CN1558776A - 含有杆菌型非致病性细菌孢子的固体组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有杆菌型非致病性细菌孢子的组合物，所述细菌孢子吸收在由至少一种非水溶性吸收化合物和一纤维素衍生物形成的基质上。本发明的组合物通过气流化床技术而制得，所述组合物适合用在制药、兽医和营养学领域。
Description
技术领域
本发明涉及用在制药、兽医和营养学领域中含有非致病性细菌孢子的固体组合物，特别是含有杆菌类细菌孢子的组合物。
发明背景
配制人或动物用的孢子是很难的，也存在一定问题，这是因为涉及到活质，若使用不适当方法，可能会丧失大量活性成分。
现已知道各种孢子基的固体组合物。这些组合物通过各种技术而制成，例如，冻干法或“喷雾干燥技术”；类似地，孢子液体悬浮液或孢子与常规赋形剂组成的简单混合物在制药领域中是公知的，例如，WO 99/49877叙述了由产生乳酸的细菌制成的孢子组合物用于降低胆固醇。
现有技术其中一个主要缺点是组合物的稳定性差，导致组合物不能储存相当一段长时间，为了尽可能保持孢子的性质不变，使用前需要低温储存和保存组合物。
由现有技术制成的组合物的另一个缺点是活性成分的浓度低，所以可引入实际组合物中的孢子浓度低。
市场上有售孢子基液体组合物，例如，商标名为“Enterogermina”的杆菌孢子悬浮液在意大利已销售了一段长时间。虽然它是有效的，长期以来也为消费者所喜爱，但这种悬浮液所含的活性成分的浓度不很高(活性成分浓度高是指超过20亿个孢子/5毫升)。
发明内容
本发明的目的在于提供一种基于非致病性细菌孢子(下文简称“孢子”)的固体组合物，其生产简单，储存方便，活性成分的含量很高，而且能够长时间保持稳定。
业已发现，通过气流化床技术使孢子在合适的基质上吸收，可得到一种具有高浓度孢子的固体形式，它在工业上处理容易，而且十分稳定。
具体地说，已发现，这种固体形式(下文称为“组合物”)可以使大量孢子吸附在基质上，形成一种高浓度固体组合物，其粒度和比表面使得它特别适合在体内沿胃肠道释放全部孢子。
另外，还发现，该组合物的流动性极好，所以可经工业处理配制成单剂量或多剂量组合物，无需对它再作后续处理。
所以，本发明的一个方面涉及一种含杆菌类非致病性细菌孢子的组合物，所述孢子吸收在由至少一种非水溶性吸收化合物和一纤维素衍生物组成的基质上，这可通过气流化床技术实现。
更具体地说，本发明涉及一种含杆菌类非致病性细菌孢子的组合物，其可用一种包括以下步骤的方法制成：按照气流化床技术，用由一种非水溶性吸收化合物和纤维素衍生物组成的基质处理所述孢子的液体悬浮液。
本发明的术语“吸收化合物”指可被摄取并有吸收性质的任何化合物或化合物的混合物，非水溶性吸收化合物优选为粘土、高岭土、碳酸钙、硅胶、硅酸镁铝、纤维素和膨润土的衍生物，特别优选为高岭土。
本发明的术语“纤维素衍生物”指可被摄取的任何纤维素衍生物，例如，微晶纤维素、甲基纤维素、羟基丙甲基纤维素等，它们全部都在市场上有售，特别优选为微晶纤维素。
应懂得，即使本文没有明确指出，但本发明组合物的所有成分是可被人和/或动物摄取的，即“无毒的”。具体地说，将按组合物的最终用途来选择这些成分的性质和品质，所以，它们的种类和纯度将适合并与该组合物的最终用途相适应；所以，作为举例说明，当组合物用于药物治疗，则成分的种类和纯度必须从药物的角度来看是可接受的，如此类推。
本发明的术语“吸收孢子”、“吸收”或“吸附”用来指孢子留在基质表面上，所述孢子可从该基质表面释放在消化道内。
孢子可通过任何一种吸附形式即通过任何可行的吸附(化学、生物、物理等)留在基质上，取决于所用的基质类型。
构成基质的两种成分的相对含量可在一宽的范围内变化。例如，吸收化合物与纤维素衍生物的重量比可在90∶10和10∶90的范围之内，优选在70∶30和30∶70的范围之内，更好是在60∶40和40∶60的范围之内，两种成分在基质中的重量比最好约50∶50。
