CN1548421A - 替米沙坦盐及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种替米沙坦盐及其制备方法。本发明的替米沙坦盐为一种替米沙坦与碱金属、碱土金属、医药学上可接受的胺、氨基酸(例精氨酸或赖氨酸)中的一种所成的盐，包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、胺盐，通常采用钠盐、钾盐或叔丁胺盐。本发明的替米沙坦盐的制备方法包括如下步骤：将替米沙坦和有机、无机碱、精氨酸或赖氨酸中的一种，在有机溶剂和(或)水中反应，生成目标产物，从反应产物中收集替米沙坦盐。本发明的化合物溶出度较高，易制备，可以替代原有的替米沙坦，具有较高的推广应用前景。

Description

替米沙坦盐及其制备方法

技术领域

本发明涉及替米沙坦盐及其制备方法。

背景技术

欧洲专利EP502314B1披露了一种化合物，替米沙坦，并公开了结构通式，如下所示：

替米沙坦及其生理上可接受的盐具有有价值的药理学性质。它是一种血管紧张素II拮抗剂，鉴于其药理学性质可以用于治疗高血压及心肌功能不全，治疗局部缺血的周边循环疾病，心肌局部缺血(绞痛)。

替米沙坦原料药溶解度较小，做成制剂后，它的溶出度较低，专利CN1336920A曾报道替米沙坦溶于0.1mol/L NaOH，通过喷雾干燥转化为一种均质及完全无定性颗粒，但是用该方法制得的样品吸水性较强。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是公开一种替米沙坦盐，以克服现有技术溶出度较低和吸水性较强的缺点；

本发明需要解决的技术问题之二是公开含有所述替米沙坦盐的制剂；

本发明需要解决的技术问题之三是提供所述替米沙坦盐的制备方法，以便于工业化实施。

本发明的替米沙坦盐为一种替米沙坦与碱金属、碱土金属、医药学上可接受的胺和氨基酸(例精氨酸或赖氨酸)中的一种所成的盐，包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、胺盐和氨基酸盐，通常采用钠盐、钾盐或叔丁胺盐，其结构通式如下：

M⁺＝Na⁺、K⁺、1/2Ca²⁺、1/2Mg²⁺、(CH₃)₃C-NH₃ ⁺、 或R₂-NH₃ ⁺，

其中R₁为天然氨基酸取代基，R₂为C₁-C₅烷烃。

本发明的替米沙坦盐的制备方法包括如下步骤：

将替米沙坦和有机、无机碱、氨基酸(例精氨酸或赖氨酸)中的一种，在有机溶剂和(或)水中反应，生成目标产物，从反应产物中收集替米沙坦盐。

反应温度-20～150℃，反应1～30小时；

替米沙坦和碱的摩尔比为1∶0.4-10；

所说的有机碱为胺，优选叔丁胺；

所说的无机碱包括碱金属的氢氧化物、碱土金属氢氧化物、医药学上可接受的胺、精氨酸或赖氨酸中的一种，包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、胺，通常采用氢氧化钠、氢氧化钾或叔丁胺；

所说的溶剂包括醚类、醇类、酮类、卤代烷烃、烷烃或芳烃及其混合物。

本发明还涉及一种制剂，含有治疗有效量的所述替米沙坦盐和医药学上可接收的载体；

所说的载体是指医药学领域常规的载体，例如，填充剂如淀粉等，粘合剂如纤维素衍生物等，或其他甜味剂、香味剂等，并采用本领域公知的技术制备成口服制剂，如片剂、胶囊、药粉、颗粒剂和口服液等。

本发明的使用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、疾病的类型和严重程度等进行变化，其日剂量一般为20-80mg。

本发明的替米沙坦盐溶出度较高，采用中国药典2000年版二部附录XC第二法进行试验，结果表明，替米沙坦片溶出度大于80％。

由此可见，本发明的化合物溶出度较高，制备容易，可以替代原有的替米沙坦，具有较高的推广应用前景。

具体实施方式

                            实施例1

4′-[(1，4’-二甲基-2’-正丙基[2，6’-二-1氢-苯并咪唑]-1’-基)甲基]-[1，1’-联苯]-2-羧酸钠盐

于250ml反应瓶中，加入替米沙坦10g(0.0195mol)、NaOH0.75g(0.0189mol)和水100ml，搅拌1小时(30℃)，过滤，滤去不溶物，浓缩至小体积，加乙醇30ml，浓缩，加正己烷30ml洗涤，倾去，加乙醇30ml，浓缩，再重复一次，浓缩至干，即得替米沙坦钠盐9.9g，收率95.2％。熔点：223-225℃。

