CN1538827A - 用于制造可成形的体内植入物的组合物和方法、以及由此制造出的植入物 - Google Patents

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Abstract

本发明(图1)涉及一种制备可成形的植入物，诸如体内人工眼内晶体的方法，以及该新颖的植入物本身。采用本发明的方法，可制备出一种体内植入物，并可通过非介入性的方法调节植入物的物理性质，诸如折射率、粘度等；机械性质，诸如模量、抗张强度、撕拉性等；或者形状。例如，利用本发明的方法可制备出一种体内人工眼内晶体，然后通过非介入性的方法调节晶体的形状和强度。新颖的植入物也是本申请所详细阐述的。

Description

用于制造可成形的体内植入物的组合物和 方法、以及由此制造出的植入物
本申请的优先权源于2001年3月21日申请的USSNs 60/277,543和2002年1月11日申请的60/347,715。
本发明涉及制备有形植入物，诸如体内人工眼内晶体的方法，及其新的植入物。利用本发明方法，人们有可能制备出一种体内植入物，并且可通过非介入性的方法既可调节植入物的物理性质，诸如折射率、粘度等，也可调节其机械性质，诸如模量、抗张强度、撕裂度等，或者可调节其形状，诸如尺寸、曲率半径。例如，使用该专利的方法，人们有可能制造出一种体内的人工眼内晶体，随后通过非介入性的方法调节镜片形状和强度。在本发明中同时还阐述了此种新的植入物。
发明背景
在美国每年要进行大约两百万的白内障手术。此手术通常要涉及到在晶体前囊膜作一切口，摘除内障性晶状体并在该位置植入人工眼内晶体。植入晶体的强度需要选择(以术前测定的眼球长度和角膜曲率的数值为基础)以确保患者术后不需要其它的矫正措施(如，眼镜或隐形眼镜)就能看清楚。然而不幸的是，由于测量时的误差，和/或晶体位置的改变和伤口的愈合，约有半数实施了该手术的患者在术后如果不进行眼睛矫正的化就不能获得最佳视力。Brandser等，Acta Ophthalmol.Scand 75：162-165(1997)；Oshika等，J.Cataract Refract.Surg.24：509-514(1998)。由于现有技术的人工眼内晶体的强度通常不能在其植入时刻调节，典型的，患者必须选择用另一不同强度的人工植入晶体替换已植入的晶体，或者选择使用附加的矫正镜片，诸如眼镜或隐形眼镜。典型的，由于前一种的危险大于优势，因此几乎从未施行过。另一个开发用于在人眼的囊袋中注射的制剂的理由是为了矫正老花眼。老花眼是由于晶状体纤维老化或者与年龄增加导致的调节功能的丧失(无法在正常眼睛的视网膜上形成清楚的影像)。全世界约有15亿人，美国约有8千9百万的人患有老花眼。透明晶状体切除术获得欢迎，患者选择用人工眼内晶体替换其天然原有的晶状体。
在植入预先准备的人工眼内晶体之外，还进行了一些尝试以开发可在体内形成的人工眼内晶体。例如，美国专利号5,411,553和5,278,258公开了一种由快速-固化硅树脂前体组合物制得的可注射的人工眼内晶体。该专利记载了一种操作方法，其中将快速-固化的硅树脂组合物注射到囊袋中。硅树脂组合物在体内交联形成人工眼内晶体。
美国专利5,391,590记载了一种可注射的人工眼内晶体，通过将一种硅树脂前体混合物注射到囊袋中，并交联化囊袋中的前体以形成晶状体。向混合物中加入一种不含官能团的硅树脂聚合物以增加混合物的粘度。
美国专利号5,476,515公开一种在制备体内人工眼内晶体的方法，通过注入一种以胶原为基础的组合物，填充囊袋以形成新的人工眼内晶体。该晶状体是澄清的，并且其折射率为1.2至1.6。胶原可以其初始粘流态使用，或者聚合成软凝胶后使用。
美国专利5,702,441公开了一种形状可改变的眼内植入物，该植入物非常易于用注射器植入。在植入到囊袋时，植入物恢复其原有的，晶状体样的形状。美国专利6,030,416公开了一种相似植入物，它从一种在一定时间内可结晶的、形状可改变的高弹体中制得。
以上所有方案中的晶体几乎有相同的缺点，诸如，在接下去的一段时间内，可注射制剂固化后晶体强度不合适、失去调节功能、产生后房浑浊(PCO)。一旦晶体组合物植入后，且晶体形成后，再也没有办法调节该晶体的形状或折光率，因此不能由此调节该晶体的强度。
国际专利申请号PCT/US00/41650中记载了该问题的一个解决方法，其中公开了一种可在体内形成后进行强度调节的人工眼内晶体。该人工眼内晶体通过在其中分散入第一种聚合物基质和可刺激诱导聚合的屈光调节组合物而制得。在一个具体实施方式中，当至少部分晶体受到适当的刺激时，屈光调节组合物就形成第二种基质，产生一种热力学不平衡，从而使得未反应的屈光调节组合物扩散到刺激暴露区域，在体内产生晶体强度精密且精确的调节。基础晶体的形成在体外，调节在体内。
然而，需要提供一种用于形成体内植入物，诸如人工眼内晶体的方法，这种晶体的屈光强度可其在植入到位置上后，在体内通过折光率和/或形状的改变来调节。更特别的时，还存在这样的需要，即植入物可在形成后调节，而不需要借助进一步的介入性操作。
发明概述
