纤维和聚丙烯腈织物。这些织物在使用前，可任选地经受亲水或疏水处理。该膜的其它表面特性如需要可加以改变。例如，为了方便想要的样品通过该膜流动，可使用改变该膜在水中之接触角度的处理。该膜可包括一层、两层或多层材料，其每层可以相同或不同。例如，可使用有两层不同膜材料的常规双层膜。
该膜也可用来滤出某些不希望进入电池的成分。例如，一些血产物像红血球或红细胞可用这种方法分离，以使这些颗粒不进入电池。合适的过滤膜，包括血过滤膜，在本领域中是知道的。血过滤膜的一个实例是Pall滤清公司的Presence 200。
本发明的电化学电池含有工作电极5，它位于容器器壁内。此工作电极5，例如，取环绕容器器壁之连续带的形状。工作电极的厚度一般0.01至25μm，优选地为0.05至15μm，例如0.1至20μm，更优选地为0.1至10μm。更厚的工作电极也可以想像，例如具有0.1至50μm厚度的电极，最好为5至20μm。工作电极的厚度是当将容器置于其底上时其在垂直方向的尺寸。此工作电极最好由碳、钯、金或铂构成，例如从导电墨的形式。导电墨可为改性的含有另外材料的墨，例如铂及/或石墨。可使用两层或多层来构成工作电极，该层由相同或不同的材料形成。例如，在工作电极层下面可存在一Ag/AgCl层。
对电极6一般构成至少容器底或顶端的部分，尽管该对电极也可存在于容器的器壁内。在本实施方案中，对电极6形成容器的底。此对电极一般由Ag/Ag2SO4、碳、Ag/AgCl、钯、金、铂、Cu/CuSO4、Hg/HgCl2或Hg/HgSO4制得。它最好由碳、Ag/AgCl、钯、金、铂、Cu/CuSO4、Hg/HgCl2或Hg/HgSO4制成。每种这些材料可以导电墨形式提供。此导电墨可以是含有另外材料的改性墨，例如铂及/或石墨。本发明电化学电池一般只含有一个对电极。
对电极6一般具有大小等同于或大于，例如显著地大于工作电极5的表面积。一般，对电极表面积与工作电极表面积的比至少为1∶1，比如至少5∶1、10∶1，优选地至少为20∶1，更优选地至少为25∶1。此对电极例如可以是宏观电极。优选对电极具有0.01mm或更大的尺寸，例如0.1mm或更大。这可以是例如0.1mm或更大的直径。对电极的典型面积为0.001mm2至10mm2，最好约为5mm2。工作电极与对电极间的最小距离最好是10至1000μm，例如10至300μm。
在本发明有代表性的电池中，每一电极将与邻近的电极隔开10至1000μm的距离，例如50至200μm或75至150μm。为了电池能够运作，每一电极必须用绝缘材料7隔开。此绝缘材料一般为聚合物，例如，丙烯酸酯、聚氨基甲酸酯、PET、聚烯烃、聚酯或任何其它稳定的绝缘材料。聚碳酸酯和其它塑料以及陶瓷也是合适的绝缘材料。此绝缘材料可通过聚合物溶液的溶剂蒸发来形成。在敷涂后硬化的液体也可以使用，例如清漆。另一方面，可使用可交联聚合物溶液，例如，通过暴露于热或UV或将一两成分可交联体系的活性部分混合在一起便使它们交联。还可以在适当处使用介电墨来形成绝缘层。
电化学电池的电极可以互连，并可借助合适的方式，连接到任何要求的测量仪器。一般，该电极将被连接至本身互连的导电线路并接到所要求测量仪器。
本发明电池可含有一种电活性物质8。电活性物质8可为任何物质，当同样品接触时它能引起电化学反应。因此，样品一经加进电池并同电活性物质接触，电化学反应以及电池中的可测量电流、电压或电荷就可发生。
电活性物质8包括一种电催化剂。一般地此电活性物质8包括电催化剂和介体。介体是具有两个或多个截然不同电活性位之氧化态的化学物质，它们使转换电子/电荷至电极能可逆进行。此介体在电化学反应中与样品反应，该反应由电催化剂催化。电催化剂有代表性的实例为酶，例如乳酸氧化酶、胆固醇脱氢酶、乳酸脱氢酶、甘油激酶、甘油-III-磷酸盐氧化酶以及胆固醇氧化酶。各种离子形式和金属离子，例如钴，也可用作电催化剂。合适介体的实例为氰化铁、氰亚铁酸盐和钌的化合物如钌(III)的六氨合物。
一般在这样的位置将电活性物质8加进容器，使得该电活性物质不与工作电极接触。这便确保工作电极的结渣减至最小或者避免。可使电活性物质干燥来确保它保持在应有的位置。在一本发明的优选实施方案中，却把电活性物质预敷涂到形成容器底的衬底上。这可通过直接将电活性物质敷涂到平的衬底上，或通过在该衬底内形成一个井，并分送电活性物质到该井中来完成。一般，然后使电活性物质干燥进入应有位置，并使如此敷涂的衬底连接容器器壁。若是将电活性物质加进衬底内的井中，那么该井一般具有与最终之电化学电池相同的截面。因此，该井构成由电化学电池所形成之容器的底部。若是对电极在该容器的底上，那么电活性物质便预敷涂到该对电极层上。
