CN1605333A - Bapta衍生物在制备临床药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

一种BAPTA衍生物在制备临床药物中的应用，其特征是制备治疗急性细胞大面积死亡药物中的应用，可以加工成微粒给药制剂，用于临床上大面积细胞死亡性疾病如脑梗塞、心肌梗塞、肝坏死、肾缺血性坏死、坏死性胰腺炎等的抢救和治疗。

Description

BAPTA衍生物在制备临床药物中的应用
一、技术领域
本发明涉及一种已知化合物的衍生物新的用途，确切地说是BAPTA其衍生物在制备临床药物中的应用。用于急性细胞大面积死亡患者的抢救和治疗。
二、背景技术
缺血、缺氧是人体急性细胞大面积死亡的主要原因，如缺血性中风、心肌梗塞导致脑细胞、心肌细胞死亡等。近年来与缺血、缺氧相关的细胞死亡机制的研究有较大进展，这为研究开发保护细胞免遭死亡的强效药物指出了方向，也提供了理论根据。
著名药理学家张均田先生在《现代药理实验方法》一书中对细胞内钙超载的论述指出：内源性或外源性因子包括药物引起的胞内钙超负荷可导致疾病的发生和发展。反之，有些疾病会造成胞内钙超载。且不论这两者的因果关系如何，胞内钙超负荷是各种原因引起细胞死亡的最终必经之路(p.473，20～22行)。由于严重炎症、血管栓塞、血管痉挛、微循环障碍等导致组织细胞缺血缺氧，能量代谢障碍，细胞内外离子失衡，钠-钙交换增强致细胞内钙增加；离子失衡使细胞膜去极化，神经元兴奋性增加使兴奋性神经递质谷氨酸大量释放，NMDA受体激活，大量钙内流；细胞内高钙又触发胞内钙库内钙释放，致细胞内游离钙进一步升高；细胞去极化引起电压依赖性钙通道开放，导致钙内流，加上ATP依赖性钙泵失能，胞内钙不能泵出。以上诸多原因综合结果，形成细胞内钙超载。
细胞内钙超载通过以下途径致细胞中毒乃至死亡：①激活钙致活蛋白酶类(Ca2+activated proteases)，尤其是Calpain，使细胞蛋白特别是骨架蛋白(cytoskeletal proteins)和微管相关蛋白-2(microtubule-associated protein-2，MPA2)水解，引起细胞崩塌；②激活脂酶(包括磷脂酶)，使膜磷脂水解，花生四烯酸代谢产物增多，导致膜结构完整性受损和炎症反应，加重细胞损伤；③促进氧自由基和一氧化氮生成，加重细胞损伤。(唐康，张均田.脑缺血损伤机制和治疗策略研究进展.《中国新药杂志》2000；9(12)：809-13，孙异临，曲宝清，胡予，等。缺血性脑内钙分布变化及钙阻断剂的脑保护作用《中华神经外科杂志》1995；11(3)：148-50；刘颖菊，薛春生，周歧新。缺血再灌流后Fas及FasL在脑内表达的变化和氟桂嗪的抑制作用《药学学报》2000；35(11)：810-3。)
鉴于细胞内钙超载在细胞死亡过程中的中心作用，迅速降低细胞内游离钙浓度，减轻或消除钙超载，理论上是抢救濒危细胞，减轻细胞损伤，从而减少梗塞坏死范围，减少死亡率和致残程度的有效和重要途径。
降低细胞内游离钙，目前临床所能应用的是钙通道阻滞剂。由于药动学和组织选择性的原因，目前临床上主要应用的是尼莫地平。该钙通道阻滞剂通过阻断细胞膜上L-型钙通道，减少钙内流而发挥作用。钙通道阻滞剂作用机理决定了该类药主要用于预防而治疗应用较差，因为①不能直接降低细胞内钙，对已形成的细胞内高钙无效；②其只能阻断L-型通道，其它类型(如N型)通道无效，钙可循其它通道进入细胞；③其对细胞内高钙所致的细胞内钙库的钙释放(“钙致钙释放”)无作用。因此，发现和开发能迅速分布进入细胞直接发挥作用的细胞内降钙剂应是重要的新药研发方向。
BAPTA[1，2-bis(o-aminophenoxy)ethane-N，N-N`，N`-tetraace-ticacid，1，2，双-邻氨苯氧乙烷基-N，N，-N`，N`-四乙酸]是Roger Y.Tsien于1980年合成的高选择性、高效钙络合剂，其与钙络合作用机制与经典的钙络合剂EGTA、EDTA相同。主要用于测定细胞内游离[Ca+]，是国际上常用的一种钙螯合剂。BAPTA作用特点为①对钙离子的高选择性，而对镁的选择性很低(Ca++∶Mg++＝105)这一点对降低钙超载而保护细胞是有利的，因为Mg++是Ca++的生理性拮抗剂；②对受pH变化影响很小；③和钙产生作用快(比EGTA快50-400倍)；④与钙络合不发生荧光，不会产生可能的光毒作用。
BAPTA的结构如下：
