CN1586464A - 复方氨溴索滴丸 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于止咳、化痰、平喘的以盐酸氨溴索与盐酸克仑特罗为复方药物活性成分的药物组合物口服滴丸制剂。本发明的目的，在于补充现有用于止咳、化痰、平喘的治疗药物制剂之不足，向广大患者和医务工作者提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，且使用携带方便的药物组合物制剂——复方氨溴索滴丸。本发明所涉及的复方氨溴索滴丸，以盐酸氨溴索与盐酸克仑特罗为药物活性成分，与作为基质的非离子表面活性剂相混合、制备而成。

Description

复方氨溴索滴丸

技术领域

本发明涉及一种用于止咳、化痰、平喘的治疗药物，特别涉及以盐酸氨溴索与盐酸克仑特罗为药物活性成分，且具有祛痰止咳及抗哮喘的功效的药物组合物口服制剂。

背景技术

呼吸系统疾病约占内科病人的1/4，在我国人口统计中，呼吸系统疾病为第二位死因。呼吸系统疾病的主要症状为咳嗽、咳痰及哮喘，但临床上可供选择的药物并不多且起效较慢。

氨溴索为溴己新在体内的代谢产物，具有粘痰溶解作用，可使痰中的多粘纤维断裂从而稀释痰液，并通过抑制糖蛋白的合成而降低痰粘度，使痰便于排出。适用于急、慢性呼吸道疾病(如急、慢性支气管炎、支气管哮喘，支气管扩张，肺结核等)引起的痰液粘稠，咳痰困难等。

慢性阻塞性肺病(COPD)为呼吸系统常见病，以不能完全逆转的气道阻塞为主要特征，常反复发病并进行性加重。目前尚无特殊的治疗方法能遏制其发展。COPD的主要病理特征就是气道炎症所致的气流受限。气道炎症导致气道粘膜肿胀，渗出增多，影响患者通气功能。

盐酸氨溴素是一种高效粘液溶解剂，同时还有抗炎、抗氧化和促进肺泡表面活性物质合成的作用。谭黎杰等研究发现盐酸氨溴索对胸部外科手术所致PS的下降具有保护作用。章蕾等则发现产后立即加用盐酸氨溴索(静脉给药)可有效预防早产儿肺透明膜病。异丙托溴铵可通过其抗胆碱能作用使气道分泌物减少，同时兼有扩张支气管的作用。全球COPD倡议(GOLD)已将其列为COPD治疗的基本药物。

目前国际上已有关于把盐酸氨溴索和盐酸克仑特罗共同组成复方制剂的报道，由新一代祛痰药盐酸氨溴索和强力平喘药盐酸克仑特罗所组成的复方氨溴索片，可同时发挥祛痰止咳及抗哮喘的功效，用于止咳、化痰、平喘，可以起到互相协调并进的功效。

克仑特罗为β2受体激动剂，其松弛支气管平滑肌作用强而持久。其支气管扩张作用约为沙丁胺醇的100倍，故用药量极小。哮喘患者每次口服该药30μg可明显增加每秒肺活量(FEV1.0)和最大呼气流速(FEF)，降低气道阻力。该药尚能增加支气管纤毛运动和促进痰液排出，这也有助于提高平喘疗效。该药对于支气管的扩张作用强于舒喘灵100倍，还有增强支气管纤毛活动能力，促进痰液排出，有助于提高平喘疗效，具有起效快、维持时间长、适用剂量小、毒副作用低等特点_[1～3]。

这种复方氨溴索片剂国外已有韩国Bochringer Ingelheiim Pharma KG公司研制，每片含盐酸氨溴索30mg，含盐酸克仑特罗20μg。国内至今还未有获得批准的生产商，而复方氨溴索滴丸尚未见过任何有关的报道。

由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。滴丸制剂作为一种新的药物制剂，可以在很大程度上克服常规口服制剂所具有的以上种种缺陷。

发明内容

本发明的目的，在于补充现有用于止咳、化痰、平喘的治疗药物制剂之不足，向广大患者和医务工作者提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用更小，且使用携带方便的药物组合物制剂——复方氨溴索滴丸。

本发明所述及的复方氨溴索滴丸是以盐酸氨溴索与盐酸克仑特罗为药物活性成分，与作为基质的非离子表面活性剂相混合、制备而成的一种颗粒型药物组合物口服制剂。采用以下技术方案进行制备，即可得到本发明所涉及的复方氨溴索滴丸：

[制备方法]