本发明涉及用于制造可成形的体内植入物的方法，涉及到将可体内成形的植入物的聚合物前体与一种屈光-和/或形状-调节组合物(＂大分子单体″)相结合注射到人体内，可使得聚合物前体形成一种聚合物基质，其中分散有屈光和/或形状-调节组合物，将至少一部分的聚合物基质暴露于外界刺激下足够的时间，以使聚合物基质的形状和/或折射率发生变化。
在一优选的实施方式中，该植入物是一种人工眼内晶体，通过向囊袋注射入一种或多种可形成第一种聚合物基质的前体而形成，该前体是与可刺激诱导发生聚合的屈光调节组合物相结合注入的。前体发生反应形成一种聚合物基质，其中分散有屈光调节组合物。在暴露到外界刺激下时，屈光调节组合物交联化调节聚合物基质的形状，并由此调节形成的植入物的晶体的强度。由于注射制剂是液体，用此液体包裹囊袋后，注入并固化，可使粘滞材料形成，该粘滞材料粘附在囊袋上，可防止后房浑浊(PCO)的发生。此外，在整个操作过程中，囊袋是原封不动的。由于囊袋通过悬韧带与睫状体相连，该操作也可调节并矫正老花眼。
附图简介
图1是这样的图示，本发明植入物在中心位置照射后，再对整个植入物进行照射以“锁定”植入物的折光率的调节或形状。
图2是一组表示调节前囊袋中糅入了植入物的人尸体眼囊袋的照片。
图3是在暴露于UV光之后的糅入了植入物的相同尸体眼囊得到的照片。
发明详述
本发明涉及在体内形成的，并且可在形成后调节的植入物。在一项实施方式中，它涉及到光元件，如可在体内形成并可在形成后进行强度调节的人工眼内晶体。更具体地说，本发明涉及一种在体内形成的，并可在形成后在眼内就地进行调节的人工眼内晶体。老花眼是由于晶状体纤维老化或者与年龄增加而体积增大而导致的调节功能的丧失(无法在正常眼睛的视网膜上形成清楚的影像)。最近，透明或屈光晶状体切除术(其中天生的透明晶体用人工眼内晶体替代)在老花眼的治疗中越来越风行。然而，即使在替换后，晶体强度不合适的植入物、伤口愈合或者晶体变位都可引起屈光异常。另一种近似的方法是将天生的晶状体用一种可注射制剂替换，并在囊袋中体内固化该制剂。天生的晶状体具有103-104Pa的弹性模量，并且是可调和的，而制剂却不能开发出具有相似的弹性模量。(Murthy，K.S.和Ravi，N.当代眼科研究，2001年，第22卷第(5)期，384-393页。)由于囊袋、悬韧带、睫状肌和睫状体在固化后都原封未动，因此有可能恢复适应性调节。在由Nishi及其共同研究者的工作中可发现这样的几个例子。在这些情况中，囊袋被充至不同的容量，并且在固化后，人们发现部分适应性调节会恢复。然而，部分填充囊袋将导致屈光异常，主要是远视和后房浑浊(PCO)。这些问题的一个有可能的解决方法涉及到将一种制剂注射到囊袋中。在固化制剂使其形成一种粘滞物的时候，低模量基质粘附到囊袋上以预防PCO，由于和当睫状体和睫状肌的力量都发挥在了粘附骨架上时，则提供适应性的调节。为了矫正固化后的屈光异常，该材料可通过刺激-诱导发生聚合化而在体内进行调节。
本发明植入物含有第一聚合物基质以及分散于其中的屈光和/或形状-矫正组合物。第一聚合物基质用以形成植入物骨架，并通常可决定骨架原材料的很多性质。它含有至少一种可在活体温度和条件下形成聚合物基质的组分。屈光-和/或形状调节组合物可以是能够进行刺激-诱导的聚合反应，优选光聚合反应的单个的化合物或化合物的结合体。如本文中所述，术语“聚合反应”是指一种反应，其中，屈光-和/或形状调节组合物中的至少一种组分与一种相似的组分或不同的组分起反应形成至少一种共价键或物理键。第一聚合物基质和屈光-和/或形状调节组合物的性质视植入物的最终用途而定。然而，通常说来，第一聚合物基质以及屈光-和/或形状调节组合物需经选择以使组合物能分散于整个第一聚合物基质。另一方面，疏松的第一聚合物基质可能同时伴随着大量的屈光-和/或形状调节组合物组分，而致密的第一聚合物基质可能伴随着较少量的屈光-和/或形状调节组合物组分。
当暴露在适宜的能量源(如，热或光)下时，屈光-和/或形状调节组合物通常能在植入物的暴露区域形成第二聚合物基质。第二聚合物基质的存在改变了该部分植入物的性质。例如，对于一种人工眼内晶体，第二聚合物基质的存在将调节改变晶体的屈光能力。通常，第二聚合物基质在人工眼内晶体的形成通常能增加受影响部分的光元件的折光率。暴露之后，未暴露区域的屈光-和/或形状调节组合物将在一段时间内迁移至暴露区域。形状-调节组合物向暴露区域的迁移是一项时间依赖性的运动，并可以被精确的控制。如果能允许时间足够的长，屈光-和/或形状调节组合物组分能在整个植入物(如，第一聚合物基质，包括被暴露的区域)中重新平衡和重新分配。当区域被重新暴露在能量源中时，已经迁移至暴露区域(如果屈光-和/或形状调节组分组合物能重新平衡的话，面积可以减少)的形状-调节组合物发生聚合物以进一步的增加第二聚合物基质的形成量。该操作(在一段适宜时间的间隔后再暴露以进行扩散)可以重复进行，直至暴露区域达到所需的形状。对于人工眼内晶体，这意味着需重复进行此操作直至光元件能达到所需的性质(如，强度、折光率或形状)。在该调节的任一点中，植入物应暴露于能量源中以“锁定”植入物的性质，该目的通过在组分迁移到暴露区域之前，将暴露区域外剩余的屈光-和/或形状调节组分聚合而实现的。换句话说，由于不再含有能自由扩散的屈光-和/或形状调节组合物组分，植入物以后再暴露到能量源中将不能进一步的改变其形状。图1描述了一项创新性的实施方式-通过膨胀调节折光率随后改变曲率半径(由此可调节晶体强度)并将其锁定。
