CN1552343A - 藻酸双脂钠滴丸及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗缺血性脑血管病如脑血栓、脑栓塞、短暂性脑缺血发作及心血管疾病如高血压、高脂蛋白血症、冠心病、心绞痛等疾病的一种药物的新剂型及其制备方法。本发明的目的在于弥补现有技术的不足，向广大患者提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用更小，且使用携带方便的藻酸双脂钠滴丸。以藻酸双脂钠为原料，按照一定的比例，加入表面活性剂聚乙二醇等基质，并加热直至形成熔融液(或混悬液、乳浊液)状态，搅拌均匀，置入专用的滴丸机，以适当的速度，滴入冷凝剂中而成。
Description
[技术领域] 本发明是涉及治疗缺血性脑血管病如脑血栓、脑栓塞、短暂性脑缺血发作及心血管疾病如高血压、高脂蛋白血症、冠心病、心绞痛等疾病的一种治疗药物及其制备方法。该药物也可用于治疗弥漫性血管内凝血、慢性肾小球肾炎及出血热等。
[背景技术] 藻酸双脂钠是从海藻中分离提取的一种新的类肝素药物，具有抗凝血，降低血黏度及降血脂等作用，该药应用以来，报道最多的是治疗缺血性脑病，有统计其有效率为92％至95％，与传统抗凝药肝素，阿斯匹林相比，该药具有起效快，副作用小的特点[1]。
一.药理、药效
据张长林的临床研究介绍，藻酸双脂钠为海藻提取物，或称多糖硫酸脂(简称pss)，系酸性粘多糖类阴离子聚电解质，是一种新的类肝素药物，但无肝素样的毒副作用，具有强分散乳化性能，使富含负电荷的红细胞表面增强相互间的排斥力，故可阻抗红细胞之间或红细胞与管型之间的粘附，从而降低血粘度，使红细胞稀释或解聚。因其具有肝素样生理活性，降血脂以及改善微循环的作用，其抗凝效价约等于肝素的1/3，抗凝持续的时间与肝素相同(约4～6小时)，因此临床应用安全性高，我们在用药治疗中未发现过敏、皮肤粘膜出血等副作用，血液粘度各项指标和甲襞微循环加权值积分，治疗前后对比分析均有显著或极显著的差异，与临床报道类似。有人曾用pss配合免疫抑制剂治疗流行性出血热，能明显提高越期率和降低死亡率，特别是用家兔实验证明pss确有稀释血液、防止血液高粘度状态、加快血液流速、改善血液流态以及较强的红细胞解聚作用，笔者认为pss药源丰富、安全无毒、疗效稳定、价格底廉，是防治缺血性心、脑血管疾病较为理想的药物[2]。
二.临床效果
1.治疗高血脂 使用PSS治疗高胆固醇血症392例六个月后，有307例降至正常，有效率为78.32％；治疗高甘油三脂血症417例，有298例降至正常，有效率为71.46％；混合型高脂血症571例，有388例降至正常，有效率为67.95％。总有效率为71.96％[3]。
2.治疗肾病综合症 在肾病综合症的发病过程中机体内存在着不同程度的高凝状态，其程度往往与肾脏疾病的严重性和活动性相平行。本组患者经PSS治疗4周后总有效率87.6％，明显高于对照组(62.5％)；尿蛋白明显降低，胆固醇恢复正常；全血及血浆比粘度、聚集指数、纤维蛋白原和血沉均较治疗前明显降低，与对照组比较差异显著。表明PSS具有明显的抗凝血、降低血粘度、降血脂作用。在常规治疗的基础上，加用PSS对改善肾病综合症患者的高凝状态及血液流变学紊乱，降低尿蛋白，缓解临床症状，改善肾功能，提高临床疗效均有一定作用[4]。
3.另外还有一些关于藻酸双脂钠单独使用或与其它药物合用治疗脑缺血、肺心病、脂肪肝等疾病报道，详见资料[5、6、7]。
三.存在的问题
利用现有技术得到的藻酸双脂钠制剂有注射液、片剂等。
由于制备技术等原因，使大多数口服制剂服用后存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗的效果。
而注射液又往往容易产生过敏反应或不良反应等，殷进敏等人文章《藻酸双脂钠致过敏休克两例》和杜维霞等人的文章《静脉滴注藻酸双脂钠致喉头水肿一例》都记载了这种过敏的例子[8、9]。同时注射液还存在着操作难度大，患者痛苦也大，制造和医疗成本高，患者经济负担重的缺点。因此，有必要寻求更好的藻酸双脂钠剂型以满足临床治疗和家庭使用的需要。