这一实施方案有这样的优点，即在电池制造过程全部时间内使电活性物质保持远离工作电极。因此电活性物质与工作电极间的接触，在该电池使用前便减至最小。这本身也使工作电极的结渣减至最小。
在另一优选实施方案中，使电活性物质浸渍入置于衬底上的膜，或在将该衬底与容器器壁连接之前或在以后，最好在之前。电活性物质可同样地被浸渍入遮盖电池的膜4。这一实施方案也避免电活性物质与工作电极间的接触并减少结渣至最小。
形成本发明微-电极的容器可以，例如，在其底或其器壁上含有一个或多个气孔(图1中未描绘)。当样品进入该容器时这些孔允许气体自容器逸出。如果这样的气孔不存在，那么当流过敞开端时样品可能不进入容器，或它只有很费事才能进入该容器。此气孔一般具有毛细管尺寸，例如它们可有约1-25μm直径。典型地，可存在1至4个气孔。
实施方案2
本发明第二实施方案描绘于图2，它除了如下所述外与第一实施方案相同。在这一实施方案中，电池除了工作电极和对电极之外，还含有一个或多个参考电极9。在不存在参考电极情况下(如上所述的第一实施方案)，对电极起参考或准参考电极的作用。典型地，参考电极将位于容器2的器壁内。例如，此参考电极可取一连续带的形状。对和工作电极6和5可以这样配置，使得参考电极9位于它们中间，如图2中所描绘，或是对和工作电极6和5可以相邻。参考电极一般由Ag/Ag2SO4、碳、Ag/AgCl、钯、金、铂、Cu/CuSO4、Hg/HgCl2或Hg/HgSO4制得。这些材料的每种可以导电墨形式提供。此导电墨可为含有另外材料的改性墨，例如铂和石墨。
实施方案3
本发明第三实施方案描绘于图3，它除如下所述外与第一或第二实施方案相同。本发明这一实施方案为多环电极，它除工作、对和任选参考电极外，又含有一个或多个附加电极10、101。此一个或多个附加电极10、101一般充当附加的工作电极。最好对电极6起对和参考电极的作用而一独立的参考电极如实施方案2所述却不存在。
一般，此容器包括总共不超过10个电极，包含工作、对和参考电极。优选地为不多于7个电极，更优选地有不多于5个电极。更优选容器含有2、3或4个电极。若是存在不止一个工作及/或参考电极，那么这些电极一般于该容器器壁内便一个在另一个之上地加以固定。
附加工作电极10、101，通过在两个或多个工作/对电极对间施加不同电位，便允许对相同样品同时进行不同的测量。另一方面，对于相同样品，同一电位可施加于每个工作电极并记录相同的测量若干次。这样便帮助消除或检测所取测量结果中的误差。
在这个实施方案的一个特定实施例中，工作电极之一存在于容器的底上，即图3中描绘对电极6的位置。在这种情况下，该对电极或存在于容器器壁内，如下面参照实施方案5所述，或存在于容器的顶端，如下面参照实施方案4所述。
实施方案4
本发明第四实施方案描绘于图4，它除如下所述外与第一、第二或第三实施方案相同。在这一实施方案中，电池包括一个或多个毛细管通道11，以允许样品进入容器。此毛细管通道用例如毛细膜来遮盖。合适的毛细膜实例为PET膜如Melinex或ARcare，AdhesiveResearch的粘结涂层膜以及亲水涂层膜如Arcare8877，它们能提供较好的毛细作用性能。在这个实施方案中，该容器最好用基本上不可渗透的材料12遮盖。不可渗透材料12一般是如上所述的一种毛细膜。在例如容器2的器壁内提供一个或多个毛细管通道，样品通过它们可进入该容器。一般，正如图4中所描绘，毛细管通道11位于器壁2会合不可渗透膜12的位置。
为了空气能自容器逸出并允许样品液体进入，这个实施方案中必须有一个或多个气孔。一般，气孔将位于底会合容器器壁的位置，如图4中标号12a所示。此气孔最好有上述的尺寸而且最好存在1至4个气孔。
这一实施方案具有容器顶端封死的优点，因此对电极可位于顶端3、底1上，或位于容器器壁2内。图4描绘在容器顶端的对电极6。这通过在其接合到该容器之前把对电极6和不可渗透材料12粘结来达到。这样，电活性物质8，它一般置于容器的底1上，便不同工作或对电极接触，因此使电极结渣显著减少或消除。可置电活性物质于容器顶端3上，一般通过在其接合到容器之前把该物质预敷涂到构成顶端3的衬底上。
在容器顶端放置对电极的又一个优点是，容器的底可以敷涂或以另外的方式加以调整，以使它更适合接收一般是干燥到该底上的电活性物质。例如，此底可由特定的材料制得，比如碳(只要使该碳与电极电绝缘)，它适合在上面淀积酶。另一方面，此底也可敷涂以亲水涂层。
若需要，则电池的底可由一种可渗透膜构成，它可以是如同上面所述之膜4的类型。此膜在接合至电池前一般以电活性物质浸渍。这便避免在加入电活性物质过程中电活性物质与工作电极间的接触所引起的电极结渣。