第一聚合物基质是由第一聚合物基质组合物制备的用作光元件的一种共价或物理结合的结构。通常，第一聚合物基质组合物中含有一种或多种在聚合反应时能形成第一聚合物基质的单体。典型的第一聚合物基质组合物任选可包括任一数量的辅料以调节聚合反应或改变植入物的一种或多种特性。适宜第一聚合物基质组合物单体的示例性的例子包括丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、膦嗪类(phosphazenes)、硅氧烷、乙烯基化合物、尿烷以及它们的均聚物和共聚物。如本文中所述，“单体”指任一可互相连接在一起以形成一种含有相同物质的重复单元的聚合物的单元(其本身可以是一种均聚物或共聚物)。如果第一聚合物基质组合物单体是一种共聚物，它可由相同或不同类型的单体组成。
在一项实施方式中，用以形成第一聚合物基质的一种或多种单体在屈光-和/或形状调节组合物的存在下在体内聚合并交联。在另一实施方式中，用以形成第一聚合物基质的聚合起始材料在屈光-和/或形状调节组合物的存在下发生交联化。在每一方案中，屈光-和/或形状调节组合物组分必须与第一聚合物基质的形成相兼容，并不能明显妨碍第一聚合物基质的形成。相似的，第二聚合物基质的形成也必须与现存的第一聚合物基质相容。另一方面，第一聚合物基质和第二聚合物基质不能产生相分离，且不能影响植入物的性质，如，光迁移。
如前所述，屈光-和/或形状调节组合物可以是单个的组分或多种组分，只要：(i)其与第一聚合物基质的形成相兼容；(ii)在第一聚合物基质形成后其仍能进行刺激-诱导聚合反应；且(iii)其在第一聚合物基质内能自由扩散。在优选的实施方式中，刺激-诱导聚合反应是光-诱导聚合反应，强度的修正包括远视、近视、散光、斜视、三级像差和其它的多级像差。
本发明创新性的植入物在生物医学领域具有很多的应用。用于本发明的一种特定的应用是：体内-形成的医学晶体，尤其如由韧带(即，一端连接囊袋中纬线区域另一端插入到睫状肌中的悬韧带)支撑的囊袋的存在而具有调节功能的人工眼内晶体。其它的生物医学上的应用属于人体化妆植入物的领域。
通常，人工眼内晶体(“IOLs”)有两种。第一种类型的人工眼内晶体替代眼睛的原有晶状体。进行这项手术的最常见的病因是白内障。第二种类型的人工眼内晶体补充已有晶体，并且具有永久性矫正晶体的功能。此种晶体(有时也称为镜片状-人工眼内晶体)植入于前房或后房中以矫正眼睛的任何屈光误差。理论上，屈光正常(即，在无穷远处光能很好的聚焦在视网膜上)所需的每一种人工眼内晶体的强度都可以精确的计算出来。然而，实际上，由于角膜曲率测量上的误差和/或晶体位置和伤口愈合情况的不同，据估计只有约半数实施了IOL植入手术的患者能在不借助任何附加的术后矫正措施的情况下获得最佳的潜在视力。由于现有技术的IOLs通常不能进行术后的强度调节，其余的患者必须借助其它类型的视觉矫正方法，诸如体外眼镜(如，镜片或隐形眼镜)或角膜手术。在使用了本发明的人工眼内晶体后，这些类型的附加的矫正手段就不需要了。创新性的人工眼内晶体中含有第一聚合物基质及分散于其中的屈光调节组合物。第一聚合物基质以及屈光调节组合物如上文所述，它们还具有一些附加的条件以使所得晶体是生物可相容的。
适宜的第一聚合物基质的示例性的例子包括：聚-丙烯酸酯，诸如聚-丙烯酸烷基酯和聚-丙烯酸羟烷基酯；聚-甲基丙烯酸酯，诸如聚-甲基丙烯酸甲酯(“PMMA”)、聚-甲基丙烯酸羟乙酯(“PHEMA”)和聚-甲基丙烯酸羟丙酯(“HPMA”)；乙烯类聚合物，诸如聚-苯乙烯和聚-N-乙烯基吡咯烷酮(“PNVP”)；聚-硅氧烷，诸如聚-二甲硅氧烷、二甲硅氧烷二苯基硅氧烷共聚物、二甲硅氧烷甲基苯基硅氧烷共聚物；聚膦嗪类；尿烷以及它们的共聚物。美国专利号4,260,725以及其中所引用的专利和参考文献(其全都在此引入本文作为参考)提供了更多可用于形成第一聚合物基质的适宜聚合物的特定例子。
在优选的实施方式中，第一聚合物基质通常具有相对较低的玻璃化转变温度(“Tg”)，这样，所得的IOL倾向于展现流体样的和/或橡胶状的动态，并典型的，通过交联一种或多种聚合反应起始物质而得到，其中每一聚合反应起始物质中含有至少一个可交联的基团。适宜的可交联基团的说明性的例子包括，但不限于氢化基团、乙烯基、乙酰氧基、烷氧基、氨基、酸酐、芳氧基、羧基、烯氧基、环氧基、卤化基团、异氰基、烯基以及肟基。在更为优选的实施方式中，每一聚合反应起始物质包括与一种或多种含有聚合反应起始物的单体相同或不同的末端单体(也叫作结束子)，还含有至少一种可交联的基团。因此，其它的实施方式中，包含了具有作为侧链连接在主链和/或末端结束子上的反应基团的交联基团。换句话说，终端单体可开始或结束聚合反应起始物质，并含有至少一种可交联的基团作为其结构的一部分。优选的，交联化聚合反应起始物质的历程机理与含屈光调节组合物的组分的刺激-诱导聚合反应的历程机理不同，尽管这在本发明的实践中并不是必须的。例如，如果屈光调节组合物是通过光-诱导聚合反应聚合的，那么优选的，含有可交联基团的聚合反应起始物质是通过光-诱导聚合以外的任一种机理而聚合的。