[发明内容] 本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，向广大患者和医务工作者提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用更小，且使用携带方便的藻酸双脂钠滴丸及其制备方法。
以藻酸双脂钠为主要原料，按照一定的比例，加入表面活性剂聚乙二醇等基质，再经过特定的工艺、设备加工制备而成。可以通过以下的工艺过程得到本发明所涉及的藻酸双脂钠滴丸：
一.配方
藻酸双脂钠——又名破栓开塞，多糖硫酸酯；英文名Alginic SodiumDiester，汉语拼音Zaosuanshuangzhina；
基质——聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油脂、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠等材料中的任意一种或几种相混合而成；
藻酸双脂钠与基质的比例按重量份计为1∶(1～8)。
二.制备工艺
第一步 按照重量份计，以1∶(1～8)的比例，将藻酸双脂钠与基质混合均匀，置于加热容器内边搅拌边加热直至熔融；
第二步 采用专用的滴丸机(如江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度保持在(60～130)℃，并使冷凝柱内冷凝剂的温度梯度为(40～10)℃→(5～-15)℃—即冷凝柱上部温度为(40～10)℃，底部温度为(5～-15)℃；
第三步 待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度已经分别稳定处于第二步所要求的温度状态时，将已经熔融的物料通过滴丸机的滴头，以适当的速度滴入冷凝剂中。冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种；
第四步 由滴丸机的出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝剂，干燥即得。
[有益效果] 利用现有技术得到的藻酸双脂钠制剂有注射液、片剂等等。
由于制备技术等原因，使大多数口服制剂服用后存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗的效果。
而注射液又往往容易产生过敏反应或不良反应等，同时也还存在着操作难度大，患者痛苦也大，制造和医疗成本高，患者经济负担重的缺点。
本发明所涉及的藻酸双脂钠滴丸与现有剂型相比，具有如下有益效果：
1.本发明所涉及的藻酸双脂钠滴丸，利用表面活性剂聚乙二醇等为基质，与藻酸双脂钠制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快。从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用等。
与传统口服制剂的给药方式相比，存在着本质区别。用固体分散技术制备的滴丸，可采用口服和舌下给药，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。尤其舌下含化给药，可不经胃肠道和肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了首过效应，也避免了胃肠道刺激症状，从而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。
与注射液相比，避免了药物及其溶剂和辅料直接进入血液循环的过程，可有效地减少急性毒副作用发生，使用安全，作用持久、应用范围广；同时注射液还容易产生过敏反应或不良反应等，同时也还存在着操作难度大，患者痛苦也大，制造和医疗成本高，患者经济负担重的缺点。
2.本发明所涉及的藻酸双脂钠滴丸，体积小，重量轻，适用于随身携带。含入口腔后，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用。