实施方案5
本发明的另一个实施方案描绘于图5。除了如下所述，这一实施方案与任一上面讨论的实施方案1至4相同。本实施方案电池中的对电极6位于该容器器壁2内。此对电极取例如环绕该容器器壁之一连续带的形状。
本实施方案中对电极的厚度，一般是0.1μm至1mm，优选地为5至500μm，例如5至100μm，更优选地为5至50μm。本实施方案中对电极的厚度是，当把容器放到它的底上时，其在垂直方向的尺寸。此对电极表面积与工作电极表面积之比，在本实施方案中可小于25∶1的优选值，它适合位于容器底或顶端的对电极。本实施方案的优选比在1∶1至10∶1的范围，最好为2∶1至5∶1。
实施方案6
描绘于图6的本发明再一个实施方案涉及对上述电化学电池的改进，其中当将电池放置到衬底21上时便使容器总成。如此，衬底21就构成该容器的底。本实施方案电池独自未必呈容器的形状，因为在底1的位置它有一个开口。但是，若放置到分立的衬底21上，则该电池连同衬底一起便形成容器。
本实施方案因此涉及包括对电极和工作电极的电化学电池，其中至少一个电极具有小于50μm的尺寸，并且其中该电池具有这样的形状，使得当放置于一衬底上时，电池连同它放置在上面的衬底便形成容器，工作电极则位于该容器的器壁内。
本实施方案的电化学电池至少在其底是部分敞开的。这里，术语“敞开”包括完全不存在底材料，而且还包括存在允许样品液体通过的材料。此电池的底一般或至少部分未被遮盖，或者至少部分以可渗透膜遮盖。该可渗透膜在其接合到容器器壁之前，任选地以电活性物质来浸渍。
电池3的顶端可用可渗透膜4(如描绘)、或不可渗透材料完全或部分地遮盖。如果该电池用不可渗透材料至少部分地遮盖，那么对电极可位于该电池顶部，如参照上面实施方案4所述，被敷涂到该不可渗透材料上。这通过在其接合到容器器壁之前，使对电极6与不可渗透材料12粘结而达到。如上所述，也可以在其接合到容器器壁之前使电活性物质(未描绘)与该对电极粘结。如果此电池用不可渗透材料完全遮盖，那么，正如参照实施方案4所述，气孔最好存在，以方便样品液体进入该电池。另一方面，对电极6可位于电池池壁内，如上面实施方案5中所述以及图6中所描绘。如若电池3的顶端是敞开的或只用可渗透膜遮盖，那么对电极便如这里所述位于电池的池壁内。
待测定的样品液体通过容器顶端进入电池(此处该顶端未完全被不可渗透膜遮盖)，或更经常地通过敞开的底。这一般借助将电池放置到已敷涂以样品液体的衬底上来完成。另一方面，可直接或经由可渗透膜将电池置于衬底上，而后刺穿容器内的衬底，以把在衬底表面下存在的液体样品引入该容器。例如，此衬底可以是皮肤而样品液体可以是血液。换句话说，此衬底可为其中有样品液体的预装容器，当刺穿容器时样品液体便释出。
应用本发明电池的一个非限制实例为自测血液分析包。例如糖尿病患者用户可应用这样一种电池来进行对其血液样品的葡萄糖分析测定。完成这一测定可通过：(i)刺穿以可渗透膜任意地遮盖的皮肤，如手指，(ii)置该电池于如此产生的出血点上，使得皮肤或有关的可渗透膜同该电池一起形成容器，以及(iii)按通常方法启动该电池。另一方面，可首先置该电池于皮肤或可渗透膜上，接着通过该容器的敞开部分把皮肤刺穿。照此相同方法，还可将该电池用于其它类型的血液测定。
此电池的其余特点一般如同上面关于本发明其它实施方案之所述。
多分析对象装置
本发明还提供一种多分析对象装置，它包括两个或多个本发明微-电板，例如按照任一上述实施方案1至6。此多分析对象装置的微-电板每个可为相同或不同的设计。本发明典型的多分析对象装置描述于图7、8和9。该多分析对象装置一般将包括板或板条14，它能容纳一个或多个微电电极13a、b、c和d。每个微电极可含有相同或不同的电活性物质，这样便使得当将样品加入每个容器时可以进行若干不同的测定，或者使相同的测定重复若干次，以便检测或消除所取测量结果中的误差。此外，此微-电极可在不同的电位建立，再对相同的样品提供不同的测量。
此微电极一般隔开250μm至550μm的距离，例如250μm至425μm。
作为对实施方案3的代替，也可从电池的“垂直”配置来制得多分析对象装置。
按这一配置，第一微电极中的样品通过它下面的又一微电极，比如利用第一微电极底内的可渗透膜，以供测定该样品中的不同成分。此可渗透膜可浸渍以电活性物质。
多分析对象装置的电线路15一般在该装置的顶表面上。使用插入通路来连接对、任选的参考和工作电极至表面线路15，然后表面线路15再同测量仪器16连接，或可装配背/对叠板来直接同仪器连接。