特别优选的一类用于形成第一聚合物基质的聚合反应起始物是由一个含有可交联基团的终端单体结束的聚-硅氧烷(称为“silicones”)，其中的可交联基团选自乙酰氧基、氨基、烷氧基、卤化基团、羟基、乙烯基、氢化基团和巯基。由于硅氧烷IOLs倾向于可弯曲和可折叠的，通常可在IOL植入操作的过程中使用较小的切口。一种特别优选的聚合反应起始物的例子是二(二乙酸基甲基甲硅烷基)-聚二甲硅氧烷(即，用二乙酸基甲基甲硅烷基终端单体结束的聚-二甲硅氧烷)。另一实施例涉及到在催化剂存在下的乙烯基-官能化的硅氧烷和氢化-官能化的硅氧烷之间的氢化硅烷化反应，催化剂优选为铂复合物，并且是与美国专利No.5,411,553中记载的相类似的组合物，或者其它。
在本发明中，第一聚合物基质是在体内形成的。该过程是通过以下步骤实现的：将第一聚合物基质的前体和屈光-和/或形状调节组合物注射到体腔中，使第一聚合物基质的前体在屈光-和/或形状-调节组合物存在的情况下固化。固化通过第一和第二种前体的催化聚合反应而实现。
在第一聚合物基质是硅氧烷基-基质骨架的情况下，需要两种类型的前体以形成本发明实际操作中所用的第一聚合物基质。第一种前体含有一种或多种含乙烯基的聚有机硅氧烷，第二种前体含有一种或多种含有与第一种前体的乙烯基发生反应的硅键合的氢化物基团的有机硅化合物。
优选的，第一种前体每个分子中平均含有至少两个硅氧烷-键合的乙烯基团。乙烯基团的数量可以从每个分子中两个开始变化。例如，第一种前体可以是两种或多种聚有机硅氧烷的混合物，其中的某些分子具有两个以上的乙烯基/分子，某些分子中所含的乙烯基少于两个/分子。尽管硅-键合的乙烯基团并不需要位于α、ω(或终端)位置，优选的，至少某些乙烯基团是处于这些位置的。乙烯基团位于聚合物末端，因为这些聚有机硅氧烷易于经济地生产并能提供令人满意的产品。然而，由于第一种前体在聚合上的性质，它的制备将产生出在结构上有某些差异的产品，即使人们有意，某些乙烯基可能不能在终端的位置上。因此，这些得到的聚有机硅氧烷的部分乙烯基团可能位于支链的位置上。
优选的，第一种前体的聚有机硅氧烷本质上是线性的聚合物，可含有一些支链。聚有机硅氧烷可具有硅-氧-硅主链，平均每一个硅原子连有两个以上的有机基团。优选的，第一种前体由二有机硅氧烷单元和三有机硅氧烷单元组成端基，但同时也存在少量的单有机硅氧烷单元和SiO2。优选的，有机基团的每个基团中含有低于约10个的碳原子，并且每一独立的选自单价烃基，诸如甲基、乙基、乙烯基、丙基、己基和苯基；以及单价取代的烃基，诸如全氟烷基乙基基团。第一种前体的例子包括二甲基乙烯基甲硅烷氧基端基-封端的聚二甲硅氧烷、甲基苯基乙烯基甲硅烷氧基封端的聚二甲硅氧烷、二甲基乙烯基甲硅烷氧基封端的聚甲基-(3，3，3-三氟丙基)硅氧烷、二甲基甲硅烷氧基封端的、二甲硅氧烷单元和甲基苯基硅氧烷单元的聚二有机硅氧烷共聚物，以及甲基苯基乙烯基甲硅烷氧基封端的二甲硅氧烷单元和二苯基硅氧烷单元的聚二有机硅氧烷共聚物，等等。聚二有机硅氧烷可含有硅氧烷单元，诸如二甲硅氧烷单元、甲基苯基硅氧烷单元、甲基-(3，3，3-三氟丙基)硅氧烷单元、单甲基硅氧烷单元、单苯基硅氧烷单元、二甲基乙烯基硅氧烷单元、三甲基硅氧烷单元以及SiO2单元。第一种前体的聚有机硅氧烷可以是单一的聚合物，或者是聚合物的混合物。这些聚合物可具有至少50％有机基团，如甲基。本领域中公知的有很多种的聚有机硅氧烷可用作第一种前体，并且都是商业可得的。优选的第一种前体是用二甲基乙烯基甲硅烷氧基单元或甲基苯基甲硅烷氧基单元进行封端的聚二甲硅氧烷，粘度为25℃下约500至100,000厘泊。
第二种前体包括含至少2，优选至少3个/分子的硅-键合氢化物基团的有机硅化合物，这些硅-键合氢化物基团是氢原子。优选的，每一硅-键合氢化物基团连接在不同的硅原子上。硅原子剩余的化学价由二价的氧原子或单价的基团来饱和，诸如具有1至约6个碳原子/基团的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、环己基、取代的烷基、芳香基、取代的芳香基等等。含有机硅化合物的硅键合氢化物基团可以是均聚物、共聚物以及它们的混合物，其中含有以下类型的硅氧烷单元：RSiO15、R2SiO、RHSiO、HsiO15、R2HSiO05、H2SiORH2SiO0.5和SiO，其中的R是单价的基团，例如上文所定义。它们的例子包括聚甲基氢硅氧烷环状物；三甲基甲硅烷氧基与甲基氢硅氧烷的共聚物；二甲基甲硅烷氧基与甲基氢硅氧烷的共聚物；三甲基甲硅烷氧基、二甲硅氧烷和甲基氢硅氧烷共聚物；二甲基氢硅氧烷、二甲硅氧烷和甲基氢硅氧烷的共聚物等。同时还需要使用交联剂树脂。该树脂是功能性的一定摩尔重量的支链结构的多官能团乙烯基硅氧烷。其它的交联剂是功能性的一定摩尔重量的支链结构的多官能团的硅氧烷氢化物。
铂类金属催化剂组分可以是任一种公知的可催化硅氧烷-键合的氢原子(氢化物基团)加入到硅-键合的乙烯基团中的反应的具有相容性的含铂类金属的催化剂。含铂类金属的催化剂可以是任一种公知的可相容的形式，诸如氯化铂、铂盐、氯铂酸和各种复合物。含铂类金属的催化剂可以任一催化量使用，诸如以足以提供至少约0.1ppm重量的铂类金属(以元素形式的金属计算)的量(以第一种和第二种前体的联合重量为计)使用。优选的，至少约为10ppm，例如，至少约为20ppm或至少30ppm或至少约为40ppm重量的铂类金属，以使用的第一种和第二种前体的联合重量为计。