Figure A20031010605500041
BAPTA虽然是一种性能优异的钙络合剂，但其高离解性使之不能透过细胞膜进入细胞内发挥作用。最早使用微注射法引入细胞，用于基础理论研究，但实验方法困难，使用极为不便。
Tsien于1981年将BAPTA和乙酰氧甲基(acetoxymethyl)反应生成乙酰氧甲基四酯(BAPTA-AM)。(Nature，1981，290：527-8)
BAPTA-AM的结构如下：
Figure A20031010605500051
BAPTA-AM是BAPTA的衍生物具有很高的脂溶性，易透过细胞膜在细胞内发挥作用，故又称为“细胞可通透性”(cell permeant)BAPTA-AM，而BAPTA则“细胞不通透性”，以示区别。BAPTA-AM在进入细胞前不能发挥钙络合作用，进入细胞后则在脂酶作用下水解，释出BAPTA发挥作用。
作为国家自然科学基金项目，我国学者杨利苹等也合成了BAPTA及其细胞可渗透的AM酯，同时合成了七种具有对称或不对称结构的BAPTA的衍生物，所谓对称、不对称是指苯环上同一位置(第4、4`位置)的取代基相同或不相同，取代基有溴基、硝基、甲基、甲酰基、对二羧基苯乙烯基等，并探讨了不同取代基时对[Ca++]的亲和力以及对Ex、Em和Kd值影响的规律性(《华东师范大学学报(自然科学版)》1996年第1期p45～51：控制细胞内游离[Ca+]的螯合剂BAPTA衍生物的合成及结构与性能关系)。
申请人检索了自1970年以来国内外数十种医学、医药学等方面的专业期刊、杂志后发现，BAPTA-AM被广泛地研究和报导，多数认为对机体组织细胞有保护作用。但遗憾的是所有的研究都是将BAPTA-AM溶于有机溶剂如二甲基亚砜等进行体外试验。这些有毒的溶剂不能用于人体，由于未解决药剂学上的关键问题，至今没有BAPTA衍生物作为药用研究的报导。它们仅充当研究用试剂的角色——即测定细胞内游离[Ca+]的螯合剂。
本发明所称的BAPTA衍生物系指其酯化产物以及苯环有取代基的酯化产物，即由下列通式表示的化合物：
Figure A20031010605500052
式中X1～X4可以是相同的基团，也可以是不相同的基团，当X1～X4均为乙酰氧甲基时即是BAPTA-AM。X1、X2、X3、X4可以为乙酸甲酯等其它的酯，可以为-CH2Y，Y为卤素，NO2、CF3，CN等；A和B表示苯环上的取代基，可以是-H、-CHO、-COOH、R(烃基)、X(卤素)、-NO2、-NHR、-CF3、-RO(烷氧基)等，A、B可以在苯环的3、4、5、6位，可以是对称的，也可以是不对称的。
三、发明内容
本发明利用BAPTA衍生物的高脂溶性，易于透过血脑屏障及实质性脏器细胞膜的特点，将其开发成能通过静脉注射的治疗抢救药物，比如微粒给药制剂等，主要用于临床上大面积细胞死亡性疾病(如脑梗塞、心肌梗塞、肝坏死、肾缺血性坏死、坏死性胰腺炎等)的抢救和治疗。
本发明的技术方案是应用先进的微粒给药新技术将BAPTA衍生物与适宜辅料一起加工成微乳、微囊、、微球或脂质体。微型包囊与微型成球技术是应用于药物的新工艺、新技术。成囊或成球的制备过程通称微型包囊术，简称微囊化，系利用天然或合成的高分子材料作为囊膜，活性成分作为囊芯被包裹形成的微小胶囊称微囊，或者活性成分溶解和/或分散在高分子材料基质中形成骨架型微小球称微球，有时两者无严格的区分，通称微粒，粒子直径以微米汁。脂质体是以磷脂和附加剂在溶液中分散形成的囊泡这一特性、将活性成分包覆起来形成的一种微粒。磷脂有天然磷脂如卵磷脂、豆磷脂等，合成磷脂如二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱等；附加剂有胆固醇、十八胺、磷脂酸等。经三十多年的发展，这些制剂及其制备方法属公知技术的一部分。《药物新剂型与新技术》陆彬主编，人民卫生出版社，2002年2月出版，第四章脂质体的制备技术、第五章微型包囊与微型成球技术。《药剂学》屠锡德等主编，人民卫生出版社、2002年10月出版，第二十七章、第一节、第二节、第三十章、第一节、第二节。
申请人委托安徽医科大学药理学教研室对本发明进行了药效学研究试验，供试的BAPTA衍生物微粒给药制剂(商品名为“细胞活素”)结果如下：