3.本制剂每个滴丸所含的药物剂量准确，适于不同疾病、不同病情、不同年龄的患者更灵活准确地掌握用药剂量。
4.制备滴丸的生产工艺、设备简单，操作方便，自动化程度高，劳动强度低，生产效率高。同时生产车间无粉尘，也有利于劳动保护和环保。
制备滴丸需要采用高科技手段和设备，主药在基质中分散均匀，剂量准确，丸重差异较片剂小；生产成本低于同品种片剂的50％以下。
5.本制剂是由固体药物与基质加热、熔融成液态后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。
综上所述，使本发明所涉及的藻酸双脂钠滴丸具有三效(速效、高效、长效)、三小(服用剂量小、毒性小、副作用小)、五方便(生产方便、贮存方便、运输方便、携带方便、使用方便)的优点。
[具体实施方式] 本发明所涉及的藻酸双脂钠滴丸，一个具体实施的实例如下：
一.配方
本实例中的基质选用聚乙二醇4000，藻酸双脂钠与基质的比例为1～3。
二.制备工艺
第一步 按照重量份计，以1∶3的比例，将藻酸双脂钠与聚乙二醇4000混合均匀，置于加热容器内边搅拌边加热直至熔融；
第二步 采用自制的滴丸机，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度保持在(90～100)℃，并使冷凝柱内冷凝剂的温度梯度为(25～15)℃→(5～-5)℃；
第三步 待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度已经分别稳定处于第二步所要求的温度状态时，将已经熔融的物料通过滴丸机的滴头，以适当的速度滴入甲基硅油中(本实例的冷凝剂选用甲基硅油)；
第四步 由滴丸机的出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝剂，干燥即得。
三.试验结果
实验一 选择不同基质进行组方的实验
实验设计：为了观察藻酸双脂钠与不同基质进行组方对本发明所涉及产品的影响，分别以聚乙二醇4000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油脂、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠为基质，将藻酸双脂钠与不同的基质以1∶3的比例混合均匀，其它均按照[具体实施方式]中规定的步骤，采用电加热的方式将各组配制好的物料分别加热至熔融，利用自制的滴丸机，调节其温度控制系统使满足[具体实施方式]中制备工艺第二步的要求，以甲基硅油为冷凝剂，按照[具体实施方式]所给出的工艺过程进行制备，可以得到9个藻酸双脂钠与不同基质的组方实验，并得到9组不同的实验结果见附表一。
实验二 藻酸双脂钠与基质不同配比的实验
实验设计：为了观察藻酸双脂钠和基质以不同的比例进行组方对本发明所涉及产品的影响，分别以1∶1/1∶2/1∶3/1∶4/1∶5/1∶6/1∶7/1∶8的比例，将藻酸双脂钠与基质混合均匀，基质选用聚乙二醇4000，其它均按照[具体实施方式]中规定的条件与步骤，采用电加热的方式将各组配制好的物料分别加热至熔融，利用自制的滴丸机，调节其温度控制系统使满足[具体实施方式]中制备工艺第二步的要求，以甲基硅油为冷凝剂，按照[具体实施方式]所给出的工艺过程进行制备，可以得到8个藻酸双脂钠与不同基质的组方实验，并得到8组不同的实验结果见附表二。
实验三 制备过程中选择不同滴头温度的实验
实验设计：为了观察制备过程中选择不同的滴头温度对本发明所涉及产品的影响，利用自制的滴丸机，调节其温度控制系统，使滴头温度分别保持在60℃，70℃，80℃，90℃，100℃，110℃，120℃，130℃，温度误差＜2％，并使冷凝液温度满足[具体实施方式]中制备工艺第二步的要求，其它均按照[具体实施方式]中规定的条件与步骤，基质选用聚乙二醇4000，将藻酸双脂钠与基质以1∶3的比例混合均匀，采用电加热的方式将配置好的物料加热至熔融，以甲基硅油为冷凝剂，按照前面[具体实施方式]所给出的工艺分别进行制备，可以得到8个不同滴头温度的实验，并得到8组不同的实验数据见附表三。
实验四 制备过程中选择不同冷凝剂的实验
