CN1528461A - 新型药物靶向缓释载体材料及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种新型药物靶向缓释载体材料及其制备工艺，该药物靶向缓释载体材料是由凹凸棒石和Fe₃O₄制成。本发明的其原理是利用超细高纯凹凸棒石的巨大比表面积和吸附性能，作为药物的载体材料，可以延长药物在体内的作用时间，提高局部药物的浓度，增强药物的治疗效果，减少药物的毒副作用。再经过磁化处理，达到靶向给药，控制释放的目的。从而避免有机高分子材料易降解，分解产物复杂的种种弊端，制成性能稳定，缓释效果理想的靶向缓释材料。

Description

新型药物靶向缓释载体材料及其制备工艺

技术领域

本发明涉及一种新型药物靶向缓释载体材料及其制备工艺。

背景技术

医药科学和临床技术的发展，特别是靶向治疗技术的突破和临床使用，对药物载体材料性能的要求也越来越高。药物的载体材料已由单一的赋型剂或填充剂向复合化、多功能方向发展，具有靶向功能和控制释放能力的药物载体材料的制备技术就是其重要的发展方向。另外，其在细胞分离、固定化酶和靶向给药等研究领域均有着潜在的应用前景，倍受关注。特别是近10余年来，磁性载体作为药物的靶向传输介质已引起国内外学者的广泛重视。

目前，作为靶向药物载体材料研究和使用的主要是在磁性微球上包裹一层能够吸附药物的有机高分子化合物，主要分为：1、天然可生物降解性高分子，包括壳聚糖、琼脂、海藻酸、纤维蛋白和胶原蛋白等；2、合成的生物可降解性高分子，如聚酯、聚酰胺和聚氨酯等。3、不可生物降解性载体如明胶、白蛋白、聚乳酸等。

作为具有靶向功能的药物载体材料，可以携带药物，在外磁场牵引下进入并定位在病灶区，定位浓集，作用于患处，达到局部给药，使靶区迅速达到并维持治疗所需的药物浓度，而其它部位的药物分布量相应很少。在提高疗效的同时可以降低给药量，减少药物对人体正常组织如肝、脾、肾等造血和排泄系统等的毒副作用，延长药物作用时间；在保证药物正常治疗作用效果的前提下，提高用药安全系数，降低了治疗成本。然而，由于有机材料的生物相容性差，稳定性差，可被生物降解，分解产物形式多样，过程复杂，产生的毒副作用会影响人体健康，在一定程度上限制了它的应用。所以要求有一种性能稳定、不与体内酶及体液发生反应的新型载体材料取代有机高分子载体材料，超细高纯矿物粉体当是最有希望的载体之一。它的性能稳定，生物相容性好，无毒副作用，且多为传统的中药资源，极具发展前景。

发明内容

本发明的目的是提供一种性能稳定，生物相容性好，不与体内酶及体液发生反应的，无毒副作用的新型药物靶向缓释载体材料及其制备工艺。

为实现上述目的，本发明提供的一种新型药物靶向缓释载体材料是由下述重量百分比的原料制成的：

凹凸棒石85-90％        Fe₃O₄10-15％

本发明提供的一种新型药物靶向缓释载体材料其优选的重量百分比是：

凹凸棒石87-90％        Fe₃O₄12-15％

本发明提供的一种新型药物靶向缓释载体材料其最佳的重量百分比是：

凹凸棒石87.5％         Fe₃O₄12.5％

如上所述本发明还提供了一种制备新型药物靶向缓释载体材料的制备工艺，所述制备上述新型药物靶向缓释载体材料的制备工艺是按以下步骤进行：

(一)、纳米超顺磁性Fe₃O₄的合成：在常温条件下，将浓度都是1.0Mol的FeCl₃溶液和FeCl₂溶液以1∶1-1.2的比例加入搅拌速度为300-500转/分的搅拌桶中，按每百毫升FeCl₃加入聚丙烯酸3-5mL的比例加入保护剂聚丙烯酸，搅拌10分钟使其充分混合，以1.5-2.0mL/分的速度向该混合溶液中滴入(1+1)氨水，直到该混合溶液的pH值达到10，停止加入氨水，继续均匀搅拌10分钟，然后将合成的磁性液体放入温度为40-60℃的超声波清洗机中超声分散30分钟，即制得粒径为5-50nm，平均粒径20nm的棕黑色纳米超顺磁性Fe₃O₄的悬浮液；

(二)、凹凸棒石矿的提纯：将凹凸棒石原矿破碎，粗磨至-60目，在1m³水中加入凹凸棒矿粉120-160kg，制成均匀的悬浮泥浆，将该泥浆放入到卧式螺旋沉降离心机中，控制离心机转鼓的转速为每分钟1500-2800转，进行分选，收集流出的矿浆，经转速为10000转/分高速离心机脱水，再经可控温鼓风干燥箱低温干燥和超细粉碎后，可得到凹凸棒石含量90-93％的精矿产品，其平均粒径小于1.0微米，活化后凹凸棒石粉的比表面积大于400m²/g；

