CN1603305A - L－β－天门冬酰胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种合成L－β－天门冬酰胺的新方法，其主要技术手段在于用氯化亚砜于低温下活化L－天门冬氨酸的β羧基，生成L－β－天门冬酰氯，再和液氨进行酰胺化反应，生成L－β－天门冬酰胺。与现有技术相比，本发明技术方案中避免使用酸甲醇，可以大大减少设备使用与投入；使用氯化亚砜，缩短了反应的时间，提高了产品收率，并且氯化亚砜废气可以用液碱很好地回收。在氨解过程中，本发明进行了有效改进，使用浓氨水作为反应原料、苄基三乙基氯化铵作为催化剂，并且通入过量氨气，使反应液中氨的浓度保持在20％以上，进一步提高了最终产品的收率，收率提高幅度超过10％。
Description
技术领域
本发明涉及精细化工生产工艺，尤其涉及以L-天门冬氨酸为原料合成L-β-天门冬酰胺的方法。
背景技术
L-β-天门冬酰胺(又称天冬素，其结构式见“式一”)是一种氨基酸衍生物，是构成蛋白质的成分之一，可用作医药中间体。近年来，随着医药行业蓬勃发展，市场上对天冬素的需求日益增大，如何采取经济、高效的方法合成天冬素已成为新的研究课题。
(式一) (式二)
通常，L-β-天门冬酰胺是以L-天门冬氨酸(结构式见“式二”)为原料进行合成。由于L-天门冬氨酸有两个羧基，分别在α位和β位，要得到L-β-天门冬酰胺必须严格控制反应条件，只使β位的羧基得到活化，这样才能得到高收率、高含量的L-β-天门冬酰胺。现有技术中比较成熟的方法是，先用酸甲醇对β位羧基进行酯化活化，再进行酰化合成酰胺(US3979449、US5326908)。这类方法使用氯化氢作为酸催化剂，反应周期长，收率仅为45％左右；反应过程中使用大量甲醇，对操作者的健康构成危害；甲醇进入废水后难以处理，造成较大环境污染；而且，酸甲醇是由干燥的氯化氢气体溶解于甲醇而制得的，这就需要有氯化氢的制备和干燥装置，工业化生产时设备投入大。
安徽应用技术研究所对以上方法进行改进(ZL 95112751.9)，使用磷酰氯作为催化剂，缩短了反应周期，天冬素的收率有所提高。但是，该方法需要使用大量的磷酰氯(约两倍于L-天门冬氨酸)，必须进行后续处理，对环境工程造成较大压力；并且，该方法氨解过程不充分，最终产品的收率仍然偏低。
发明内容
本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的上述问题，提供一种以L-天门冬氨酸为原料、产品收率更高的合成L-β-天门冬酰胺的方法。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：
一种合成L-β-天门冬酰胺的方法，以L-天门冬氨酸为原料，包括配料、酰化、蒸馏、氨解、结晶、分离各单元过程，其特征在于：先按照1摩尔L-天门冬氨酸：100～400毫升甲醇的比例配料，然后加入氯化亚砜进行酰化反应，氯化亚砜的摩尔用量是L-天门冬氨酸的1.0～3.5倍，酰化反应温度为0～30℃；酰化反应完成后再依次经过蒸馏、氨解、结晶、分离各过程，得到L-β-天门冬酰胺。
本发明的目的还可以通过以下优选技术方案来进一步实现：
前述的L-β-天门冬酰胺的合成方法，其中氨解过程中加入苄基三乙基氯化铵，其重量为L-天门冬氨酸原料重量的1～15％，并且通入过量氨气，使反应液中氨的重量含量不低于20％。
前述的L-β-天门冬酰胺的合成方法，在配料过程中还加入二甲基甲酰胺，每使用1摩尔L-天门冬氨酸原料加入1～45毫升二甲基甲酰胺。