用于制备本发明植入物的屈光-和/或形状调节组合物除了优选的需具有生物可相容性之外，均如上文所述。屈光-和/或形状调节组合物可进行刺激-诱导聚合反应，并且可以是单一的组分或者是一种多种组分，只要：(i)其与第一聚合物基质的形成是可相容的；(ii)在第一聚合物基质形成后，其仍具有进行刺激-诱导聚合反应的能力；(iii)在第一聚合物基质中，它可以自由扩散。通常，用于形成第一聚合物基质的同种类型的单体可以形状-调节组合物组分的形式使用。通常单体应具有可进行刺激-诱导聚合反应的官能团。然而，由于屈光-和/或形状调节组合物单体必须可在第一聚合物基质中扩散，因此屈光-和/或形状调节组合物单体通常比第一聚合物基质网要小(即，分子量较低)，即，可扩散材料的分子量必须低于如交联第一聚合物基质所具有的分子量。除了一种或多种单体，屈光-和/或形状调节组合物可含有其它的组分，诸如促进第二聚合物基质形成的引发剂和增敏剂。此外，为了提供与自然人眼相似的UV-阻挡特点，也可将UV-吸收剂作为屈光-和/或形状调节组合物的一个组分掺合进去。
在优选的实施方式中，刺激-诱导聚合反应是光聚合反应。换句话说，对于一种或多种含有屈光-和/或形状调节组合物的单体，每一都优选的包括有至少一个可进行光聚合反应的官能团。所述可进行光聚合反应的基团的示例性的例子包括，但不限于丙烯酸酯、烯丙氧基、肉桂酰基、甲基丙烯酸酯、乙酰锑胺(stibenyl)、以及乙烯基。在更为优选的实施方式中，屈光-和/或形状调节组合物包括一种光敏引发剂(任一种在使用时可产生自由基的化合物)，可单独或在增敏剂和UV-吸收剂存在时使用。适宜的光敏引发剂的例子包括苯乙酮类(如，取代的卤代苯乙酮、二乙氧基苯乙酮)；2，4-二氯甲基-1，3，5-三嗪类；安息香甲基醚；以及邻-苯肟酮(benzoly oximino ketone)和它们的硅氧烷的衍生物。适宜的光敏剂的例子包括对-(二烷基氨基)芳醛；N-烷基二氢亚吲哚基；以及双[对-(二烷基氨基)亚苄基]酮和它们的硅氧烷衍生物。UV吸收剂的例子包括，但不限于二苯酮类及其衍生物，苯并三唑类及其衍生物、以及其它本领域公知的UV-阻滞材料。
如上所述，本发明植入物经常作为IOLs使用。由于可优选用于可弯曲和可折叠的IOLs，特别优选的一类屈光-和/或形状调节组合物单体是用含有可光聚合的基团的端基硅氧烷部分结束的聚-硅氧烷。所述单体的形象的表述是：
                            X-Y-X1
其中的Y是硅氧烷，可以是单体、由任意数量的硅氧烷单元形成的均聚物或共聚物；X和X1可以是相同和不同的，每一都是独立的含有可光聚合基团的端基硅氧烷部分。Y的示例性实例包括：
Figure A0280682300141
和
其中：m和n各自独立的为整数，R1、R2、R3和R4各自独立的是氢、烷基(伯、仲、叔、环烷基)、芳基或杂芳基。在优选的实施方式中，R1、R2、R3和R4是C1-C10的烷基或苯基。由于人们发现芳基含量较高的形状-调节组合物单体可使本发明晶体的折光率上有很大的变化幅度，因此，通常，优选的，R1、R2、R3和R4中至少有一个是芳基，优选苯基。在更为优选的实施方式中，R1、R2和R3相同，是甲基、乙基或丙基，而R4是苯基。
X和X1的示例性例子(或X1和X依赖于RSMC聚合物如何的描述)是
和
分别的，其中：
R5和R6各自独立的是氢、烷基、芳基、或杂芳基；且Z是可进行光聚合的基团。
在优选的实施方式中，R5和R6各自独立的是C1-C10烷基或苯基，且Z是一种可光聚合的基团，包括选自丙烯酸酯、烯丙氧基、肉桂酰基、异丁烯酸酯、乙酰锑胺以及乙烯基的部分。在更为优选的实施方式中，R5和R6是甲基、乙基或丙基，Z是包括了丙烯酸酯或异丁烯酸酯部分的可光聚合的基团。
在特别优选的实施方式中，屈光-和/或形状调节组合物单体具有以下的结构式：
Figure A0280682300161
其中X和X1是相同的，R1、R2、R3、R4如前述所定义的。所述形状-调节组合物单体的示例性的例子包括用乙烯基二甲基甲硅烷基团进行封端的二甲基硅氧烷-二苯基硅氧烷共聚物；用异丁烯酰氧丙基二甲基甲硅烷基团进行封端的二甲硅氧烷-甲基苯基硅氧烷共聚物；用异丁烯酰氧丙基二甲基甲硅烷进行封端的二甲硅氧烷。人们发现在三氟甲基磺酸的存在下对一种或多种环硅氧烷进行开环反应，是制备一类创新性的形状-调节组合物单体的特别有效的方法，尽管任一适宜的方法都可使。简要的说，此方法包括在三氟甲基磺酸存在的情况下将环状硅氧烷与以下结构式的化合物反应：
Figure A0280682300162
其中的R5、R6和Z如上文所定义。环状硅氧烷可以是环状的硅氧烷单体、均聚物或共聚物。还可以选择使用一种以上的环状硅氧烷。例如，在三氟甲基磺酸存在的情况下，将环状的二甲硅氧烷四聚物以及环状的甲基-苯基硅氧烷三聚物/四聚物与双-异丁烯酰氧丙基四甲基二硅氧烷相接触形成由异丁烯酰氧丙基-二甲基甲硅烷基团封端的二甲基-硅氧烷甲基-苯基硅氧烷共聚物，也就是特别优选的形状-调节组合物单体。