任何情况下本发明的基质是一种相对于孢子是惰性的非水溶性混合物，术语“相对于孢子是惰性的”用来指它不会对孢子产生负面影响。
本发明所用的孢子优选是特别用在制药、兽医和/或营养学领域中的非致病性细菌孢子。本发明的组合物可含有一种杆菌的孢子或者多种混合杆菌的孢子。
本发明一优选组合物包含枯草芽孢杆菌或clausii杆菌孢子。
本发明的组合物最好包含一或多种clausii杆菌孢子(以前的分类名称为枯草芽孢杆菌)，所述孢子的保藏符合布达佩斯条约，保藏在法国巴德斯研究学院的微生物保藏中心(CNCM)，查询号：I-273、I-274、I-275和I-276。
利用已为本领域技术人员公知的气流化床技术制备组合物。
按照这种技术，在为这种技术提供的装置如气流化床造粒机中，将含有孢子的水悬浮液(下文称“浓缩悬浮液”)喷涂在由至少一种吸收化合物和一纤维素衍生物混合而成的基质上，而所述基质在整个过程中一直用气流搅动。
浓缩悬浮液是水悬浮液，其孢子浓度很高。
本发明特别优选的浓缩悬浮液是这样制成的：在培养基(例如基于蛋白胨和矿物盐的培养基)中接种培养一或多种杆菌，在有氧条件和适合的温度下接种培养混合物48-72小时，用蒸馏水从培养后的培养基中离心分离出细胞，然后使所得的悬浮液进行巴氏灭菌。在本文的实验部分给出这样一种制备方法的例子。
所得的浓缩悬浮液的杆菌孢子浓度大于每克100亿个孢子，通常为每克约150至约250亿个孢子，或者更高。
一般而言，浓缩悬浮液最好冷冻保存，这是因为它在环境温度下非常不稳定。在此特定情况下，浓缩悬浮液在用于本发明方法之前才解冻。
另外，浓缩悬浮液也可以是由以冻干在水中的形式保存的孢子即时制成的悬浮液。
本发明方法所用的气流温度在环境温度与孢子可承受的最高温度之间；本发明一优选方法的温度在40至90℃之间，最好在60至80℃之间。
一旦浓缩基质的喷涂和吸收完成，接下来就可以通过加热气流将所得的组合物保持在悬浮液中，直至达到所希望的残余含水量，优选直至含水量少于3％，最好少于或等于2％。
这个过程的持续时间由待喷涂的浓缩悬浮液的数量、喷涂速率以及气流温度确定。要处理约30千克基质，通常需要约2小时来完成该过程。
组合物的制备方法是本发明的另一个主题。
如上所述，本发明的组合物可制成高浓度形式，浓度范围例如每克最终组合物含30至300亿个孢子，例如每克最终组合物含50至200亿个孢子，优选为每克最终组合物含约100亿个孢子，这样，就能以较小的体积给予一致的孢子量。这种重要性质意味着组合物的使用特别容易，例如可将组合物放在小软胶囊或小药囊中，或者与食物或其他组合物混合。若需要，组合物也可重悬于水或其他合适的液体中之后再给予。
已证明，本发明的组合物是稳定的，甚至在高出环境温度的温度(约40℃)下可以长时间保持效价不变。
本发明组合物的孢子效价可用任何口口来测定，例如常规培养板上计数。
如上所述，因为粒度很精细，所以本发明的组合物具有较大的比表面，组合物中高达90％的颗粒具有少于或等于130微米的尺寸，优选为组合物中60％的颗粒具有少于或等于60微米的尺寸。
另外，组合物无臭无味，因而可加入食物或饮品中或者加在其他组合物中，不会改变它们原来的味道。
若有需要的话，组合物可适当地含有添加剂，添加剂随最终消费者、吸收模式或需要对其所作的后续处理类型而有所不同，唯一条件是添加剂相对于孢子是惰性的。
例如，可以加入润滑剂、稀释剂等，或者能够增强其流动或有利于其他特定物理性质的任何其他试剂，目的在于使该组合物的后续处理更容易。
例如，当需要将组合物放在硬明胶胶囊时，加入硬脂酸镁和/微晶纤维素是有帮助的。
另一个选择是与上述添加剂一起，可加入能够使组合物有特定香味或味道的香味剂。
可在孢子被吸收之前将可能的后续成分加在基质中，或者很简单地将可能的后续成分加在由本发明方法所得的最终组合物中。
有需要的话，组合物可以是后续修饰的物质；所以当需要将组合物压缩时，可用公知技术将它磨成粒状，或者可用公知技术对它进行处理，以便得到控释组合物，从而改变它在肠内释放的时间长短。