1.配方

1.1盐酸氨溴索

1.1.1英文名——Ambroxol Hydrochloride，汉语拼音Yansuan Anxiusuo；

1.1.2药物别名——Mucosolvan、Lanbroxol、溴环己胺醇、氨溴醇、沐舒坦、贝莱片、兰勃素；

1.1.3化学名称——化学名称为反式4-[(2-氨基-3，5二溴-苯基)甲基-氨基]环己醇盐酸盐；

1.1.4化学结构式

1.2盐酸克仑特罗

1.2.1英文名——Clenbuterol Hydrochloride，汉语拼音：Yansuan Kelunteluo；

1.2.2药物别名——克喘素、氨哮素、双氯醇胺、Clenbuterol、NAB-365；

1.2.3化学名称——化学名为α-[(叔丁氨基)甲基]-4-氨基-3，5-二氯苯甲醇盐酸盐。

1.2.4化学结构式

1.3基质——聚乙二醇_2000～10000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸聚烃氧40酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠等可药用载体其中的一种或两种以上的混合物。

1.4配比(以g或kg为单位，按照重量份计)，

1.4.1盐酸克仑特罗∶盐酸氨溴索＝2∶3000；

1.4.2复方药物活性成分∶基质＝1∶(1～5)(忽略克仑特罗对重量比例的影响)。

2.制备方法

2.1按照配方所给出的比例，准确称取各药物原料和基质，将所称取的基质置于加热容器内边搅拌边加热，待完全熔融，将盐酸氨溴索与盐酸克仑特罗充分混合使均匀，再分次逐步加入已经熔融的基质中，边继续加热边充分搅拌使均匀，直至得到含有盐酸氨溴索、盐酸克仑特罗和基质的药物组合物熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用；

2.2采用自制的或通用的滴丸机(如北京长征天民高科技有限公司生产的TZDW-1型滴丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在(50～100)℃，冷凝剂的温度冷却并保持在(40～-5)℃；

2.3待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定处于以上第二步所要求的温度状态时，将含有盐酸氨溴索、盐酸克仑特罗和基质的药物组合物熔融液和/或乳浊液和/或混悬液置于滴丸机的滴头储料桶内，以适当的速度通过滴头滴入冷凝剂中。

冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种；

2.4由滴丸机出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干燥即得。

有益效果

利用现有常规口服制剂技术得到的复方氨溴索片剂，可同时发挥祛痰止咳及抗哮喘的功效，用于止咳、化痰、平喘，可以起到互相协调并进的功效。在疗效上优于各单方的口服制剂。国外已有韩国Bochringer Ingelheiim Pharma KG公司研制，国内至今还未有获得批准的生产商，而复方氨溴索滴丸尚未见过任何有关的报道。

由于制备技术等原因，使大多数口服制剂服用后存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的充分发挥，也直接影响着治疗效果。

本发明所涉及的复方氨溴索滴丸与复方氨溴索片剂相比，有以下有益效果：

1.本发明所涉及的复方氨溴索滴丸，利用表面活性剂聚乙二醇等为基质，与盐酸氨溴索和盐酸克仑特罗一起制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快。从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用等。

与传统口服制剂的给药方式相比，存在着本质区别。用固体分散技术制备的滴丸，可采用口服和舌下给药，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。由于不经胃肠道和肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了首过效应，也避免了胃肠道刺激症状，从而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。

2.本发明所涉及的复方氨溴索滴丸，体积小，重量轻，便于随身携带。含入口腔后，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用。

3.制备滴丸的生产工艺、设备简单，操作方便，自动化程度高，劳动强度低，生产效率高。同时生产车间无粉尘，也有利于劳动保护和环保。

制备滴丸需要采用高科技手段和设备，药物活性成分在基质中分散均匀，剂量准确，丸重差异较片剂小，生产成本在同品种片剂的50％以下。

4.本发明所涉及的复方氨溴索滴丸是由固体药物活性成分与基质加热、熔融成液态后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。

综上所述，使本发明所涉及的复方氨溴索滴丸具有三效(速效、高效、长效)、三小(服用剂量小、毒性小、副作用小)、五方便(生产方便、贮存方便、运输方便、携带方便、使用方便)的优点。