前述的L-β-天门冬酰胺的合成方法，在所述结晶、分离过程之后，还用去离子水对所得固体物料进行重结晶，然后再固液分离，得到纯度更高的L-β-天门冬酰胺。
前述的L-β-天门冬酰胺的合成方法，在重结晶过程中加入活性炭，其加入量为L-β-天门冬酰胺重量的1～8％，可以使最终产品的颜色更白。
本发明提供了一种合成L-β-天门冬酰胺的新方法，其主要技术手段在于用氯化亚砜于低温下活化L-天门冬氨酸的β羧基，生成L-β-天门冬酰氯，再和液氨进行酰胺化反应，生成L-β-天门冬酰胺。与现有技术相比，本发明技术方案中避免使用酸甲醇，可以大大减少设备使用与投入；使用氯化亚砜，缩短了反应的时间，提高了产品的收率，并且氯化亚砜废气可以用液碱很好地回收。在氨解过程中，本发明进行了有效改进，使用浓氨水作为反应原料、苄基三乙基氯化铵作为催化剂，并且通入过量氨气，使反应液中氨的浓度保持在20％以上，进一步提高了最终产品的收率，与现有技术相比，收率提高幅度超过了10％。此外，起始配料过程中还可以加入一定量的二甲基甲酰胺助剂，使酰化效果更好；在重结晶过程中加入活性炭，可以使最终产品的颜色更白。
具体实施方式
本发明合成方法包括配料、酰化、蒸馏、氨解、结晶、分离，以及重结晶、再分离等各个单元过程，为表述方便，以酰化之后的蒸馏过程完成为界，将该合成方法分成两大步骤，详述5项实施例如下。
实施例1：
步骤1——配料及酰化
一个500ml的四颈圆底烧瓶，带有机械搅拌、温度计和尾气吸收装置。向反应瓶中加入1mol L-天门冬氨酸、200ml甲醇、5ml二甲基甲酰胺(DMF)，冷却到0℃，缓慢滴加1.2mol氯化亚砜，维持温度不超过8℃，滴完后，再于20～25℃保温3小时，抽真空，脱去多余的氯化亚砜和甲醇溶剂，保持温度低于30℃。
步骤2——氨化及提纯
氯化亚砜和甲醇除去后，加入60g去离子水，冷却反应液，加2g苄基三乙基氯化铵，在5℃以下滴加重量含量为30％液氨120ml，在常温下保温1小时之后再通入50g氨气，于10℃以下保温3小时。在真空条件下脱氨，保持反应釜温度低于70℃。当大部分氨脱除之后，用盐酸调节溶液PH值至5.5～7.0，然后冷却到5℃以下，加入120ml甲醇，抽滤，将滤饼干燥，得到粗品。将粗品投入250ml水中，加入1 g活性炭，搅拌加热到85～90℃，保温15分钟，趁热过滤，冷却到5℃，加入100ml甲醇，过滤，干燥滤饼，得到L-β-天门冬酰胺85g，收率64.4％。
实施例2：
步骤1——配料及酰化
一个500ml的四颈圆底烧瓶，带有机械搅拌、温度计和尾气吸收装置。向反应瓶中加1mol L-天门冬氨酸，200ml甲醇，不加任何助剂，冷却到0℃，缓慢滴加1.2mol氯化亚砜，维持温度不超过8℃，滴完后，再于20～25℃保温3小时，抽真空，脱去多余的氯化亚砜和甲醇溶剂，保持温度低于30℃。
步骤2——氨化及提纯
同实施例1，得到L-β-天门冬酰胺82g，收率62.1％。
实施例3：
步骤1——配料及酰化
投料操作同实施例1，然后缓慢滴加1.0mol氯化亚砜，维持温度不超过8℃，滴完后，再于20～25℃保温3小时，抽真空，脱去多余的氯化亚砜和甲醇溶剂，保持温度低于30℃。
步骤2——氨化及提纯
氯化亚砜和甲醇除去后，加入60kg去离子水，冷却反应液，加2g苄基三乙基氯化铵，在5℃以下滴加30％液氨120ml，在常温下保温1小时后再通50g氨气，于10℃以下保温3小时。在真空条件下脱氨，保持反应釜温度低于70℃。当大部分氨脱除后，用盐酸调节溶液PH值至5.5～7.0。冷却到5℃以下，加入120ml甲醇，抽滤，将滤饼干燥，得到粗品；将粗品投入250ml水中，加入1g活性炭，搅拌加热到85～90℃，保温15分钟，趁热过滤，冷却到5℃，加入100ml甲醇，过滤，干燥滤饼，得到L-β-天门冬酰胺82.5g，收率62.5％。