实验设计：为了观察制备过程中选择不同冷凝剂对本发明所涉及产品的影响，分别以液体石蜡、甲基硅油、植物油作为冷凝剂，其它均按照[具体实施方案]中规定的条件和步骤，基质选用聚乙二醇4000，将藻酸双脂钠与基质以1∶3的比例混合均匀，采用电加热的方式将配置好的物料加热至熔融，利用自制的滴丸机，调节其温度控制系统使满足[具体实施方式]中制备工艺第二步的要求，再按照前面[具体实施方式]所给出的工艺分别进行制备，可以得到3个选用不同冷凝剂的实验，并得到3组不同的实验数据见附表四。
实验五 制备过程中选择不同冷凝剂温度的实验
实验设计：为了观察制备过程中选择不同冷凝剂温度对本发明所涉及产品的影响，调节滴丸机的制冷控制系统，使冷凝柱内冷凝剂的温度梯度分别保持在20℃→-5℃，30℃→-10℃，40℃→-15℃，温度误差＜5％，其它均按照[具体实施方案]中规定的条件和步骤，基质选用聚乙二醇4000，将藻酸双脂钠与基质以1∶3的比例混合均匀，采用电加热的方式将配置好的物料加热至熔融，利用自制的滴丸机，调节其温度控制系统使滴丸机滴头的温度满足[具体实施方式]中制备工艺第二步的要求，以甲基硅油为冷凝剂，再按照前面[具体实施方式]所给出的工艺分别进行制备，可以得到3个不同冷凝剂温度的实验，并得到3组不同的实验数据见附表五。
表一 藻酸双脂钠与不同基质相混合的实验
| 基质名称 | 有效成分(％) | 圆整率(％) | 溶散时限(分钟) | 丸重差异(％) | 硬度 |
| 聚乙二醇4000 | 25.0 | 92 | ＜30 | ＜10 | +++ |
| 硬脂酸 | 25.0 | 71 | ＜30 | ＞10 | ++ |
| 硬脂酸钠 | 25.0 | 74 | ＜30 | ＞10 | ++ |
| 甘油明胶 | 25.0 | 44 | ＞30 | ＞10 | + |
| 单硬脂酸甘油脂 | 25.0 | 56 | ＞30 | ＞10 | + |
| 虫胶 | 25.0 | 26 | ＞30 | ＞10 | + |
| 聚氧乙烯单硬脂酸脂 | 25.0 | 88 | ＜30 | ＜10 | +++ |
| 聚醚 | 25.0 | 82 | ＜30 | ＜10 | ++ |
| 羧甲基淀粉钠 | 25.0 | 68 | ＜30 | ＞10 | ++ |
由表一的结果可以看到：在实施例中，当选择不同的基质或基质组合时，对圆整率、丸重差异、溶散时限和硬度等指标影响均较明显。
表二 藻酸双脂钠与基质不同配比的实验
| 藻酸双脂钠∶基质 | 有效成分(％) | 圆整率(％) | 溶散时限(分钟) | 丸重差异(％) | 硬度 |
| 1∶1 | 50.0 | 51 | ＞30 | ＞10 | + |
| 1∶2 | 33.3 | 66 | ＞30 | ＞10 | + |
| 1∶3 | 25.0 | 94 | ＜30 | ＜10 | +++ |
| 1∶4 | 20.0 | 95 | ＜30 | ＜10 | +++ |
| 1∶5 | 16.7 | 96 | ＜30 | ＜10 | +++ |
| 1∶6 | 14.3 | 96 | ＜30 | ＜10 | +++ |
| 1∶7 | 12.5 | 95 | ＜30 | ＜10 | +++ |
| 1∶8 | 11.1 | 97 | ＜30 | ＜10 | +++ |
由表二的结果可以看到：在实施例中，当原料与基质的混合比例为1∶3时，圆整率指标达到了较好的水平，而其它指标也相应的进入一个较佳的范围。
表三 选择不同滴头温度的实验
| 滴头温度 | 有效成分(％) | 圆整率 | 溶散时限 | 丸重差异 | 硬度 |
| 60℃ | 25.0 | 62 | ＜30 | ＞10 | + |
| 70℃ | 25.0 | 70 | ＜30 | ＞10 | ++ |
| 80℃ | 25.0 | 82 | ＜30 | ＞10 | +++ |
| 90℃ | 25.0 | 92 | ＜30 | ＜10 | +++ |
| 100℃ | 25.0 | 90 | ＜30 | ＜10 | ++ |
| 110℃ | 25.0 | 73 | ＜30 | ＞10 | ++ |