同时这种复方制剂中两种药物活性成分可以起到协同互补的功效，省去了同时服用两种药物治疗一种症状的麻烦，不仅提高了治疗效果，也给患者服用带来了方便。

具体实施方式

现就本发明所述复方氨溴索滴丸，以两组具体实施例来作进一步描述。

1.配方

1.1盐酸氨溴索

1.1.1英文名——Ambroxol Hydrochloride，汉语拼音Yansuan Anxiusuo；

1.1.2药物别名——Mucosolvan、Lanbroxol、溴环己胺醇、氨溴醇、沐舒坦、贝莱片、兰勃素；

1.1.3化学名称——化学名称为反式4-[(2-氨基-3，5二溴-苯基)甲基-氨基]环己醇盐酸盐；

1.2盐酸克仑特罗

1.2.1英文名——Clenbuterol Hydrochloride，汉语拼音：Yansuan Kelunteluo；

1.2.2药物别名——克喘素、氨哮素、双氯醇胺、Clenbuterol、NAB-365；

1.2.3化学名称——化学名为α-[(叔丁氨基)甲基]-4-氨基-3，5-二氯苯甲醇盐酸盐。

1.3基质——聚乙二醇₂₀₀₀、聚乙二醇₄₀₀₀、聚乙二醇₆₀₀₀、聚乙二醇₈₀₀₀、聚乙二醇₁₀₀₀₀、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸聚烃氧40酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠等可药用载体。

1.4各组分含量比(以g或kg为单位，按照重量份计)

1.4.1盐酸克仑特罗∶盐酸氨溴索＝2∶3000；

1.4.2复方药物活性成分∶基质＝1∶(1～5)(忽略克仑特罗对重量比例的影响)。

2.试验结果

2.1复方药物活性成分与不同基质的组合实验

实验设计：为了观察盐酸氨溴索、盐酸克仑特罗与不同基质所构成的药物组合物在产品质量方面的差异，以含有2份盐酸克仑特罗和3000份盐酸氨溴索药物混合物为复方活性药物成分，分别以聚乙二醇₂₀₀₀、聚乙二醇₄₀₀₀、聚乙二醇₆₀₀₀、聚乙二醇₈₀₀₀、聚乙二醇₁₀₀₀₀、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸聚烃氧40酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠等可药用载体作为基质，活性药物成分与各基质之间的比例，按照重量份计为2∶3(忽略克仑特罗对重量比例的影响)。采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到12个药物活性成分与不同基质所构成的药物组合物实验，并得到12组不同的实验结果见附表1。

                        表1  药物活性成分与不同基质的组合实验

基质名称	有效成分(％)	圆整率(％)	溶散时限(分钟)	丸重差异(％)	硬度
						聚乙二醇2000	40.0	71	＜30	＞10	++
聚乙二醇4000	40.0	93	＜30	＜10	+++
						聚乙二醇6000	40.0	94	＜30	＜10	+++
聚乙二醇8000	40.0	94	＜30	＜10	+++
						聚乙二醇10000	40.0	92	＞30	＞10	+++
硬脂酸	40.0	70	＜30	＞10	+
						硬脂酸钠	40.0	68	＜30	＞10	+
甘油明胶	40.0	58	＜30	＞10	++
						硬脂酸聚烃氧40酯	40.0	85	＜30	＜10	++
虫胶	40.0	69	＜30	＞10	+
						聚氧乙烯单硬脂酸脂	40.0	76	＜30	＞10	++
聚醚	40.0	88	＜30	＜10	+++
						羧甲基淀粉钠	40.0	88	＜30	＜10	++
十二烷基硫酸钠	40.0	75	＜30	＞10	++

由表1的结果可以看到：在实施例中，当选择不同的基质时，对圆整率、丸重差异和硬度等指标影响较大，而溶散时限所受影响不明显。

*有效含量的数字忽略了盐酸克仑特罗的重量。

2.2复方药物活性成分与基质的配比实验

实验设计：为了观察复方药物活性成分和基质以不同比例组合所得到的药物组合物在产品质量上的差异，按照重量份计，以含有2份盐酸克仑特罗和3000份盐酸氨溴索的混合物作为活性药物成分，采用聚乙二醇₄₀₀₀作为基质，活性药物成分与基质的组合比例，以重量份计，分别为1∶1，1∶1.5，1∶2，1∶3，1∶4，1∶5(忽略克仑特罗对重量比例的影响)，采用自制的滴丸机，按照前面制备方法所给出的工艺过程进行制备，可以得到6个复方药物活性成分与基质以不同比例组合的试验，并得到6组不同的试验结果见附表2。