如图8中所描绘，此多分析对象装置可含有一个或多个空白电极17。空白电极不包括对电板。这一实施方案可能有用，例如，在电活性物质具有的工作电位同对电极系统的工作电位相冲突的场合。在这种情况下，电活性物质中所含介体的还原或氧化可能发生。因此，例如，若对电极为Ag/AgCl对以及介体为氰化铁，则介体的氧化还原态是这样的氧化还原态，使得它同Ag/AgCl反应，形成电池系统或原电池，其中一旦有液体连接它们反应便自动发生。
此多分析对象装置也可包括毛细管通道18，如图9中所描绘。这些毛细管通道最好为上面实施方案4中所述之类型。因此，每个容器装备毛细管通道，可使它任选地与从中抽取样品的唯一通道连接。
制造电化学电池的方法
制造本发明第一实施方案电化学电池的方法描述于图10。此电池可通过包括下列步骤的方法制造：
(a)构成包括任意敷涂以对电极层18b之绝缘材料18a的第一部分18；
(b)构成包括在绝缘材料层19b和c之间的工作电极层19a叠层的第二部分19；
(c)在第二部分中形成洞19d；以及
(d)将第一部分18与第二部分19粘结以形成容器。
电化学电池之材料、尺寸和其它特性如同上面所述。
如果对电极在容器的底内，那么此第一部分，正如图10所描绘，包括敷涂以对电极层18b的绝缘材料18a。既然是这样，步骤(d)便包括将第一部分18的对电极层18b与第二部分19粘结以形成容器。换句话说，若对电极在容器器壁内，如上面实施方案5中所述，则第一部分可以没有对电极层，而第二部分却包括在两层绝缘材料之间的对电极层。
在第二部分中形成洞的步骤C可借助任何合适的方法进行。例如，该洞可加以冲压或钻削或者通过模冲切、超声切割或激光穿孔形成。这一步骤具有电极表面因形成洞的动作而自动洁净的优点，因此，减少对单独的洁净电极步骤的需求。
形成该洞的合适方法是，用气动或液力冲压器机械来冲压第二部分。以0.1至5mm的洞，优选地为0.5至1.5，更优选地直径约1mm的洞为宜。该洞应向下扩展通过所有的印刷层和衬底。此冲压器械可敷涂以增硬材料如钛，并且可有或可以没有成角度的刃口。例如，该器械可敷涂钛，具有与水平方向成2°角的刃口。
粘结步骤(d)可借助任何合适的粘结方法进行。例如，可使用压力滚子进行粘结。可使用热敏粘结剂，在该情况下需求升高温度。对于压敏粘结剂则可使用室温。
若需要，可在微-电极内第一部分18和第二部分19的接合处形成空气通道。这可以，例如，通过在粘结这两部分到一起之前或在第二部分19b的底侧或在第一部分18a的顶侧形成凹口来实现。
可将碳或其它的墨，例如，印刷到绝缘材料18a、19b、19c上，使用的方法有网板印刷、喷墨印刷、热转移或光刻或相照凹版印刷，例如在GB0106417.9中所述的方法。绝缘层19c也可以通过将绝缘材料印刷到工作电极层上来形成。形成此绝缘层的其它方法，包括绝缘材料溶液的溶剂蒸发或绝缘聚合物借助交联机制的形成。
一般按选择的式样把每个电极印刷或者敷涂到相关的绝缘层上。对于将在容器器壁内形成的工作电极或其它电极，此选择的式样应该这样，使得当形成洞19d时至少一部分电极层露出。最好此选择的式样是这样，使得电极层环绕洞19d的整个周边露出。
在一实施方案中，进行两个或多个印刷或其它的敷涂步骤来形成电极层。一个或多个步骤，最好是一个步骤，使用在将形成洞19d周边区内以及比如待形成导电线路区内淀积导电材料的式样。当洞19d形成时这一层便露出并形成电极。一个或多个另外步骤使用淀积导电材料的式样，例如，在待形成导电线路区内，但在将形成洞19d周边区内不淀积材料。当洞19d形成时这些区并未露出。因此，环绕洞19d便形成薄的电极层，在制成的容器器壁内产生薄的电板，而同时在离开洞19d处形成较厚的层。这个较厚层具有较低电阻，于是导致该电化学电池更有效的运行。这种双层应用对于工作电极尤其优选。
如果需要，可形成一个或多个不同材料层。例如，在洞19d中将露出的层可由碳构成，而同时可使用另外的不同材料层，例如一下面的层。
工作电极、对电极和参考电极均可通过将含有所希望材料之墨印刷到衬底上来制备。绝缘层也可以照此借助把含有绝缘材料之墨印刷到衬底或导电层上来制备，网板印刷是进行这种制备的优选方法。一般，将把导电层印刷到衬底上并且将把绝缘层印刷到导电层上。
网板印刷通常在聚酯、聚碳酸酯或其它塑料/陶瓷衬底上进行。所用衬底的类型为例如杜帮膜MylarA、MylarADS、Melinex、Kaladex、TejinTetoron、Purex、Teonex。所用衬底最好加以表面处理来改善墨对衬底的粘附，例如通过电晕放电或化学改性。最好也使衬底在一面层叠，例如同厚度范围为20μm至200μm，最好约40μm的热敏或压敏粘结剂。一优选实施方案应用250μm厚Mylar ST535同40μm热激活粘结剂叠层作为衬底。