元素分析：C₃₃H₂₉N₄O₂Na·H₂O计算值：C71.48 H5.10 N10.11

实验值：C71.42 H5.08 N10.22

                            实施例2

4′-[(1，4’-二甲基-2’-正丙基[2，6’-二-1氢-苯并咪唑]-1’-基)甲基]-[1，1’-联苯]-2-羧酸钾盐

于250ml反应瓶中，加入替米沙坦10g(0.0195mol)、KOH1.06g(0.0188mol)和水100ml，搅拌1小时(30℃)，过滤，滤去不溶物，浓缩至小体积，加乙醇30ml，浓缩，加正己烷30ml洗涤，倾去，加乙醇30ml，浓缩，再重复一次，浓缩至干，即得替米沙坦钾盐10.6g，收率95.6％。熔点：203-205℃。

元素分析：C₃₃H₂₉N₄O₂K·H₂O计算值：C69.04 H5.40 N9.76实验值：C69.01 H5.28 N9.88

                      实施例3

将原料和辅料的细粉混合均匀过筛，加入5％聚乙烯吡咯烷酮液制成颗粒，干燥。干燥颗粒经整粒后加入硬脂酸镁混合均匀，进行压片。

                         mg/片

替米沙坦钠盐             20

乳糖                     170

羧甲基淀粉钠             10

葡甲胺                   8

硬脂酸镁                 2

5％聚乙烯吡咯烷酮液      适量

                       实施例4

将原料和辅料的细粉混合均匀过筛，加入5％聚乙烯吡咯烷酮液制成颗粒，干燥。干燥颗粒经整粒后加入硬脂酸镁混合均匀，进行压片。

                         mg/片

替米沙坦钠盐             40

乳糖                     200

磷酸氢钙                 140

羧甲基淀粉钠             16

硬脂酸镁                 4

5％聚乙烯吡咯烷酮液      适量

                       实施例5

取本品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第二法)，以磷酸盐缓冲液900ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，经30分钟时，取溶液作为供试品溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)，在295nm波长处测定吸收度。另精密量取含量测定项下的对照品贮备液10ml，置100ml量瓶中，用磷酸盐缓冲液稀释至刻度，再精密量取5ml，置10ml量瓶中，用磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，同法测定吸收度，计算出每片的溶出量，限度为标量的80％，应符合规定。溶出度测定结果见表。

                表溶出度测定结果

                                     溶出度(％)

替米沙坦钠盐  97.29  99.65  102.55  95.83  101.10  98.92  99.20±2.45

Claims (10)

1.一种替米沙坦盐，其特征在于，为一种替米沙坦与碱金属、碱土金属、医药学上可接受的胺、氨基酸中的一种所成的盐，其结构通式如下：

M⁺＝Na⁺、K⁺、1/2Ca²⁺、1/2Mg²⁺、(CH₃)₃C-NH₃ ⁺、 或R₂-NH₃ ⁺其中R₁为天然氨基酸取代基，R₂为C₁-C₅烷烃。

2.根据权利要求1所述的替米沙坦盐，其特征在于，所述及的盐包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或胺盐。

3.根据权利要求2所述的替米沙坦盐，其特征在于，所述及的盐包括钠盐、钾盐或叔丁胺盐。

4.根据权利要求1、2或3所述的替米沙坦盐的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

将替米沙坦和有机碱、无机碱、氨基酸中的一种，在有机溶剂和/或水中反应，生成目标产物，从反应产物中收集替米沙坦盐。

5.根据权利要求4所述的替米沙坦盐的制备方法，其特征在于，反应温度-20～150℃，反应1～30小时。

6.根据权利要求4所述的替米沙坦盐的制备方法，其特征在于，替米沙坦和碱的摩尔比为1∶0.4-10。

7.根据权利要求4所述的替米沙坦盐的制备方法，其特征在于，所说的有机碱为胺；所说的无机碱包括碱金属的氢氧化物、碱土金属氢氧化物、医药学上可接受的胺、氨基酸中的一种。

8.根据权利要求7所述的替米沙坦盐的制备方法，其特征在于，无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或叔丁胺。

9.根据权利要求4～8任一项所述的替米沙坦盐的制备方法，其特征在于，所说的溶剂包括醚类、醇类、酮类、卤代烷烃、烷烃或芳烃及其混合物。

10.一种含有权利要求1、2或3所述的治疗有效量的所述替米沙坦盐和医药学上可接收的载体的组合物。