| 120℃ | 25.0 | 52 | ＜30 | ＞10 | + |
| 130℃ | 25.0 | 30 | ＜30 | ＞10 | + |
由表三的结果可以看到：在实施例中，当选择不同的滴头温度时，对圆整率、丸重差异和硬度指标影响较大，而对溶散时限无明显影响。
表四 选择不同冷凝剂的实验
| 冷凝剂 | 有效成分(％) | 圆整率(％) | 溶散时限(分钟) | 丸重差异(％) | 硬度 |
| 液体石蜡 | 25.0 | 85 | ＜30 | ＜10 | +++ |
| 甲基硅油 | 25.0 | 93 | ＜30 | ＜10 | +++ |
| 植物油 | 25.0 | 71 | ＜30 | ＞10 | ++ |
由表四的结果可以看到：在实施例中，当选择不同的冷凝剂时，对圆整率指标影响较大，对丸重差异和硬度有一定影响，而对溶散时限无明显影响。
表五 选择不同冷凝剂温度的实验
| 冷凝剂温度 | 有效成分(％) | 圆整率(％) | 溶散时限(分钟) | 丸重差异(％) | 硬度 |
| 20→-5℃ | 25.0 | 92 | ＜30 | ＜10 | +++ |
| 30→-10℃ | 25.0 | 90 | ＜30 | ＜10 | +++ |
| 40→-15℃ | 25.0 | 81 | ＞30 | ＞10 | ++ |
由表五的结果可以看到：在实施例中，当选择不同的冷凝剂温度时，对圆整率、溶散时限、丸重差异和硬度等指标均稍有影响。
(注：附表中的硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。)
部分参考资料如下：
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Claims (6)
1.一种藻酸双脂钠滴丸，由藻酸双脂钠与作为基质的非离子表面活性剂相混合，再经过特定的工艺制备而成，其特征在于：基质可以选用聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油脂、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠等非离子表面活性剂中的任意一种或两种以上的混合物，藻酸双脂钠与基质的比例按重量份计为1∶(1～8)。
2.根据权利要求1所述的藻酸双脂钠滴丸，其特征在于：藻酸双脂钠与所述基质的比例更为优选的范围是1∶2～5。
3.根据权利要求1所述的藻酸双脂钠滴丸，其特征在于：在所述及的基质中，更为优选的是聚乙二醇2000～10000。
4.用于权利要求1所述藻酸双脂钠滴丸的制备方法，其特征在于：该制备方法由以下几个步骤构成：
第一步 按照重量份计，以1∶(1～8)的比例，将藻酸双脂钠与基质混合均匀，置于加热容器内边搅拌边加热直至熔融；
第二步 采用专用的滴丸机(如江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度保持在(60～130)℃，并使冷凝柱内冷凝剂的温度梯度为(40～10)℃→(5～-15)℃-即冷凝柱上部温度为(40～10)℃，底部温度为(5～-15)℃；
第三步 待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度已经分别稳定处于第二步所要求的温度状态时，将已经熔融的物料通过滴丸机的滴头，以适当的速度滴入冷凝剂中。冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种；
第四步 由滴丸机的出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝剂，干燥即得。
5.按照权利要求4所述制备方法的第二步，其特征在于：滴制过程中滴丸机滴头的温度更优选的范围是(80～110)℃。
6.按照权利要求4所述制备方法的第二步，其特征在于：滴制过程中冷凝剂的最佳温度梯度是(25～15)→(5～-5)℃。
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