CN1562383A - 复合型聚乳酸缓释人工神经导管材料及制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种用于修复人体神经缺损的复合型缓释人工神经导管材料和制备方法。该导管材料为生物可吸收的聚乳酸与纳米羟基磷灰石粉和诱导神经生长的神经生长因子(NGF)的复合材料。其制备方法是先将聚乳酸在有机溶剂中溶解，加入纳米羟基磷灰石粉及NGF冻干粉，超声波分散，然后用溶剂挥发法制成内径为2.0～3.0mm、壁厚为0.1～0.3mm、长10～15mm的具有微孔的复合导管。本复合型神经导管具有良好的生物相容性和组织相容性，不仅可以为神经的再生提供可靠的中空管道，不受外部纤维组织的干扰，而且随着神经的修复和生长，材料在体内逐渐降解。其修复效果，与自体神经移植相近。

Description

复合型聚乳酸缓释人工神经导管材料及制备方法
技术领域
本发明涉及一种用于人体神经损伤的修复及再生的复合型缓释人工神经导管材料及制备技术。
背景技术
周围神经损伤及缺损在临床上多见，迄今为止，其治疗效果尚不能令人满意。如何提高疗效仍是需要进一步研究解决的重要课题。
影响神经修复再生的主要问题是移植神经来源有限，供区损伤、神经再生速度慢、再生质量较差等。以往已有不少神经代用品的研究，包括自体血管、肌肉、肌腱、筋膜及人工合成的不可吸收的和可吸收的神经桥接导管。这些材料和方法在动物实验中取得了不同的治疗效果，已有某些材料用于临床的研究报道。但总的来说，其疗效仍不能满意。其中不可吸收的人工合成神经导管存在持续异物反应、管壁压迫神经、需再次手术取出等缺点，而可吸收的合成导管可在体内降解，能避免这些缺点。为促进神经再生，已有不少促神经再生营养因子的研究，其中神经生长因子(NGF)的作用较为肯定，对其研究也较为深入。但在动物实验和临床工作中均采用局部一次或多次给药，或者为全身多次给药，给药方法繁锁，还可能难以充分发挥其功效。
理想的神经导管材料应具备可生物降解性，通透性，低细胞毒性。用于神经导管的材料包括多孔不锈钢、弹性水凝胶、硅胶管、聚丙烯酸、聚乙烯等，其中以硅胶管研究最多，曾被认为是神经再生研究中最有帮助的材料。但这些材料均是永久性的，植入人体后以异物形式在原位存留，可能导致神经功能的延迟恢复，且往往需二次手术取出。针对这一缺陷，近年来学者们致力于可生物降解的聚合材料的开发，如聚乙醇酸、聚乳酸、乳酸乙交酯共聚物、胶原等。促进神经再生的可选用的神经营养因子包括神经生长因子(NGF)、睫状神经营养因子(CNTF)、脑源性神经营养因子(BDNF)等。
目前，国内外文献中未见利用聚乳酸与纳米羟基磷灰石和神经生长因子等多项复合材料制备的神经导管的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种修复神经损伤的人工材料和制备方法。该材料是可吸收可控释放材料，要能在体内移植部位存在足够长的时间，能够保护再生神经及神经再生的局部微环境；材料随着神经的再生逐渐发生降解，以至完全被机体吸收、代谢，不需再次手术取出，并且具有良好的通透性和诱导神经生长。
为达到上述目的，本发明是将NGF等神经营养因子进行筛选，将生物可吸收聚乳酸(PDLLA)作为载体材料，制成复合型人工神经导管，用于周围神经损伤和缺损的修复，并促进神经再生，提高神经修复效果。
本发明的可吸收可控释放神经导管材料为复合型缓释人工材料，该材料由生物可吸收聚乳酸(PDLLA)，与能够调节植入局部的pH值及增加材料生物活性的纳米羟基磷灰石粉和诱导神经生长的神经生长因子(NGF)粉组成，所述的聚乳酸的重均分子量为3～10万，纳米羟基磷灰石粉的平均粒经为80～110nm，NGF为冻干粉。
所述的神经导管材料为内径2.0～3.0mm、壁厚为0.1～0.3mm、长10～15mm，具有微孔的复合导管。
所述的复合导管的制备方法步骤为：
(1)按设定质量比称取聚乳酸、纳米羟基磷灰石，溶于有机溶剂乙酸乙酯或丙酮中，超声波分散；
(2)加入设定质量比例的NGF冻干粉，超声波分散；