实际上，制备体腔用于形成植入物。在IOL的情况下，该过程通常通过以下方法完成：首先通过晶体-乳化法除去原有的晶体，除了插入晶体尖端必须的小片之外，对晶体囊保持不动。形成第一聚合物基质以及屈光或形状-调节组合物所必须的单体或聚合物前体在混合后进行预熟化，并注射到体腔中，以使第一聚合物基质在体腔中形成。还可以这样：第一聚合物前体和屈光-和/或形状调节组合物混合后、脱气、转移到注射器中，并冷却至可抑制第一聚合物基质交联化的温度(-10至0℃)。形成第二聚合物基质所需的形状-调节组合物单体以及任一引发剂以及其它的组分，诸如UV吸收剂，在注射到体腔之前与第一聚合物基质单体相混合。
对于本发明的植入物，第一聚合物基质的固化温度就是眼睛的生理温度，例如，在人体而言，范围为约35至约37℃。注入的组合物优选的在注射约20分钟后失去流动性，更优选的是在约10分钟内。优选在约6小时内进行最终的固化，更优选的是在注射后约2小时内。
在本发明的一个实施方式中，将第一种和第二种前体分成两种不连续的组合物。第一种复合物中含有与屈光-和/或形状调节组合物(大分子单体)、光敏引发剂相结合的第一种前体，如果需要的话，还可结合有一种UV-吸收剂。在第二个复合物中，第二种前体与催化剂相结合。或者还可以这样：催化剂可以与第一种前体以及与第二种前体相结合的其它组分相结合。关键在于一直保持第一种、第二种前体以及催化剂之间相分离的状态直至物料在注射到体腔的前一刻。
可注射的本发明植入物的植入操作相对比较容易。例如，在人工眼内晶体的情况中，首先要将晶体通过晶状体乳化法除去。然后使用注射器将人工眼内晶体的组分注射到囊袋中。随后封合囊袋，并固化晶体。优选的封合囊袋的方法是通过使用如Nishi等，在白内障手术杂志<J.Cataract Surg.>1998年24期第975-982页中，以及在眼科学报<Arch.Ophthalmol.>116期第1358-1361页中所记载的塞子。此外还可以这样，可以将晶体注入到囊袋内球状物中，该球状物置于囊袋中。该操作与Nishi等人在白内障手术杂志<J.Cataract Surg.>，1997年第23期第1548-1555页中描述的方法相似。
优选的制备本发明植入物的方法是：通过使用一种多室注射器以使单个组分互相保持分离至组分注射到体腔的前一刻。当每一组分可单独的注射时，某些组分可以结合起来，条件是这些组分不会互相反应以致其不能在注射到体腔后按照所需的要求起作用。例如，其中的第一聚合物基质是在催化剂的存在下由两种分离的单体形成的，注射器的一个腔室中含有第一种单体，第二个腔室含有另一个单体。催化剂可以与任一个单体相结合，除非催化剂将导致单体在腔室内发生聚合。附加的组分可以在注射器其它腔室中的一个腔室内相结合。例如，屈光-和/或形状调节组分可以与其它的添加剂一起置于任一个腔室中。如果是人工眼内晶体的情况下，添加剂可以包括有UV吸收剂，诸如苯并三唑类、二苯酮类、苯酯、肉桂酸及它们的衍生物以及含镍的化合物。
本发明植入物的一个重要的优点是：植入物的性质可在植入后在体内进行调节。例如，当IOL的情况中，由于角膜测量的不全面和/或晶体位置以及伤口愈合情况的不同而产生导致的强度计算的错误，可以通过术后的门诊进行调节。使用该方法制备的晶体的典型的折光率约为1.40-1.50。
除了IOL折光率的改变，发现刺激-诱导的第二聚合物基质的形成也可以预知的方式改变晶体曲率，从而影响IOL的强度。结果是，两种机理都可以用来在眼睛中调节植入后的IOL的性质，诸如强度。通常，创新性的含有第一聚合物基质以及分散于其中的形状-调节组合物的植入物的制备方法包括：
(a)将植入物的至少一部分暴露在外部刺激中，该刺激可诱导形状-调节组合物发生聚合反应。如果植入物形成且伤口愈合后，不再需要调节植入物性质后，则将暴露部分衍生至整个植入物。整个植入物的暴露(于刺激下)可锁定已植入的植入物的后来的性质。然而，如果植入物特性，诸如IOL强度需要调节的话，则可仅仅暴露植入物的一部分(范围小于整个植入物)。在一项具体实施方式中，创新性的植入物的制备方法进一步的包括：
(b)等待一段时间的间隔；且
(c)将植入物的部分再次暴露于刺激下。
该操作通常会招致在暴露后的植入物部分中的屈光调节组合物发生进一步的聚合反应。步骤(b)和(c)可重复任意次直至植入物到达所需的植入性质。按照这个观点，该方法可进一步的包括以下步骤：将整个植入物暴露于刺激下以锁定所需的晶体性质。
在另一个需要调节晶体性质的实施方式中，用于实施创新性的IOL的方法包括：
(a)将晶体的第一部分暴露于刺激中，由此刺激诱导屈光调节组合物的聚合反应；且
(b)将晶体的第二部分暴露于刺激中。
晶体的第一部分和第二部分代表晶体的不同区域，尽管它们有可能是重叠的。可任选的，该方法可在第一晶体部分和第二晶体部分的暴露之间有一段时间间隔。此外，该方法还可进一步的包括有再次暴露晶体的第一部分和/或晶体第二部分任意次(在每次暴露之间可有或没有时间间隔)或进一步的包括暴露晶体的其它部分(如，晶体的第三部分、第四部分等)。一旦达到了所需的性质，该方法可进一步的包括以下步骤：将整个晶体暴露于刺激中以锁定所需的晶体性质。