                        表2  药物活性成分与基质的配比实验

活性药物原料∶基质	有效成分(％)	圆整率(％)	溶散时限(分钟)	丸重差异(％)	硬度
						1∶1	50.0	85	＞30	＞10	++
1∶1.5	40.0	92	＜30	＜10	+++
						1∶2	33.3	91	＜30	＜10	+++
1∶3	25.0	88	＜30	＜10	+++
						1∶4	20.0	89	＜30	＜10	+++
1∶5	16.7	89	＜30	＜10	+++

由表2的结果可以看到：在实施例中，当药物活性原料与基质的组合比例＞1∶1时，圆整率指标达基本进入一个较好的范围，而其它指标也相应的达到较佳的状态。但比例过高时有效成分含量大幅度降低，使服药量增加，造成用药成本提高，并增加服用的不便。

*有效含量的数字忽略了盐酸克仑特罗的重量。

(注：附表中的硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。)

2.3从以上试验中优选实施例如下：

2.3.1配方——盐酸克仑特罗∶盐酸氨溴索＝2∶3000；

复方药物活性成分∶基质＝2∶3(忽略克仑特罗对重量比例的影响)；

2.3.2聚乙二醇₄₀₀₀——英文名称MACROGOL4000，汉语拼音Juyierchun4000，

分子式——HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH，

          其中n代表氧乙烯基的平均数，

凝点——(50～54)℃，

性状——本品为白色蜡状固体、薄片或颗粒状粉末，略有特殊臭，在水或

         乙醇中易溶，在乙醚中不溶；

2.3.3规格——24.2mg/丸，丸重差异＜10％；

2.3.4含量——每丸含盐酸氨溴索10mg，含盐酸克仑特罗6.7μg；

2.3.5密度——约1.5g/cm³，误差＜10％；

2.3.6性状——本品为白色或类白色颗粒状，味苦；

2.3.7室温下将整粒滴丸置入清水中待完全溶解＜10分钟。

部分参考资料如下：

1.谢汉华，黄谦，顾学仁.盐酸氨溴素与异丙托溴铵雾化吸入治疗对慢性阻塞性肺病患者肺功能及病程的影响.中国现代医学杂志2002，10-12(19)P.46-47；

2.顾月清，简红，赵怡卓，徐扣凤，廖美琳.氨溴索作为祛痰剂用于阻塞性肺疾病.新药与临床1997，9-16(5)P.271-272；

3.张吟，陈一农.克仑特罗药理作用的研究进展.海峡药学2002，14-5P.10-12。

Claims (5)

1.一种复方氨溴索滴丸，由药物活性成分盐酸氨溴索、盐酸克仑特罗与基质组成，其中：

1.1盐酸氨溴索

1.1.1英文名——Ambroxol Hydrochloride，汉语拼音Yansuan Anxiusuo，

1.1.2药物别名——Mucosolvan、Lanbroxol、溴环己胺醇、氨溴醇、沐舒坦、贝莱片、兰勃素，

1.1.3化学名称——化学名称为反式4-[(2-氨基-3，5二溴-苯基)甲基-氨基]环己醇盐酸盐；

1.2盐酸克仑特罗

1.2.1英文名——Clenbuterol Hydrochloride，汉语拼音：Yansuan Kelunteluo，

1.2.2药物别名——克喘素、氨哮素、双氯醇胺、Clenbuterol、NAB-365，

1.2.3化学名称——化学名为α-[(叔丁氨基)甲基]-4-氨基-3，5-二氯苯甲醇盐酸盐；

1.3基质——聚乙二醇_2000～10000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸聚烃氧40酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠等可药用载体其中的一种或两种以上的混合物；

1.4配比(以g或kg为单位，按照重量份计)

1.4.1盐酸克仑特罗∶盐酸氨溴索＝2∶3000，

1.4.2复方药物活性成分∶基质＝1∶(1～5)。

2.如权利要求1所述的复方氨溴索滴丸，其特征在于：所述基质是聚乙二醇₂₀₀₀、聚乙二醇₄₀₀₀、聚乙二醇₆₀₀₀、聚乙二醇₈₀₀₀、聚乙二醇₁₀₀₀₀。

3.如权利要求1所述的复方氨溴索滴丸，其特征在于：所述基质是聚乙二醇₄₀₀₀。

4.如权利要求1～3所述的任何一种复方氨溴索滴丸，其特征在于：所述药物活性成分与基质的比例为1∶(1～3)。

5.如权利要求1～3所述的任何一种复方氨溴索滴丸，其特征在于：所述药物活性成分与基质的比例为1∶1.5。