CN1569169A - 双黄连泡腾片及其一种制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及到双黄连泡腾片及其一种制备方法，属中药领域。其特点在于泡腾片中的酸源占处方中的比例为 16％～35％，二氧化碳源占处方中的比例为11％～35％。其工艺特点是采用聚乙二醇6000包裹二氧化碳源，可避免主药黄芩苷被碱破坏，且将主药分别与酸、碱制粒可解决粘冲及酸、碱混匀时分层问题。双黄连泡腾片及其制备方法是一种优化了泡腾片制剂技术在中药复方制剂中的应用，同时解决了双黄连系列制剂历来被认为口味不佳的问题，使感冒患者，尤其是儿童患者又多了一种很好的选择。本发明的制备工艺明确了包括金银化、连翘、黄芩的提取和精制过程以及其泡腾片剂的制剂过程，同时也明确了泡腾片的制剂条件：所用原辅料均应在温度不高于45℃条件下干燥1－2小时，过60－100目筛。制粒、压片、包装的操作最好在相对湿度35％以下的环境中进行。

Description

双黄连泡腾片及其一种制备方法

发明领域

本发明涉及到双黄连泡腾片及其一种制备方法，属中药领域。

背景技术

双黄连是一种临床应用很久的中药组方，其剂型种类繁多，诸如双黄连注射液、双黄连粉针剂、双黄连胶囊、双黄连片、双黄连口服液、双黄连颗粒剂等，双黄连现有制剂在临床应用有着较好的疗效，其疗效和安全性深受广大医患的认可，但现有剂型又不可避免地存在这样或那样的缺点，比如注射剂使用不方便，一般口服制剂又味道口感不好，尤其儿童不愿接受。

泡腾片是一种新的中药剂型，具有药物溶解度高、起效快、味道好、口感佳、疗效确切等优点，一般比较受儿童、青少年和时尚人士所喜爱，其口感和色泽以及胞腾片的溶解过程都给人带来一种愉快的感受。将双黄连制成泡腾片是掩盖其不良口味的很好办法，而且携带方便、使用方便，又具有在水中产生气泡的新奇效果，一旦投放市场必将受到广大患者尤其是儿童患者的喜爱和欢迎。

感冒用药泡腾片剂型产品不多。市场上感冒药种类较多，剂型多样，产品诉求点各不相同，竞争非常激烈。而目前采用泡腾片剂型的感冒药品种还比较少，市场需要进一步培育。目前应用比较普遍的有对乙酰氨基酚泡腾片等西药，但还没有优势品牌。中成药在我国感冒药市场上优势明显，而泡腾片则是中药剂型现代化可选择的剂型之一。由于中药，尤其是复方制剂，因为成分复杂，又多为未知化学成分，所以，制成泡腾片的技术难度较大，见诸报道的中药泡腾片不外乎有清开灵泡腾片(中成药2003.23卷.8期)、五黄泡腾片(时珍国药研究.7卷.1期)、娃娃宁泡腾片(齐齐哈尔医学院学报2003.24卷.1期)等几种。

2003年，毛有昌等公开了双黄连泡腾颗粒制备方法(专利申请号：03118645.9)，首次将泡腾剂的剂型应用于双黄连系列制剂中。在该专利的方法中包括：

1)按《中国药典》中双黄连颗粒制备工艺的方法提取和干燥。

2)泡腾剂酸源采用了：枸橼酸、酒石酸和富马酸，二氧化碳源采用了碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾。

3)其它辅料应用了聚维酮K30、微粉硅胶、淀粉、糊精、阿斯帕坦、硬脂酸镁、香精。

本发明者审阅了现有技术中公开的关于泡腾片以及双黄连制剂的方法认为，本发明双黄连泡腾片及其制备方法是一种优化了泡腾片制剂技术在中药复方制剂中的应用，同时解决了双黄连系列制剂历来被认为口味不佳的问题，使感冒患者，尤其是儿童患者又多了一种很好的选择。