通常，一种或多种需暴露的部分的位置可根据需要矫正的折光错误的类型来确定。例如，在一项具体实施方式中，IOL的暴露区域是晶体的中心区域的光学区(如，直径约4mm至约5mm)。此外还可以这样，一种或多种晶体的暴露部分可沿着IOL的外缘线或沿着特定的经线。在优选的实施方式中，刺激是光线。在更为优选的实施方式中，光线是从激光源或灯源而来。强度性质可以是可用以矫正近视、远视、散光以及其它的高级像差的任一形状或尺寸的。可以通过空间光调变器(SLM)、液晶显示器(LCD)、与在自适性光学中所使用的相似的变形反射镜、数字光处理器(DLP)、数字微型镜面装置(DMD)等以及其它显示器领域公知的器件来直射出光源以产生强度性质(的影像)。
概括的说，本发明涉及一种新颖的植入物，包括(i)第一聚合物基质和(ii)分散于第一聚合物基质中的可进行刺激-诱导聚合反应的屈光-和/或形状调节组合物。当植入物的至少一部分暴露于适宜的刺激中时，屈光-和/或形状调节组合物可形成第二聚合物基质。第二聚合物基质的数量和位置的改变可通过改变植入物的折光率和/或通过改变它的形状来调节它的性质，诸如光元件的强度。
实施例I
通过在30％1,000g/mole双异丁烯酸酯封端的聚二甲硅氧烷(大分子单体)中混合0.23％的引发剂(Irgacure 651)来制备屈光调节组合物。向此混合物中加入70％的36,000g/mole的二乙酸基甲基甲硅烷基封端的聚二甲硅氧烷(基质)，然后充分混合整个组合物。混合物在压力下在真空箱中脱气10分钟，然后转移至注射器中。使用20号的针头将最终的配制品注射到气泡包裹的塑料泡中，并让其在室温下固化24小时。固化后的材料与泡的形状相一致，并具有所需的机械性质。
实施例II
通过在30％1000g/mole双异丁烯酸酯封端的二甲硅氧烷甲基苯基硅氧烷共聚物(大分子单体)中混合0.23％的引发剂(Irgacure 651)、0.02％的UV-吸收剂2(2′-羟基-3′-叔-丁基5′-乙烯基苯基)-5-氯-2h-苯并三唑(UVAM)来制备屈光调节组合物。向此混合物中加入35％商业可得的硅树脂(MED-6820，NuSil)的B部分以及1-5％交联剂甲基氢化环状硅氧烷，然后混合整个组合物，并在压力下在真空箱中脱气10分钟。最后向混合物中加入35％商业可得的硅树脂(MED-6820，NuSil)的A部分以及一滴铂催化剂(PC075，United Chemical Technology)，然后将组合物混合并在压力下脱气。将最终的配制品转移到注射器中。使用20号的针头将其注射到气泡包裹的塑料泡中，或者注射到其中的药物维生素E已经排空了的口服剂型的胶囊中。硅树脂随后在40℃下固化24小时。固化后的材料与胶囊的形状一致，并具有所需的机械性质。
实施例III
通过在30％1000g/mole双异丁烯酸酯封端的聚二甲硅氧烷(大分子单体)中混合0.23％的引发剂(Irgacure 651)、0.02％的UV-吸收剂(UVAM)来制备屈光调节组合物。向此混合物中加入35％商业可得的硅树脂(MED-6033，NuSil)的B部分以及1-5％的交联甲基氢化环状硅氧烷，并混合整个组合物，在压力下在真空箱中脱气10分钟。最后向混合物中加入35％的商业可得的硅树脂(MED-6033，NuSil)的A部分以及一滴铂催化剂(PC075，United ChemicalTechnology)，将组合物混合并在压力下脱气。将最终的配制品转移到注射器中。使用20号的针头，将其注射到气泡包裹的塑料泡中或者注射到排空了药物维生素E的口服剂型胶囊中。硅树脂在35℃下固化24小时。固化后的材料与胶囊的形状相一致，并具有所需的机械性质。
实施例IV
通过在30％的1000g/mole双异丁烯酸酯封端的聚二甲硅氧烷(大分子单体)中混合0.23％的引发剂(Irgacure 651)、0.02％ of UV-吸收剂(UVAM)来制备屈光调节组合物。向此混合物中加入35％的基质聚合物(与MED-6820中使用的相似)，并加入交联剂，并且将这个组合物(A部分)混合后在压力下在真空箱中脱气10分钟。最后向A部分中与铂催化剂(B部分)一起加入35％的基质聚合物，将组合物混合并在压力下脱气。将最终的配制品转移到注射器中。使用20号的针头，将其注射到气泡包裹的塑料泡中，或者注射到将两片隐形眼睛粘合而成的囊袋中。硅树脂在35℃下固化24小时。固化后的材料与泡的形状相一致，并具有所需的机械性质
实施例V
对猪和死尸的眼睛进行处理并贴在玻片上。通过实施白内障手术并使用适宜的晶体乳化仪器从囊袋中抽取出晶体。在除去了晶体后，将实施例I至IV中制备的可注射的LAL制品使用合适的型号的套管注射到猪或死尸的囊袋中，切口为1-2mm。含有LAL的囊袋需在35℃水浴中固化一整夜。固化后的材料附着在囊袋上，与囊袋的形状一致并具有所需的机械性质。
实施例VI
通过在25％700g/mole双异丁烯酸酯封端的聚二甲硅氧烷(大分子单体)中混合0.83％的引发剂(安息香-聚硅氧烷-安息香)、0.04％的UV-吸收剂(UVAM-聚硅氧烷-UVAM)来制备屈光调节组合物。向此混合物中加入39％基质聚合物(LSR-9，A部分，Nusil公司)，并混合整个组合物(修饰后的A部分)并在真空下脱气10分钟。最后，向此修饰后的A部分中，与铂催化剂(B部分)一起加入35％的基质聚合物，将组合物混合并在压力下脱气。最终的配制品在冰箱中约-4至0℃下储存。将配制品拿到室温下并转移到注射器中，并使用20号的针头注射到如以下所述的囊袋中。固化后的材料粘附到囊袋上，其与囊袋的形状相一致，并具有所需的机械性质。