(3)利用溶剂挥发法制成内径为2.0～3.0mm、壁厚为0.1～0.3mm、长为10～15mm的具有微孔的复合导管。
本发明所用的聚乳酸的制备，利用丙交酯开环聚合法，由D，L-乳酸制备出PDLLA，其步骤为：
1、选用含量为85wt％D，L-乳酸为基础原料，无水氧化锌为催化剂，加热升温至130℃，减压蒸出其中的水份，然后迅速升温至230℃，减压蒸馏，蒸出的馏分用乙酸乙酯洗涤并重结晶，得到纯净的D，L-丙交酯；
2、D，L-丙交酯的开环聚合：称取步骤1得到的D，L-丙交酯置于干净的安培瓶中，然后注入D，L-丙交酯质量0.3‰的辛酸亚锡的三氯甲烷溶液作引发剂，用机械真空泵抽真空，使引发剂中的溶剂逐渐挥发，然后安培瓶熔断封口，置于温度130～160℃的油浴中，聚合4～48小时，即获得重均分子量为3～10万的聚乳酸。
本发明所用的纳米羟基磷灰石粉的制备，采用均匀沉淀法制备，其步骤为：
(1)用氢氧化钙(Ca(OH)2)和过量磷酸(H3PO4)反应，制备出水合磷酸二氢钙(Ca(H2PO4)2·H2O)；
(2)将氢氧化钙和步骤(1)制得的水合磷酸二氢钙两者徐徐加入混合，加入稳定剂肝素钠，在搅拌及超声波分散条件下反应，使羟基磷灰石快速均匀成核，生成纳米羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)。
本发明对制得的导管样品置于磷酸缓冲溶液中，测定导管的溶胀性和降解性，利用日立S-450型扫描电镜观察导管形貌、孔径大小及分布。
本发明对制得的缓释导管的降解性能、神经营养因子释放率以及影响因素等进行体外模拟实验；
本发明人为造成大白鼠0.5～1.0cm的神经缺损，利用本发明的复合导管进行缓释导管的功能性试验，经过3个月的实验及测试分析，评价复合导管的性能和功能。
附图说明
图1复合型聚乳酸缓释人工神经导管制备工艺图
图2复合型缓释导管产品照片
图3复合型缓释导管微观形貌照片
图1所示复合型聚乳酸缓释人工神经导管的制备工艺为：以单体D，L-乳酸为原料，在无水氧化锌催化剂存在下，制备D，L-丙交酯，然后以辛酸亚锡的三氯甲烷溶液为引发剂进行D，L-丙交酯开环聚合，制备出重均分子量3～10万的聚乳酸；选几种不同的多肽，通过体外模拟活性研究筛选出生物活性高的神经生长因子NGF；加纳米羟基磷灰石粉复合，超声分散法复合得均匀复合体，用溶剂挥发法制备出缓释导管，导管进行结构、性能测试表征。
具体实施方式
实施例1
1.聚乳酸制备
采用间接法，由乳酸聚合脱水、丙交酯开环聚合成PDLLA，主要化学反应过程如下：
Figure A20041001284600051
主要步骤包括：
(1)丙交酯的制备
选用含量为85wt％D，L-乳酸为基础原料，无水氧化锌为催化剂，加热升温至130℃，水泵减压蒸出其中的水份。然后迅速升温至230℃，用油泵减压蒸馏，蒸出的馏分用乙酸乙酯洗涤并重结晶，即可得到纯净的D，L-丙交酯。
(2)D，L-丙交酯的开环聚合
称取适量步骤(1)得到的D，L-丙交酯置于干净的安培瓶中，然后注入D，L-丙交酯质量的0.3‰辛酸亚锡的三氯甲烷溶液为引发剂。用机械真空泵抽真空，使引发剂中的溶剂逐渐挥发，安培瓶用酒精喷灯熔断封口，置于温度130～160℃的油浴中，聚合4～48小时，即获得重均分子量为3～10万的PDLLA。
2.纳米羟基磷灰石粉的制备
采用均匀沉淀法制备出接近单分散体系的羟基磷灰石溶胶(HAp-Sol)。
(1)用氢氧化钙(Ca(OH)2)和过量磷酸(H3PO4)反应，制备出水合磷酸二氢钙(Ca(H2PO4)2·H2O)；
(2)用Ca(OH)2和Ca(H2PO4)2·H2O及肝素钠(作稳定剂)，在搅拌和超声波分散条件下反应，生成羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)。
主要反应化学方程式如下：