双黄连制剂的开发价值还在于它的有效性，米秀华等综述了近年来双黄连制剂的药效学研究及儿科临床应用情况，认为双黄连制剂在实验室中不仅有广谱抗菌、抗病毒作用，而且还可提高机体免疫力，着重分析了双黄连制剂在儿科常见的呼吸道疾病，如小儿病毒肺炎、小儿支原体肺炎、上呼吸道感染等的疗效情况，在与常用的抗病毒药及抗生素比较后，认为双黄连制剂疗效确切、副作用少(中医药信息1999，16(2)19)。佟奎明，王德全，李钊等报告了用组织培养法，实验观察中药双黄连口服液抗呼吸道合胞病毒的作用，实验采用细胞先感染病毒2h后抗药法。实验组与对照组相比，双黄连具有明显的抑制呼吸道合胞病毒生长作用(佳木斯医学院学报1991，14(1)22～24)。佟奎明，周昆等报告了用鸡胚实验方法，观察双黄连口服液抗流感病毒A₃型的作用，实验结果，药物对10倍、100倍和200倍稀释的病毒均有抑制作用，说明双黄连抗流感A₃型病毒作用比较明显(佳木斯医学院学报1990，13(4)340～341)。

双黄连制剂中，金银花为常用中药，性寒，味甘。功能清热解毒、凉散风热，用于痈肿疔疮、喉痹、丹毒、热血毒痢、风热感冒、温病发热。连翘，性微寒，味苦。具有清热解毒、消肿散结之功能。用于痈疽、瘰疬、乳痈、丹毒、风热感冒、温病初起、温热入营、高热烦渴、神昏发斑、热淋尿闭。黄芩味苦，性寒，归肺、心、肝、胆、大肠经，清热泻火，燥湿解毒，止血、安胎，主治肺热咳嗽、热病高热神昏、肝火头痛、目赤、湿热黄疸、泻痢、热淋、吐衄、崩漏、胎热不安、痈肿疔疮。三药合用制成双黄连，可以清热解毒、轻宣透邪，用于治疗风湿邪在肺卫或风热闭肺引起的发热、微恶风寒或不恶寒、咳嗽气促、咯痰色黄、咽红肿痛等症，以及上呼吸道感染、急性支气管炎、急性扁桃腺炎、轻型肺炎等。

根据现代药理研究和动物实验证实，这三种中药都有抗菌作用，对金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、痢疾杆菌等有一定的抑制作用。

发明目的

本发明的目的首先是提供一种双黄连新的剂型泡腾片，其次，本发明的另一个目的是提供一种制备双黄连泡腾片的方法。

发明内容

依据本发明，上述第一个目的是明确了双黄连泡腾片是由如下重量份的原料和辅料组成的：原料为金银花1-3份，连翘2-6份，黄芩1-3份，其辅料中泡腾剂的酸源为柠檬酸、L-苹果酸、己二酸、柠檬酸二氢钾、酒石酸氢钾、富马酸钠中的一种或二种，泡腾剂的二氧化碳源为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钙中的一种或二种，其它辅料为淀粉、微粉硅胶、糊精、聚乙二醇6000、糖精钠、甜菊糖、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种。

一、双黄连泡腾片的处方(1000片或2000片量)：

金银花                                    3750g

黄芩                                      3750g

连翘                                      7500g

二、药材提取物和辅料的配比：

提取物                                    10～50％

填充剂                                    10～35％

聚乙二醇6000                              11～35％

二氧化碳源                                11～35％

酸源                                      16～35％

糖精钠                                    0.1～1％

滑石粉                                    0.5～2％

依据本发明，上述第二个目的是通过对双黄连泡腾片的制备确定了其独特的制备方法，本发明药物的制备工艺是经过大量的科学试验，反复研究而确定的，优选是按照下述方法进行的：