网板选自具有以光敏感光乳剂确定的碳模版料，厚度为10μm至20μm，最好约为13μm。要求的印模制物厚度由网板的网眼数决定。对于碳和Ag/AgCl墨，这一般在83个/英寸至330个/英寸的范围内，最好为305个/英寸，而对于绝缘墨则约为195个/英寸。一般使用回跳硬度为65至85，最好为75的橡皮滚子迫使墨通过网眼。
合适的网眼数如下：
当使用330个/英寸网眼时，印模制物估计厚度＝7μm
305个/英寸/120个/厘米＝10μm
195个/英寸/77个/厘米＝15μm
156个/英寸/61个/厘米＝20μm
83个/英寸＝25μm
此印刷层一般使用墨制造厂商推荐的方法干燥。一般于烘炉中在约70-130℃，烘干2分钟至4个小时，最好为1个小时。也可使用空气干燥或在90-130℃强制空气风洞干燥2-3分钟。
网板印刷的绝缘层可用聚酯、聚碳酸酯或类似物(最好为MylarST535)的叠层代替，它包括碳层并有10μm至200μm的厚度，最好为10μm至30μm。
用于网板印刷方法的合适墨如下：
碳墨：
1.Coates碳26-8203
2.Ercon G449
3.Du-Pont L881
绝缘墨：
1.Ronseal超强硬釉料光亮清漆
2.Ercon E6165-116蓝绝缘材料
3.Du-Pont 5036密封剂
4.Coates网板挠曲保护层
银/氯化银墨：
1.Gem Ag/AgCl
2.Ercon E0430-128
3.Du-Pont5874导体材料
在形成容器后，可将上述的电活性物质加进微-电极，例如使用微量吸移或喷酶印刷。然后可用任何合适的方法使此电活性物质干燥。另一方面，在粘结步骤(d)进和丧可将此电活性物质预敷涂到底上。为达此目的，一般把电活性物质敷涂到层18b上，干燥进入应有位置并接着如上所述使部分18和19粘结在一起。再一种选择是在粘结步骤(d)之前或之后，把该电活性物质浸渍到一可置于或固定于层18b上的膜中。
如果需要，那么然后可将一可渗透膜放在容器上方(如图1)。使用双面粘结剂或网板印刷压敏粘结剂把膜结构加到该装置的顶表面。膜20的固定可以例如使用压敏粘结剂(已浇注，模冲切除去该容器上方区域内的粘结剂)来进行。在此实施方案中使电活性物质浸渍入膜4，浸渍想要的物质一般在将该膜与容器连接前进行。
若需要一个或多个毛细管通道，则这些通道最好通过在第二部分19c的顶面形成一个或多个凹口，连接此凹口至洞19d或容器的顶端而构成。此凹口可方便地在与于第二部分中形成洞相同的方法中形成。例如，使用压、冲、模冲切、超声切割工艺或其它合适的膜制作工艺。此第二部分然后可敷涂以不可渗透材料，例如上面所述的毛细膜，因此形成连接至容器并允许样品进入容器的毛细管通道。
如果把电活性物质预敷涂到构成容器底之衬底内的井中，那么可使用一改进的方法。这一改进的方法描绘于图11。
这一方法中，如果希望步骤(a)包括如上面所述用对电极层18b来覆盖绝缘层18a。形成又一绝缘层18c，它具有预形成的洞18d。洞18d一般与洞19d同样大小，并且可借助上面参照19d所提到的方法来形成。将绝缘层18c粘接至层18b便在洞18d的位置形成井。然后电活性物质投放入这个井中，例如使用微量吸移或喷酶印刷。此电活性物质然后可用任何合适的方法来干燥。加入电活性物质后可按上述方法把部分B(18)用于粘结步骤(d)。
当本发明按上面的实施方案4加以制造时，可使用另外的方法。在这一实施方案中，该方法包括的步骤为：
(a)形成有绝缘材料的第一部分；
(b)形成有在两层绝缘材料间之工作电极层叠层的第二部分；
(c)在第二部分中形成洞和毛细管通道，以允许样品进入该洞；
(d)使第一部分与第二部分粘结以形成容器；
(e)如上所述将电活性物质放入该容器并任选地干燥此电活性物质；以及
(f)把一任意敷涂以对电极材料的层粘结至该容器的敞开端。
此电化学电池的材料、尺寸和其它特性如上面所述。包括在第二部分中形成洞和毛细管通道的步骤(c)，可像上面所述那样进行。在这个方法中，不可渗透材料或毛细膜在使它粘结前一般于底面敷涂以对电极材料。因此，当将这个层覆盖到容器的顶端时便形成对电极。另一方面，若对电极如上面实施方案5中所述在容器器壁内，则在用于步骤(5)的层中可以不存在对电极层，而是第二部分包括一在两层绝缘材料间的对电极层。