在制备过程中，控制反应过程中的酸过量，制备出Ca(H2PO4)2·H2O。控制Ca(H2PO4)2·H2O和Ca(OH)2的浓度，使钙离子浓度和磷酸根离子浓度的乘积超过HAp溶度积，将两者徐徐加入混合，并搅拌，在很短的时间内使HAp快速均匀成核，得到接近单分散的、平均粒径为80～110nm的羟基磷灰石。
3.复合型神经导管的制备
(1)复合导管的制备
称取38.8克PDLLA和1.2克纳米羟基磷灰石粉，溶于乙酸乙酯中，超声波分散。再加入0.04克NGF冻干粉，超声波分散。利用溶剂挥发法制成内径为2.0～3.0mm、壁厚为0.1-0.3mm、长10～15mm的具有微孔的复合导管如图2。
利用电子天平称量和计算，每根导管含NGF为450μ(μ为神经生长因子的计量单位)，体外实验是将样品置于磷酸缓冲溶液中，测定导管的溶胀性和降解性，利用日立S-450型扫描电镜观察导管形貌，如图3为导管植入前形貌。
由图3可见导管表面分布均匀、连通的孔隙。植入体内后，随时间延长，材料降解、孔隙增大。体外实验观察，材料在15天发生溶胀、2个月外形完整，溶液pH值变化微小。
4.复合导管的动物实验
将健康成年雄性SD大鼠45只，分为A组、B、C组。A组取自体神经干，B组为纯PDLLA导管，C组为复合导管，手术在显微镜下进行。通过观察、电性能测定、组织学检查、图像分析等，评价材料的实验效果。
电生理检查显示，A、B、C组均能测出神经传导速度，再生神经已生长并通过缺损断。
组织学检查显示，光镜观察术后3个月，A组和C组再生神经外膜完整，C组内神经纤维数目多，大小均匀，髓鞘厚，成熟良好，神经分束。而B组血管和纤维结缔组织多，神经排列乱。
透射电镜观察，3个月时A组和C组再生有髓纤维多、髓鞘完整、板层与板层排列紧密、轴突膜与髓鞘膜紧密相邻，髓鞘形成好。而B组再生有髓纤维少，排列较稀疏。
实施例1的结果表明，复合型神经导管具有良好的生物相容性和组织相容性，不仅可以为神经的再生提供可靠的中空管道，不受外部纤维组织的干扰，而且随着神经的修复和生长，材料在体内逐渐降解。其修复效果，与自体神经移植相近。

Claims (5)

1.一种复合型缓释人工神经导管材料，其特征在于由95-99wt％的聚乳酸、1-5wt％纳米羟基磷灰石粉和上述二组份总质量0.1-1.0wt％的诱导神经生长的神经生长因子NGF粉组成，所述的聚乳酸的重均分子量为3～10万，纳米羟基磷灰石粉的平均粒径为80～110nm，NGF为冻干粉。
2.如权利1所述的神经导管材料，其特征是该导管为内径2.0～3.0mm、壁厚为0.1～0.3mm、长10～15mm，具有微孔的复合导管。
3.权利要求1所述的复合导管材料的制备方法，其特征是步骤为：
(1)按设定质量比称取聚乳酸和纳米羟基磷灰石粉，溶于有机溶剂乙酸乙酯或丙酮中，超声波分散；
(2)加入设定质量比例的NGF冻干粉，超声波分散；
(3)利用溶剂挥发法制成内径为2.0～3.0mm、壁厚为0.1～0.3mm、长10～15mm，具有微孔的复合导管。
4.权利要求1所述的导管材料所用的聚乳酸的制备，其特征是按下述的步骤制备：
(1)丙交酯的制备
选用含量为85wt％D，L-乳酸为基础原料，无水氧化锌为催化剂，加热升温至130℃，减压蒸出其中的水份，然后迅速升温至230℃，减压蒸馏，蒸出的馏分用乙酸乙酯洗涤并重结晶，制得纯净的D，L-丙交酯；
(2)D，L-丙交酯开环聚合成聚乳酸
称取步骤(1)得到的D，L-丙交酯置于干净的安培瓶中，然后注入D，L-丙交酯质量0.3‰的辛酸亚锡的三氯甲烷溶液作引发剂，抽真空，使引发剂中的溶剂逐渐挥发后，安培瓶熔断封口，置于温度130～160℃的油浴中，聚合4～48小时，即获得重均分子量为3～10万的聚乳酸。
5.权利要求1所述的导管材料所用的纳米羟基磷灰石粉的制备，其特征是采用均匀沉淀法制备，其步骤为：
(1)用氢氧化钙和过量磷酸反应，制备出水合磷酸二氢钙；
(2)将氢氧化钙和步骤(1)制得的水合磷酸二氢钙两者徐徐加入混合，加入稳定剂肝素钠，在搅拌及超声波分散条件下反应，使羟基磷灰石快速均匀成核，生成纳米羟基磷灰石。
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