实施例4：
步骤1——配料及酰化
同实施例1。
步骤2——氨化及提纯
氯化亚砜和甲醇除去后，加入60kg去离子水，冷却反应液，加2g苄基三乙基氯化铵，在5℃以下滴加30％液氨120ml，在常温下保温4小时。然后在真空条件下脱氨，保持反应釜温度低于70℃。当大部分氨脱除后，用盐酸调节溶液PH值至5.5～7.0。冷却到5℃以下，加入120ml甲醇，抽滤，将滤饼干燥，得到粗品；将粗品投入250ml水中，加入1g活性炭，搅拌加热到85～90℃，保温15分钟，趁热过滤，冷却到5℃，加入100ml甲醇，过滤，干燥滤饼，得到L-β-天门冬酰胺79g，收率59.8％。
实施例5：
步骤1——配料及酰化
一个500ml的四颈圆底烧瓶，带有机械搅拌、温度计和尾气吸收装置。向反应瓶中加1mol L-天门冬氨酸、200ml甲醇和5ml二甲基甲酰胺，冷却到10℃，缓慢滴加1.2mol氯化亚砜，维持温度不超过15℃，滴完后，再于20～25℃保温3小时，抽真空，脱去多余的氯化亚砜和甲醇溶剂，保持温度低于30℃。
步骤2——氨化及提纯
氯化亚砜和甲醇除去后，加入60kg去离子水，冷却反应液，加2g苄基三乙基氯化铵，在5℃以下滴加30％液氨120ml，在常温下保温1小时后再通50g氨气，于10℃以下保温3小时。在真空条件下脱氨，保持反应釜温度低于70℃。当大部分氨脱除后，用盐酸调节溶液PH值至5.5～7.0。冷却到5℃以下，加入120ml甲醇，抽滤，将滤饼干燥，得到粗品；将粗品投入250ml水中，搅拌加热到85～90℃，保温15分钟，趁热过滤，冷却到5℃，加入100ml甲醇，过滤，干燥滤饼，得到L-β-天门冬酰胺80.5g，收率61.0％。
Claims (7)
1.一种合成L-β-天门冬酰胺的方法，以L-天门冬氨酸为原料，包括配料、酰化、蒸馏、氨解、结晶、分离各单元过程，其特征在于：先按照1摩尔L-天门冬氨酸∶100～400毫升甲醇的比例配料，然后加入氯化亚砜进行酰化反应，氯化亚砜的摩尔用量是L-天门冬氨酸的1.0～3.5倍，酰化反应温度为0～30℃；酰化反应完成后再依次经过蒸馏、氨解、结晶、分离各过程，得到L-β-天门冬酰胺。
2.按权利要求1所述的L-β-天门冬酰胺的合成方法，其特征在于：氨解过程中加入苄基三乙基氯化铵，其重量为L-天门冬氨酸原料重量的1～15％，并且通入过量氨气，使反应液中氨的质量浓度不低于20％。
3.按权利要求1或2所述的L-β-天门冬酰胺的合成方法，其特征在于：在配料过程中还加入二甲基甲酰胺，每使用1摩尔L-天门冬氨酸原料加入1～45毫升二甲基甲酰胺。
4.按权利要求1或2所述的L-β-天门冬酰胺的合成方法，其特征在于：在所述结晶、分离过程之后，还用去离子水对所得固体物料进行重结晶，然后再固液分离，得到纯度更高的L-β-天门冬酰胺。
5.按权利要求3所述的L-β-天门冬酰胺的合成方法，其特征在于：在所述结晶、分离过程之后，还用去离子水对所得固体物料进行重结晶，然后再固液分离，得到纯度更高的L-β-天门冬酰胺。
6.按权利要求4所述的L-β-天门冬酰胺的合成方法，其特征在于：重结晶过程中加入活性炭，其加入量为L-β-天门冬酰胺质量的1～8％。
7.按权利要求5所述的L-β-天门冬酰胺的合成方法，其特征在于：重结晶过程中加入活性炭，其加入量为L-β-天门冬酰胺质量的1～8％。
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