在一个上述方法的改进中，可借助任何理想方法把电活性物质预敷涂到容器的底或顶端上，例如上面讨论的那些方法，从而便消除对步骤(e)的需要。于是，另一优选方法包括以上的步骤(a)、(b)、(c)、(d)和(f)，并且应用(i)在其表面有电活性物质的第一部分及/或(ii)一供用于步骤(f)在其表面有电活性物质的层。若供用于步骤(f)的层包括对电极层，则一般将电活性物质敷涂到该对电极层上。这样，在粘结步骤(f)之后便形成底或顶端的内表面敷涂有电活性物质的容器。如果需要，可如同上面联系图11所讨论的，把电活性物质放入衬底内的井中。
在一实施方案中，第一部分的绝缘材料是上述的可渗透膜。在粘结步骤(d)之前，使该膜任选地浸渍以电活性物质。
为了形成上面实施方案6中所述的电化学电池，使用一种任何上述方法的改进方法，其中省略第一部分与第二部分的粘结步骤。因此该方法包括：
(a)形成有在两层绝缘材料19b和c间之工作电极层19a叠层的第二部分19；
(b)在此第二部分中形成洞19d；并任选地
(c)将一敷涂有对电极材料的层与该第二部分粘结。
步骤(a)和(b)如同上面参照相应步骤之所述进行。该方法可任选地包括又一步骤，它可在把可以任意浸渍有电活性物质的一可渗透膜与第二部分底部接合的步骤(c)之前或之后进行。如果对电极在电池的顶端，那么便进行上面的步骤(c)。如果对电极在电池池壁内，那么步骤(c)可以省去，并且第二部分另外包括一层在两层绝缘材料间的对电极材料。
可把电活性物质敷涂到对电极层上，如果需要并用变换或另外的方法，可把此电活性物质固定到任何存在的可渗透膜上。这一敷涂方法可如上面所述进行。
为了形成本发明的多分析对象装置，将该两个方法之一中所述的步骤(c)扩展来包括在第二部分中形成两个或多个洞。因此，当落实粘结步骤(d)时，便形成两个或多个容器。若使用毛细管通道，则可如上面所述使这些通道在每个容器上形成。从而，可通过毛细作用把样品抽入每个微一电板。
此电化学电池的典型应用
本发明的电化学电池原则上打算用作筛选目的的微-电极，即供筛选液体样品。例如，该电池可用来测定水、啤酒、酒、血或尿样品中或者其它生物或非生物流体样品中各种物质的含量。该电池可以用来，例如，测定环境估价样品的五氯苯酚含量；测定胆固醇、HDL、LDL和甘油三酯含量，供用于分析心脏病风险，或测量葡萄糖含量，例如供糖尿病患者所用。本发明电池适当应用的又一实例是作为肾监测器，供测定肾病患者的条件。既然是这样，该电池便能用来监测尿中肌酸尿素、钾和钠的浓度。
虽然本发明化学电池设想的主要应用是作为微传感器，但此电池也可用于任何其它目的，其中进行电化学测量或利用产生的电化学能量。例如，此本发明电池可用作电池。此电池还可用来处理电活性物质，比如用于检测像钠、钾、钙和磷酸盐之类电解质的嵌入材料。这样的处理可包括该物质的电循环以便在电极上产生坚实的薄层。
实施例
实施例1：电化学电池的制造
用银/氯化银印刷墨将125μm厚PET底膜印上对电极/参考电极，然后在90℃干燥30分钟。
使250μm PET中间膜敷涂以热封层。然后在该热封涂层的背面按确定导电线路图形，把此膜印上导电碳墨上。在90℃干燥这墨1个小时。碳墨印出的东西接着加印上绝缘墨，需要同测量仪器接头联接的那部分线路除外，那里不进行加印。此绝缘墨然后在60℃干燥20分钟。
然后使用利用冲剪作用形成洞的冲孔机，在中间层形成几个洞。这种冲孔机包括金属模或冲头，具有等于所要之洞的直径。此金属模或冲头用来冲剪由金属或木板支撑的膜，金属或木板有对应于冲孔机构型的洞，以允许该冲孔机滑动。
在洞冲成后，利用热使中间膜叠合至底膜。在这一加热步骤中，中间膜底面的热封层熔化并且与底膜粘结。
然后把想要的电活性物质投放入所形成的井中。此物质然后利用在其表面上的室温空气流来干燥。
在某些井上加上可自全部血中除去较大细胞颗粒的血分离膜。对于这些电极，将一血分离膜比如Pall过滤公司的Presence 200固定到遮盖该井之电极表面的最顶端上。此膜的固定通过使用环绕该井浇注到中间层上的网板印刷压敏粘结剂来完成。
实施例2：电化学电池的应用
电极由250μm PET层构成，其上网板印上一15μm Coates碳墨26-8203层，尔后再印上一30μm Ronseal超强釉面光亮清漆层(基于聚氨基甲酸酯的含有聚氨基甲酸酯和异氰酸酯的Baxendenfrixine)。冲剪这个层以形成1mm直径的洞。制作由125μm PET构成的PET底层，其顶端有共用Ag/AgCl对参考电极。然后使用ARcare7841薄板粘结剂将此PET底层与冲剪层粘结。如下面实施例2a至2f中所述使用这种电化学电池来进行各种测试。
实施例2a
于0.1mol dm-3pH为9含有0.1mol dm-3KCl的三羟甲基氨基甲烷缓冲液中，在加入浓度2、5、10、15和20mmol dm-3的六氨合钌后，在对Ag/AgCl-0.45V测量循环电量计的电流。结果示于图12。
实施例2b