1、对脑梗塞保护作用动物试验：在小鼠断头后张口喘气及氮气缺氧模型上，细胞活素6、3、1.5mg.kg-1静脉注射可明显延长小鼠断头后张口喘气时间，并呈一定的量效关系；6、3、1.5mg.kg-1细胞活素可延长小鼠氮气缺氧死亡时间，并可提高小鼠双侧颈总动脉结扎6h内存活率。在大鼠大脑动脉结扎模型(MCAO)上，细胞活素(iv)6、3、1.5mg.kg-1治疗给药能显著减轻脑组织梗塞重量百分比，且呈一定的量效关系，并能明显抑制MCAO大鼠异常神经症状的产生；6、3、1.5mg.kg-1细胞活素能显著抑制MCAO大鼠脑组织中的LDH活性的降低，明显降低缺血脑组织中MDA的含量，细胞活素6、3、mg.kg-1还能明显抑制MCAO大鼠脑组织中NO含量的降低。预防给药也具有明显的作用。在不完全性脑缺血模型上，细胞活素6、3、1.5mg.kg-1静脉注射可抑制双侧CCA结扎所致脑水肿的发生，并降低脑指数，6、3、mg.kg-1细胞活素还能明显降低脑组织血管通透性。细胞活素0.050、0.025、0.0125mg.ml-1可明显抑制加入胶原(100mg.ml-1)后2min和5min时血小板的聚集反应。此外细胞活素可明显降低大鼠颈总动脉-静脉旁路模型中血栓的湿重。以上研究结果表明细胞活素对不同模型缺血缺氧性脑损伤有保护作用。
2、对心肌缺血损伤保护作用动物试验：采用异丙肾上腺素所致大鼠急性心肌缺血损伤模型，研究细胞活素对心肌缺血损伤的保护作用。结果表明，细胞活素能明显抑制异丙肾上腺引起的血清肌酸激酶活性的升高。结论：细胞活素对大鼠急性心肌缺血损伤具有一定的保护作用。
3、对肾功能衰竭保护作用动物试验：采用甘油导致的大鼠急性肾功能衰竭模型对的药理作用进行研究。结果表明，细胞活素能明显抑制甘油引起的尿素氮水平的升高。结论：细胞活素对大鼠急性肾功能衰竭具有一定的保护作用。
4、对肝损伤的保护作用也进行了动物试验。采用四氯化碳导致的大鼠肝损伤模型对细胞活素的药理作用进行研究。结果表明，细胞活素能明显抑制四氯化氮导致的大鼠肝损伤，减轻肝细胞坏死程度和血清学指标(降低血清胆红素和谷丙转氨酶等)。
5、对胰腺炎的保护作用也进行了动物试验。采用大鼠急性坏死性胰腺炎(ANP)模型，对细胞活素的药理作用进行研究。结果表明，细胞活素能明显降低大鼠血清淀粉酶水平，并可使胰腺组织病理学改变明显减轻。
四、具体实施方式
非限定实施例叙述如下：
1、脂质体的制备
取0.1mmol磷脂和0.1mmol胆固醇以及0.08mmol BAPTA-AM(以下简称TM)溶于氯仿中，使用薄膜旋转蒸发器真空下脱云氯仿，器壁上便附着有均匀的干膜，再加入磷酸微冲液或Tris缓冲液，用超声波处理至溶液清彻透明即可。
2、微囊的制备：
将TM与明胶水溶液混合搅拌得到o/w型乳状液，升温至50℃加稀醋酸调pH至3.5左右，加Na2SO4溶液使凝聚成微囊分散在乳状液中，继续加入Na2SO4溶液使微囊沉降，冷却至15℃以下加甲醛溶液并用NaOH调pH8～9使微囊固化，水洗至无甲醛即得微TM微囊。
3、微乳的制备
将适量的TM采用月桂酸异丙酯为油相，磷脂为乳化剂，分别以正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇为助乳化剂，先求得乳化剂和助乳化剂的最佳比值(用KM值表示)，再分别按KM为1∶1、1.5∶1、1.77∶1、1.94∶1制备微乳。
4、W/O/W复乳的制备
囊材的有机溶剂溶液(含亲油性乳化剂)与药物TM水溶液(含增稠剂)制成W/O型乳浊液冷却(15℃)以增大水相粘度加含亲水性乳化剂的水作连续相W/O/W复乳。
5、/O/W复乳的制备
将适量的TM与司盘80摇匀，加入0.5％的明胶溶液和0.1％的氯化钠，搅拌形成W/O初乳后，加入吐温80及蒸馏水搅拌即得。
6、用溶剂挥发法制备微球。将适量的聚乳酸和TM溶于二氯甲烷中，在搅拌下将溶液缓缓滴入1％的明胶溶液中，搅拌形成O/W初乳后，40℃减压蒸去二氯甲烷，过滤收集微球，蒸馏水洗涤后，干燥即得。
7、脂纳米粒的制备
通过高压乳匀法生产。这种技术是将TM溶解或溶化在熔融的脂类中(该脂类在熔点5-10℃以上熔化)。包含药物的熔融物在搅拌条件下被分散到具有相同温度的热表面活性剂水溶液中，接着，所得到的前体乳剂利用有活塞盖的均化机均化，得到的热纳米乳剂被冷却至室温，脂类重结晶得到固体脂肪纳米粒。热乳化技术也适用于对热敏感的药物，因为暴露在高温条件的时间很短。

Claims (1)

1、一种BAPTA衍生物在制备临床药物中的应用，其特征在于：BAPTA衍生物在制备治疗急性细胞大面积死亡药物中的应用。
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