第一步：药材的提取，包括：

1.黄芩药材炮制方法：除去杂质及枯朽部分，洗净，蒸至上气后约20-40分钟取出，晾凉，切成饮片，干燥后备用。蒸制时间最好为30分钟。

2.黄芩的提取条件：水煎煮三次，加水量均为6-10倍，最佳加水量为第1次8倍，第2、3次为6倍，第1次2小时，第2次、第3次均为1小时。过滤提取液，合并浓缩至相对密度在80℃时测为1.05-1.10，在80℃加2mol/L的盐酸溶液调pH至1.0-2.0，保温1小时，静置时间24小时，滤过，沉淀在用水洗至pH5.0，再用70％乙醇洗至pH7.0，抽滤，于60℃以下干燥，得黄芩提取物，备用。

3.金银花、连翘混合投料，第1次加水量为药量的10-14倍，最佳加水量为12倍，水温40-50℃浸泡30分钟，煎煮1.5小时，第2次加水量为药量的8-12倍，最佳加水量为10倍，煎煮1.5小时，过滤提取液，合并浓缩至相对密度在75-80℃时测为1.20-1.25的清膏，冷至40℃以下，在搅拌下缓缓加入乙醇，是含醇量达75％，充分搅拌，静置12小时，滤取上清液，残渣加75％乙醇适量，搅均，静置12小时，滤过，合并乙醇液，浓缩至无醇味，加入黄芩提取物，并加水适量，搅拌使混悬，用40％氢氧化内溶液调节pH值至7.0，搅匀，减压浓缩成稠膏，低温干燥，粉碎成干膏粉备用。

第二步：泡腾片的制备，包括：

1.将提取物与辅料按如前所述处方比例进行配比调剂。

2.泡腾片的制剂条件：所用原辅料均应在温度不高于45℃条件下干燥1-2小时，过60-100目筛，最佳干燥时间为1小时，最佳过筛条件为80目。制粒、压片、包装的操作应在相对湿度45％以下的环境中进行，最佳相对湿度条件为35％以下。

具体实施方式

以下通过实施例来进一步阐述本发明药物的制备方法。

[实施例1]：

提取物                            处方量干膏粉

淀粉                              适量

糊精                              400

柠檬酸                            600g

碳酸氢钠                          400g

聚乙二醇6000                      400g

糖精钠                            7.5g

硬脂酸镁                          20g

滑石粉                            30g

取处方量的聚乙二醇6000加热熔融，不断搅拌下加入处方量的碳酸氢钠，继续搅拌30分钟，迅速冷却，放入冷冻室过夜，粉碎后过80目筛，即得碳酸氢钠包裹物；取一半量提取物、淀粉300g、糊精200g、柠檬酸600g和糖精钠7.5g，用乙醇制软材，干燥整粒后制成颗粒a；另取余下提取物、淀粉适量、糊精200g和碳酸氢钠包裹物，用乙醇制软材，干燥整粒后制成颗粒b；将颗粒a和b混匀，加入处方量的硬脂酸镁和滑石粉，压成1000片或2000片。

[实施例2]：

提取物                              处方量干膏粉

淀粉                                适量

L-苹果酸                            600g

碳酸氢钠                            400g

聚乙二醇6000                        400g

糖精钠                              7.5g

硬脂酸镁                            20g

滑石粉                              30g

取处方量的聚乙二醇6000加热熔融，不断搅拌下加入处方量的碳酸氢钠，继续搅拌30分钟，迅速冷却，放入冷冻室过夜，粉碎后过80目筛，即得碳酸氢钠包裹物；取一半量提取物、淀粉400g、L-苹果酸600g和糖精钠7.5g，用乙醇制软材，干燥整粒后制成颗粒a；另取余下提取物、淀粉适量和碳酸氢钠包裹物，用乙醇制软材，干燥整粒后制成颗粒b；将颗粒a和b混匀，加入处方量的硬脂酸镁和滑石粉，压成1000片或2000片。