于0.1mol dm-3pH为9含有0.1mol dm-3KCl的三羟甲基氨基甲烷缓冲液中，在加入浓度2、5、10、15和20mmol dm-3的六氨合钌后，在施加对Ag/AgCl-0.50V电位跃变1秒钟后，测量电流表的电流。结果示于图13。
实施例2c
加入于0.1mol dm-3pH为9含有0.1mol dm-3KCl的三羟甲基氨基甲烷缓冲液中，加入2、4、6、8和10mmol dm-3NADH，将所得溶液加至电极后，立即在对Ag/AgCl 0.15V测量循环电量计的电流，电极上面已使0.2ml含有0.2mol dm-3的六氨合钌和650KU/ml假单胞氧还蛋白还原酶溶液干燥。结果示于图14。
实施例2d
加入于0.1mol dm-3pH为9含有0.1mol KCl的三羟甲基氨基甲烷缓冲液中，加入2、4、6、8和10mmol dm-3NADH，将所得溶液加至电极，在施加对Ag/AgCl 0.15V 1秒钟后，测量电流表的电流，电极上已使0.2ml含有0.2mol dm-3的六氨合钌和650KU/ml假单胞氧还蛋白还原酶溶液干燥。结果示于图15。
实施例2e
于0.1mol dm-3pH为9含有0.1mol dm-3KCl的三羟甲基氨基甲烷缓冲液中，加入甘油，加至电极上使达到2、5、7.5、10、12.5和15mmol dm-3甘油浓度，接着在施加对Ag/AgCl 0.20V电位跃变60秒钟后，测量电流表的电流，电极上面已使0.3ml含有150U/ml甘油脱氢酶、100mmol dm-3NAD、100mmol dm-3的六氨合钌、100mmol dm-3硫酸铵、100mmol dm3氯化钾的溶液干燥。结果示于图16。
实施例2f
于0.1mol dm-3pH为9含有0.1mol dm-3KCl的三羟甲基氨基甲烷缓冲液中，加入甘油，加至在电极上，使达到2、5、7.5、10、12.5和15mmol dm-3甘油浓度，接着在施加对Ag/AgCl-0.50V电位跃变60秒钟后，测量电流表的电流比，电极上面已使0.3ml含有150U/ml甘油脱氢酶、100mmol dm-3NAD、100mmol dm-3钌的六氨合物、100mmoldm-3硫酸铵、100mmol dm-3氯化钾的溶液干燥。结果示于图17。
实施例3
电极由250μm PET层构成，其上已网板印上7μm Coates碳墨26-8203层，尔后再印上30μm Ronseal层。冲剪这个层以形成1mm直径的洞。通过在125μm PET底层上印刷上10μm Ag/AgCl层，而形成一底层。然后利用ARcare 7841薄板粘结剂把此底层与冲剪的层粘结。使用下面实施例3a和3b中所述的这种电化学电池进行各种测试。
实施例3a
在施加对Ag/AgCl-0.25V电位跃变120秒钟后测量电流表的电流。显示出向包括1KU/ml胆固醇氧化酶、200KU/ml辣根过氧化物酶、33mmol dm-3氰亚铁酸钾于0.1mol dm-3pH为7.4，含有0.1mol dm-3KCl的磷酸钾缓冲液中的溶液中，加入1.5、2.25、3.0、4.5、6.0mmol dm-3胆固醇，对具有在井底形成之共用对电极/参考电极的电极的影响。结果示于图18。
实施例3b
在施加对Ag/AgCl-0.25V电位跃变120秒钟后，测量电流表的电流。显示出向包括1KU/ml胆固醇氧化酶、200KU/ml辣根过氧化物酶、33mmol dm-3氰亚铁酸钾于0.1mol dm-3pH为7.4含有0.1mol dm-3KCl的磷酸钾缓冲液中的溶液中，加入1.5、2.25、3.0、4.5、6.0mmol dm-3胆固醇，对具有在板条顶端形成之共用对电极/参考电极的电极的影响。结果示于图19。
实施例4
电机极由250μm PET层构成，其上已网板印上7μm Ercon碳墨G449C层，尔后再印上30μm Ercon E65615-116D绝缘层。然后冲剪这个层以形成1mm直径的洞。使一125μm PET底层敷涂以共用Ag/AgCl对电极/参考电极层(使用Ercon E6165-128)。然后用热层叠把如此形成的底层与冲剪的层粘结。
加入于0.1mol dm-3pH为9含有0.1mol dm-3KCl的三羟甲基氨基甲烷缓冲液中，加入2、4、6、8和10mmol dm-3NADH，将所得溶液加至电极，在施加对Ag/AgCl 0.15V 1秒钟后测量电流表的电流，电极上面已使0.2ml含有0.2mol dm-3的六氧合钌和650KU/ml假单胞氧还蛋白还原酶的溶液干燥。结果示于图20。

Claims (35)