实施例VII
对人尸的眼睛进行处理并准备进行手术。去掉角膜和虹膜以利于除去晶体及植入可用光进行调节的晶体。
在眼睛上作一1.2-1.9mm的上端微环形撕囊，然后使用一1mm晶状体尖取出晶体。通过挤压囊袋除掉存留在囊袋中的液体。随后塞入硅树脂塞。使用20号的套管经由EFD分散器将与实施例VI中的记载相似的可进行光调节的配制品注射到囊袋中，直至充满囊袋。然后使用硅树脂塞封合囊袋。然后将晶体在37℃下固化24小时。固化后的材料粘附在囊袋上，与囊袋的形状相一致，并具有所需的机械性质。图2是固化后的填充囊袋的照片。
固化后，将含有未反应的屈光调节组合物的固化后的晶体的一部分暴露到UV辐射中。这将产生屈光调节组合物的局部聚合化，在此部分的晶体中产生正向的强度调节。图3是正向强度调节后的固化晶体的照片。
在上述每个实施例中，晶体的一部分暴露在激光能中，导致从分散于第一聚合物基质中的含有大分子单体、光敏引发剂和UV-吸收剂的屈光调节组合物中形成第二种聚合物网络。第二种聚合物网络的形成可导致辐射区的大分子单体消耗殆尽。这反过来导致大分子单体从未暴露去迁移到暴露区。这导致了曲率半径的改变从而导致了晶体强度的改变。

Claims (28)

1.一种制备成形的植入物的方法，包括：在体腔中形成第一聚合物基质，所述第一聚合物基质含有分散于其中各处的屈光-和/或形状调节组合物；将所述第一聚合物基质的至少一部分暴露于外界刺激下，以使所述屈光-和/或形状调节组合物单体形成第二聚合物基质。
2.权利要求1的方法，其中所述第一聚合物基质由选自聚丙烯酸烷基酯、聚丙烯酸-氢化烷基酯、乙烯类聚合物和聚硅氧烷的单体形成。
3.权利要求1的方法，其中所述第一聚合物基质包括聚硅氧烷。
4.权利要求3的方法，其中所述聚硅氧烷是用端基单体封端的，所述单体选自乙酰氧基、氨基、烷氧基、卤化基团、氢氧基、乙烯基、氢化基团和巯基单体。
5.权利要求1的方法，其中所述封端的端基单体是双(二乙酸基甲基甲硅烷基)-聚二甲硅氧烷。
6.权利要求1的方法，其中所述屈光-和/或形状调节组合物含有聚硅氧烷。
7.权利要求6的方法，其中所述聚硅氧烷含有可进行刺激-诱导聚合反应的官能性基团。
8.权利要求7的方法，其中所述官能性基团选自丙烯酸酯、烯丙氧基、肉桂酰基、异丁烯酸酯、乙酰锑胺基和乙烯基。
9.权利要求1的方法，其中所述屈光-和/或形状调节组合物含有一种光敏引发剂。
10.权利要求9的方法，其中所述光敏引发剂选自：苯乙酮类、2，4-二氯甲基-1，3，5-三嗪类、安息香甲基醚、邻-苯肟酮以及它们的硅氧烷衍生物。
11.权利要求1的方法，其中所述外界刺激是以能量的形式，诸如热或光或电磁源的形式存在的。
12.权利要求1的方法，其中所述植入物是人工眼内晶体。
13.权利要求12的人工眼内晶体，它是可调节的。
14.权利要求12的人工眼内晶体，可用于矫正近视、远视、散光或高级像差。
15.一种可成形的植入物，包括：于体内在体腔中形成的第一聚合物基质；分散于第一聚合物基质中各处的屈光和/或形状-调节组合物单体，所述屈光和/或形状-调节组合物单体分散于第一聚合物基质中各处，所述屈光和/或形状-调节组合物单体在暴露于外界刺激中时可形成第二聚合物基质。
16.权利要求15的植入物，其中所述第一聚合物基质由选自聚丙烯酸烷基酯、聚丙烯酸氢化烷基酯、乙烯类聚合物、聚膦嗪类、聚氨酯和聚硅氧烷的单体制得。
17.权利要求15的植入物，其中所述第一聚合物基质从含有聚硅氧烷的单体中制得。
18.权利要求15的植入物，其中所述聚硅氧烷含有一种封端的端基单体，所述端基单体选自乙酰氧基、氨基、烷氧基、卤化基团、氢氧基、乙烯基、氢化基团和巯基单体。
19.权利要求15的植入物，其中所述屈光-和/或形状调节组合物含有聚硅氧烷。
20.权利要求15的植入物，其中所述聚硅氧烷含有一种可进行刺激-诱导聚合反应的官能性基团。
21.权利要求15的植入物，进一步的含有一种光敏引发剂。
22.权利要求21的植入物，其中所述光敏引发剂选自：苯乙酮类、2，4-二氯-甲基-1，3，5-三嗪类、安息香甲基醚、邻-苯肟酮以及它们的硅氧烷衍生物。
23.权利要求15的植入物，进一步的含有一种UV-吸收剂。
24.权利要求15的植入物，其中所述植入物是人工眼内晶体。
25.权利要求24的人工眼内晶体，其中所述晶体是可调节的。
26.权利要求24的人工眼内晶体，具有约1.40至约1.50的折射率。
27.权利要求15的植入物，其中的刺激可以对暴露区域的模量产生所需的改变。
28.一种制备可成形的植入物的方法，该方法包含：
(a)制备第一种复合物，所述第一种复合物含有第一种前体、屈光-和/或形状调节组合物；
(b)制备第二种复合物，所述第二种复合物含有第二种前体以及所述第一和第二种前体的催化剂；
(c)将所述第一种和第二种复合物相结合；
(d)将结合后的第一种和第二种复合物注射到体腔中；
(e)在所述形成植入物的体腔中从所述第一种和第二种前体中形成第一聚合物基质，所述第一聚合物基质含有分散于其中的屈光-和/或形状调节组合物。
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