[实施例3]：

提取物                                 处方量干膏粉

糊精                                   适量

己二酸                                 620g

碳酸氢钾                               400g

聚乙二醇6000                           400g

糖精钠                                 7.5g

硬脂酸镁                               20g

滑石粉                                 30g

取处方量的聚乙二醇6000加热熔融，不断搅拌下加入处方量的碳酸氢钠，继续搅拌30分钟，迅速冷却，放入冷冻室过夜，粉碎后过80目筛，即得碳酸氢钾包裹物；取一半量提取物、糊精400g、己二酸620g和糖精钠7.5g，用乙醇制软材，干燥整粒后制成颗粒a；另取余下提取物、糊精适量和碳酸氢钠包裹物，用乙醇制软材，干燥整粒后制成颗粒b；将颗粒a和b混匀，加入处方量的硬脂酸镁和滑石粉，压成1000片或2000片。

[实施例4]：

提取物                                处方量干膏粉

微晶纤维素                            适量

柠檬酸                                600g

碳酸钙                                400g

聚乙二醇6000                          380g

糖精钠                                7.5g

硬脂酸镁                              20g

滑石粉                                30g

取处方量的聚乙二醇6000加热熔融，不断搅拌下加入处方量的碳酸氢钠，继续搅拌30分钟，迅速冷却，放入冷冻室过夜，粉碎后过80目筛，即得碳酸钙包裹物；取一半量提取物、微晶纤维素400g、柠檬酸600g和糖精钠7.5g，用乙醇制软材，干燥整粒后制成颗粒a；另取余下提取物、微晶纤维素适量和碳酸氢钠包裹物，用乙醇制软材，干燥整粒后制成颗粒b；将颗粒a和b混匀，加入处方量的硬脂酸镁和滑石粉，压成1000片或2000片。

[实施例5]：

提取物                                     处方量干膏粉干膏粉

微粉硅胶                                   适量

酒石酸氢钾                                 600g

碳酸氢钠                                   400g

聚乙二醇6000                               400g

糖精钠                                     7.5g

硬脂酸镁                                   18g

滑石粉                                     32g

取处方量的聚乙二醇6000加热熔融，不断搅拌下加入处方量的碳酸氢钠，继续搅拌30分钟，迅速冷却，放入冷冻室过夜，粉碎后过80目筛，即得碳酸氢钠包裹物；取一半量提取物、微粉硅胶400g、酒石酸氢钾600g和糖精钠7.5g，用乙醇制软材，干燥整粒后制成颗粒a；另取余下提取物、微粉硅胶适量和碳酸氢钠包裹物，用乙醇制软材，干燥整粒后制成颗粒b；将颗粒a和b混匀，加入处方量的硬脂酸镁和滑石粉，压成1000片或2000片。

[实施例6]：

提取物                                    处方量干膏粉

淀粉                                      适量

微粉硅胶                                  400

柠檬酸                                    600g

碳酸氢钠                                  400g

聚乙二醇6000                              400g

糖精钠                                    7.5g

硬脂酸镁                                  20g

滑石粉                                    30g

取处方量的聚乙二醇6000加热熔融，不断搅拌下加入处方量的碳酸氢钠，继续搅拌30分钟，迅速冷却，放入冷冻室过夜，粉碎后过80目筛，即得碳酸氢钠包裹物；取一半量提取物、淀粉200g、微粉硅胶200g、柠檬酸600g和糖精钠7.5g，用乙醇制软材，干燥整粒后制成颗粒a；另取余下提取物、淀粉适量、微粉硅胶200g和碳酸氢钠包裹物，用乙醇制软材，干燥整粒后制成颗粒b；将颗粒a和b混匀，加入处方量的硬脂酸镁和滑石粉，压成1000片或2000片。

总结：工艺特点①采用聚乙二醇6000包裹二氧化碳源，可避免主药黄芩苷被碱性物质破坏，②将主药分别与酸、碱制粒可解决粘冲及酸、碱混匀时分层问题。

Claims (10)

1.双黄连泡腾片，其特征在于它是由如下重量份的原料和辅料组成的：原料为金银花1-3份，连翘2-6份，黄芩1-3份，其辅料中泡腾剂的酸源为柠檬酸、L-苹果酸、己二酸、柠檬酸二氢钾、酒石酸氢钾、富马酸钠中的一种或二种，泡腾剂的二氧化碳源为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钙中的一种或二种，其它辅料为淀粉、微粉硅胶、糊精、聚乙二醇6000、糖精钠、甜菊糖、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种，泡腾剂中的酸源占处方中的比例为16％～35％，二氧化碳源占处方中的比例为11％～35％。