1.一种电化学电池，它单独或连同它置于其上的衬底呈容器状，此电池包括对电极和工作电极，其中至少一个电极具有至少一个小于50μm的尺寸，工作电极在容器器壁内。
2.权利要求1的电化学电池，它取容器的形状。
3.权利要求1或2的电化学电池，其中工作电极取连续带的形式。
4.任一上述权利要求的电化学电池，它进一步包括一个参考电极。
5.任一上述权利要求的电化学电池，其中对电极表面积与工作电极表面积之比为至少25∶1。
6.任一上述权利要求的电化学电池，其中工作电极有至少一个在0.1至20μm范围内的尺寸。
7.任一上述权利要求的电化学电池，其中容器具有0.1至5mm的宽度。
8.任一上述权利要求的电化学电池，其中对电极与工作电极之间的最小距离为10至1000μm。
9.任一上述权利要求的电化学电池，其中容器的底及/或器壁含有一个或多个空气出口通道。
10.任一上述权利要求的电化学电池，其中容器装有电活性物质。
11.权利要求10的电化学电池，其中该电活性物质已被干燥。
12.权利要求10或11的电化学电池，其中该电活性物质包括一种酶。
13.任一权利要求10至12的电化学电池，其中容器的底包括电活性物质。
14.任一权利要求10至12的电化学电池，其中容器的底包括一层膜，此膜包含电活性物质。
15.任一上述权利要求的电化学电池，其中该容器的敞开端至少部分地由可渗透膜遮盖。
16.权利要求15的电化学电池，其中该可渗透膜包含一种电活性物质。
17.任一上述权利要求的电化学电池，其中该容器包括一个或多个样品可进入的毛细管流动通道。
18.任一上述权利要求的电化学电池，其中对电极构成容器底的至少一部分。
19.权利要求17的电化学电池，其中该容器由含有对电极的一层遮盖。
20.任一权利要求1至17的电化学电池，其中对电极在该容器器壁内。
21.任一上述权利要求的电化学电池，它适合于筛选液体样品。
22.包括多个权利要求1至21之任一项的电化学电池的多分析对象装置。
23.制作权利要求1至22之任一项的电化学电池的方法，此方法包括的步骤为：
(a)形成包括任选敷涂以对电极层之绝缘材料的第一部分；
(b)形成包括在两层绝缘材料间之工作电极层叠层的第二部分；
(c)在第二部分中形成洞；以及
(d)将第一部分与第二部分粘结以形成容器。
24.权利要求23的方法，其中第二部分包括在两层绝缘材料间之对电极层的叠层。
25.权利要求23的方法，其中第一部分包含电活性物质。
26.权利要求23或24的方法，它另外包括将权利要求10或12所定义的电活性物质放入容器中，并任选地干燥该电活性物质。
27.权利要求23至26之任一项的方法，它另外包括在该容器敞开端的至少一部分上面放置一张膜。
28.权利要求23至27之任一项的方法，其中步骤(c)包括在第二部分形成两个或多个洞，以便构成一多分析对象装置。
29.制作权利要求1至22之任一项的电化学电池的方法，它包括的步骤为：
(a)形成包括在两层绝缘材料间之工作电极层叠层的第二部分；
(b)在此第二部分中形成洞；以及任选地
(c)将一敷涂以对电极材料的层与第二部分粘结。
30.权利要求29的方法，其中该第二部分包括在两层绝缘材料间之对电极层的叠层。
31.权利要求23或24的方法，它包括的步骤为：
(a)形成包括绝缘材料的第一部分；
(b)形成包括在两层绝缘材料间之工作电极层叠层的第二部分；
(c)在该第二部分中形成洞和毛细管通道，以允许样品进入该洞；
(d)使第一部分与第二部分粘结以形成容器；
(e)把电活性物质放入该容器，并任选地干燥该电活性物质；以及
(f)将任选地敷涂以对电极材料的一层与该容器的敞开端粘结。
32.权利要求31的方法，其中步骤(c)包括在该第二部分形成两个或多个洞以及两个或多个毛细管通道，以允许样品进入该两个或多个洞，而且其中步骤(e)包括把可以是相同或不同的电活性物质加入步骤(d)中所形成的一个或多个容器，以便构成一多分析对象装置。
33.权利要求31或权利要求32之方法的改进，它包括权利要求31或权利要求32中所规定的步骤(a)、(b)、(d)和(f)，并且其中第一部分包含电活性物质。
34.权利要求23至33之任一项的方法，其中一个或多个电极是通过网板或喷墨印刷到衬底上来形成的。
35.对样品中的一个或多个化合物进行电化学测定的方法，此方法包括的步骤为：
(a)把样品加入任一权利要求1至21的电化学电池中或权利要求22的多分析对象装置中；
(b)在该微电极的工作和对电极间施加一电压或电流；以及
(c)测量该微电极两端间产生的电流、电压或电荷。
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