按照给予的需要可给予可变量的组合物。通常，给予人时可每日给予100亿个孢子，甚至更多，优选每日给予10至80亿个孢子，例如每日20亿、40亿或60亿个孢子，可以单剂量或重复形式给予。
本发明的组合物用来给予时，在适当情况下可配制成剂量单位形式；例如，根据它的性质可轻易配制成明胶胶囊，如形式0、1或2的明胶胶囊，由该方面的专家按照剂量选取。
含有本发明组合物的软胶囊或小药囊剂量单位是本发明的另一个主题。
例如，这些剂量单位可含有10至100亿个所述孢子，优选含有20至50亿个所述孢子，50至500毫克高岭土，例如50至250毫克高岭土，以及例如50至600毫克，例如50至300毫克微晶纤维素。
这些剂量单位可按需要每日给予1次或多次，取决于剂量单位的浓度。
例如，可制备含50至70亿个孢子，优选含约60亿个孢子的剂量单位，每日仅给予1次所述剂量单位。
因为涉及到活质，故微生物效价显然是可改变的；因此最好把相对于预计剂量过量10-20％的孢子加在组合物的制剂中。假定产品没有毒性，这种过量不会引起任何问题。
取一批装在玻璃或聚乙烯中的本发明组合物进行稳定性研究，以评估不同温度(5℃至40℃)和湿度(相对湿度最高为75％)下它们的性能。24个月后结果显示，在任何测试条件下组合物的效价没有明显减少。此外，在相同条件下评估针对抗生素的抗性和生物性质，结果显示与该产品的原有性质一致。
本发明的组合物用在制药、兽医和/或营养学领域中。
具体地说，它与市售产品Enterogermina具有相同的应用；具体地说，本发明的组合物对肠和免疫系统产生有益的作用，特别适合用来治疗和预防肠微生物病(intestinal dysmicrobism)和内源性维生素失调症，在经抗生素处理或化疗后而改变的肠内菌群复原中也起着共辅助治疗作用，它适合例如与抗生素结合用来对抗幽门螺杆菌。
本发明的再一个主题是一种含有上述所限定的细菌孢子的药物。
以下实施例用来举例说明本发明，但对本发明没有任何限制作用。
具体实施方式
浓缩悬浮液的制备
在30升发酵培养基中使600毫升浓度为5亿个孢子/毫升并含4种clausii杆菌I-273、I-274、I-275和I-276(比例相等)的悬浮液前发酵7小时。使前发酵的悬浮液在1000升基于蛋白胨和矿物盐的发酵培养基中接种培养；接种培养在37℃有氧条件下进行48至72小时，用蒸馏水离心分离细胞与培养基，直至达到100升终体积，悬浮液在70℃进行巴氏灭菌30分钟。由此得到一种含约200亿/克clausii杆菌孢子的浓缩悬浮液。
实施例1
将15千克具有药学性质的高岭土和15千克具有药学性质的微晶纤维素装入一个气流化床方法的系统中，该混合物以60℃气流加热数分钟。在层流罩下，将15千克浓度为200亿个孢子/克并含clausii杆菌I-273、I-274、I-275和I-276孢子混合物的水悬浮液(按上述方法制备浓缩悬浮液)装入配有蠕动泵的容器内，所述泵与直径为1.2毫米的喷嘴和气流化床装置相连。所以，使浓缩孢子悬浮液喷涂在加热混合物上，压力为2bar，流速为135毫升/分，利用60℃空气使混石物保持在悬浮液中。大约110分钟后，该系统结束，可以进行冷却，回收组合物。由此得到具有下列性质的组合物：
-效价，通过培养板上计数确定为：100亿个孢子/克；
-残余含水量2％；
-用Malvern激光粒度分析仪在软化水中测定粒度：90％颗粒＜100μm，60％颗粒＜50μm
-比表面积：3-5平方米/克。
实施例2
进行实施例1所述的程序，但只用clausii杆菌I-274，得到具有下列性质的产物：
-效价，通过培养板上计数确定为：100亿个孢子/克；
-残余含水量2％；
-用Malvern激光粒度分析仪在软化水中测定粒度：90％颗粒＜130μm，60％颗粒＜60μm；
-比表面积：3.5-5平方米/克。
实施例3
进行实施例1所述的程序，但只用clausii杆菌I-276，得到具有下列性质的产物：
-效价为120亿个孢子/克；
-残余含水量3％；
-用Malvern激光粒度分析仪在软化水中测定粒度：90％颗粒＜130μm，60％颗粒＜60μm；