2.根据权利要求1的双黄连泡腾片，其辅料中泡腾剂中的酸源占处方中的最佳比例为18～22％，二氧化碳源占处方中的最佳比例为12～14％。

3.根据权利要求1、2的双黄连泡腾片，其原料药的用量为金银花1份、连翘2份、黄芩1份。

4.根据权利要求1的双黄连泡腾片，其它辅料的主要作用是稀释、成型、粘合、助流、润滑等作用。其中微粉硅胶占处方中的比例为5％～35％，最佳比例为12～25％；淀粉占处方中的比例为5％～35％，最佳比例为10～15％、糊精占处方中的比例为5％～35％，最佳比例为12～25％、聚乙二醇6000占处方中的比例为11％～35％，最佳比例为12～14％。

5.根据权利要求1-3的双黄连泡腾片，其辅料中泡腾剂的酸源为L-苹果酸、柠檬酸中的一种或二种的混合物，二氧化碳源为碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或二种的混合物。

6.根据权利要求1-3的双黄连泡腾片，其辅料中泡腾剂的酸源为己二酸、柠檬酸中的一种或二种的混合物，二氧化碳源为碳酸氢钠、碳酸钙中的一种或二种的混合物。

7.根据权利要求1-6的双黄连泡腾片，其辅料中泡腾剂的最佳酸源为20％的柠檬酸，最佳二氧化碳源为13％的碳酸氢钠。

8.根据权利要求1-7所述的双黄连泡腾片，其制备方法包括下列步骤：

第一步：药材的提取，包括：

1.黄芩药材炮制方法：除去杂质及枯朽部分，洗净，蒸至上气后约20-40分钟取出，晾凉，切成饮片，干燥后备用。蒸制时间最好为30分钟。

2.黄芩的提取条件：水煎煮三次，加水量均为6-10倍，最佳加水量为第1次8倍，第2、3次为6倍，第1次2小时，第2次、第3次均为1小时。过滤提取液，合并浓缩至相对密度在80℃时测为1.05-1.10，在80℃加2mol/L的盐酸溶液调pH至1.0-2.0，保温1小时，静置时间24小时，滤过，沉淀在用水洗至pH5.0，再用70％乙醇洗至pH7.0，抽滤，于60℃以下干燥，得黄芩提取物，备用。

3.金银花、连翘混合投料，第1次加水量为药量的10-14倍，最佳加水量为12倍，水温40-50℃浸泡30分钟，煎煮1.5小时，第2次加水量为药量的8-12倍，最佳加水量为10倍，煎煮1.5小时，过滤提取液，合并浓缩至相对密度在75-80℃时测为1.20-1.25的清膏，冷至40℃以下，在搅拌下缓缓加入乙醇，是含醇量达75％，充分搅拌，静置12小时，滤取上清液，残渣加75％乙醇适量，搅均，静置12小时，滤过，合并乙醇液，浓缩至无醇味，加入黄芩提取物，并加水适量，搅拌使混悬，用40％氢氧化内溶液调节pH值至7.0，搅匀，减压浓缩成稠膏，低温干燥，粉碎成干膏粉备用。

第二步：泡腾片的制备，包括：

1.将提取物与辅料按如前所述处方比例进行配比调剂。

2.泡腾片的制剂条件：所用原辅料均应在温度不高于45℃条件下干燥1-2小时，过60～100目筛，最佳干燥时间为1小时，最佳过筛条件为80目。制粒、压片、包装的操作应在相对湿度45％以下的环境中进行。最佳相对湿度条件为35％以下。

9.根据权利要求8的方法，特征在于其制备步骤中所用水均为纯水。

10据权利要求9的方法，特征在于所述纯水为去离子水或蒸馏水，最好选用去离子水。