-比表面积：3-5平方米/克。
实施例4
将57克微晶纤维素和3克硬脂酸镁加入240克实施例1制成的组合物中。混合后，所得的组合物配制成形式1硬明胶有盖胶囊，每个胶囊含300毫克下列组合物：
含约20亿个clausii杆菌(I-273、I-274、I-275和I-276) 毫克 240.00
孢子的基质(高岭土+微晶纤维素)
微晶纤维素 毫克 57.00
硬脂酸镁 毫克 3.00
实施例5
含275毫克下列组合物的形式1硬明胶胶囊：
含约20亿个clausii杆菌(I-273、I-274、I-275和I-276) 毫克 200.00*
孢子的基质(高岭土+微晶纤维素)
微晶纤维素 毫克 72.25
植物天然硬脂酸镁 毫克 2.75
(*对应于剂量过量10％，生产配方为220.00毫克)
实施例6
含255毫克下列组合物的形式1硬明胶胶囊：
含约20亿个clausii杆菌(I-273、I-274、I-275和I-276) 毫克 200.00*
孢子的基质(高岭土+微晶纤维素)
微晶纤维素 毫克 52.25
植物天然硬脂酸镁 毫克 2.75
(*对应于剂量过量10％，生产配方为220.00毫克)
Claims (20)
1.一种含杆菌类非致病性细菌孢子的组合物，其特征在于：所述孢子吸收在由至少一种非水溶性吸收化合物和一纤维素衍生物组成的基质上，这可通过气流化床技术实现。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述组合物可通过一种包括以下步骤的方法制成：按照气流化床技术以由至少一种非水溶性化合物和一纤维素衍生物组成的基质处理所述孢子液体悬浮液。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于：每克所述组合物含30至300亿个所述孢子。
4.如权利要求3所述的组合物，其特征在于：每克所述组合物含50至200亿个所述孢子。
5.如权利要求4所述的组合物，其特征在于：每克所述组合物含约100亿个所述孢子。
6.如权利要求1至5中任何一项所述的组合物，其特征在于：所述吸收化合物是高岭土。
7.如权利要求1至5中任何一项所述的组合物，其特征在于：所述吸收化合物是碳酸钙。
8.如权利要求1至7中任何一项所述的组合物，其特征在于：所述纤维素衍生物是微晶纤维素。
9.如权利要求1至8中任何一项所述的组合物，其特征在于：所述吸收化合物与所述纤维素衍生物之重量比在90∶10和10∶90之间。
10.如权利要求9所述的组合物，其特征在于：所述重量比在70∶30和30∶70之间。
11.如权利要求10所述的组合物，其特征在于：所述重量比约为50∶50。
12.如权利要求1至11中任何一项所述的组合物，其特征在于：所述组合物配制成软胶囊或小药囊剂量单位形式。
13.如权利要求12所述的组合物，其特征在于：所述组合物每剂量单位含有10至100亿个所述孢子、50至500毫克高岭土和50至600毫克微晶纤维素。
14.如权利要求13所述的组合物，其特征在于：所述组合物每剂量单位含有20至50亿个所述孢子、50至250毫克高岭土和50至300毫克微晶纤维素。
15.如权利要求12所述的组合物，其特征在于：所述组合物软胶囊每剂量单位含有约20亿个所述孢子。
16.如权利要求12所述的组合物，其特征在于：所述组合物软胶囊每剂量单位含有约60亿个所述孢子。
17.如权利要求1至16中任何一项所述的组合物，其特征在于：所述孢子是枯草芽孢杆菌或clausii杆菌孢子。
18.如权利要求17所述的组合物，其特征在于：所述孢子来自clausii杆菌I-273、I-274、I-275和I-276之一种或多种。
19.如权利要求1至16中任何一项所述的组合物，其特征在于：所述孢子是不同杆菌孢子的混合物。
20.一种含有权利要求1至19中任何一项述的组合物的药物。
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