(三)、凹凸棒石的纳米化处理：将步骤(二)中已制备的1份提纯的凹凸棒石粉中加入10-12份的4％稀盐酸溶液浸湿，在搅拌筒中经1300-1500转高速搅拌2.0小时后，放入60℃超声波清洗机中超声分散60分钟，再搅拌1.0小时，既使凹凸棒石的晶束发生完全解理，经透射电镜观察，矿浆中的凹凸棒石已被分散成粒径为10-50nm，长度50-1000nm的针棒状和少量粒径50-200nm的麟片状混合的纳米级泥浆，通过高速离心机进行固液分离，弃去上层清液，用蒸馏水分散洗涤至洗液的pH大于5即可，离心分离出超细凹凸棒石稠泥，该稠泥用于超细磁性粘土材料的合成；

(四)、将步骤(一)中制得的Fe₃O₄的磁性悬浮液加入道步骤(三)中制得的超细凹凸棒石稠泥中，按照干基重量每1-1.5份Fe₃O₄的磁性悬浮液中加入干基重量8.5-9超细凹凸棒石稠泥中，使产品中Fe₃O₄的磁性悬浮液的干基重量百分比为10-15％，超细凹凸棒石稠泥的干基重量百分比为85-90％，将该混合物在大于1000转/分转速下的搅拌筒内搅拌60分钟，在60℃超声波清洗机中超声分散60分钟后，再搅拌30分钟，用高速离心机固液分离，弃去上层清液，沉淀物用7-8倍的蒸馏水搅拌分散，反复洗涤3次，最后将离心固液分离后的磁性固体沉淀物在60-70℃烘干，超细粉碎后，经紫外线杀菌，即制成超细药物靶向缓释载体材料，其磁性能指标为——棕黑色磁性液的磁化率(×10^-4SI/g)为2.5-3.0，复合磁性材料的磁化率(×10^-2SI/g)为3.0-4.5，并具有超顺磁性性能。

本发明的其原理是利用超细高纯凹凸棒石的巨大比表面积和吸附性能，作为药物的载体材料，可以延长药物在体内的作用时间，提高局部药物的浓度，增强药物的治疗效果，减少药物的毒副作用。再经过磁化处理，达到靶向给药，控制释放的目的。从而避免有机高分子材料易降解，分解产物复杂的种种弊端，制成性能稳定，缓释效果理想的靶向缓释材料。

无机矿物材料来源广泛，储量丰富，易于提纯富集，产品的性能稳定，在体液环境条件下不会发生分解或降解，对人体无任何毒副作用，且经过纳米超细处理后，产物的比表面积巨大(活化后可达450m²/g以上)，具有较强的吸附性能和离子交换性能。且天然凹凸棒石本身就是治疗腹泻和肠、胃疾病的良药，在西方国家已得到应用。因此，用矿物材料取代性能不够稳定，有一定毒副作用的有机高分子材料，前景广阔。研制无毒、高效、稳定、生物相容性好，具有靶向功能的新型药物载体材料，不仅可以保持和提高药物在病灶区的给药浓度，强化治疗效果，缩短治疗时间；还可以最大限度的减少非靶区的药物浓度，降低药物的毒副作用；减少总的给药量，节约患者的开支，利国利民。

本发明产品对抗癌药物5-氟尿嘧啶的吸附和在模拟胃液、肠液中的解吸实验如下：

(1)抗癌药物5-氟尿嘧啶的吸附实验：在氟尿嘧啶浓度为5mg·mL^-1，溶液pH值等于6时，在100mL5-氟尿嘧啶溶液中加入5g上述制得的药物靶向缓释载体材料，结果磁性凹凸棒石对氟尿嘧啶的吸附容量为2.5-3.0％。

(2)在模拟胃液、肠液中的解吸实验：在250mL模拟胃液或肠液中对1g吸附有氟尿嘧啶的样品进行解吸试验，条件是控制解吸液的温度为37℃，在超声波清洗机中超声分散，定时取样，测定解吸液中氟尿嘧啶的含量，结果解吸10分钟时，溶液中的解吸出的氟尿嘧啶的浓度值已达到峰值，约为32μg·mL^-1，并可保持药物浓度可10小时以上。另外，用250mL模拟胃液或肠液在常温下进行流动解吸，解吸液流动速度为1-1.2mL/分钟，每25mL为一个样，共采集10个样，解吸总时间近4小时，测定解吸液中解吸出的氟尿嘧啶的量，结果见下表：

序号	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
											胃液(μg·mL-1)	120.6	107.1	74.8	42.2	32.2	29.2	27.3	26.4	26.2	25.7
肠液(μg·mL-1)	130.9	41.8	28.2	26.5	25.8	25.7	25.6	25.6	25.6	25.4

本发明对小鼠的急性毒性试验如下：

(一)实验材料：昆明种健康小鼠，雌雄各半，体重20±2g。

(二)试验方法

1、药物浓度：称取本发明所述的药物靶向缓释载体材料10g，用28mL的0.5％羧甲基纤维素钠溶解，成为混悬液。

2、预试验：选择健康小鼠10只，雌雄各半，给小鼠一次灌胃上述混悬液0.8mL/20g，不能引起小鼠死亡，限于给药体积，未能测出其LD₅₀，按规定进行最大给药量试验。

3、最大耐受量试验：选择选择健康小鼠20只，雌雄各半，试验前禁食不禁水12小时，使小鼠排空胃容物，于24小时内按最大灌胃体积0.8mL/20g给小鼠灌胃混悬液2次，连续观察7天。

4、试验结果：鼠灌胃混悬液7天后未见死亡，没有出现明显毒性反应症状，小鼠毛色光滑，饮水、进食及活动正常。剖检，肉眼观察未见内部脏器有异常。按此体积累计小鼠24小时内灌胃混悬液为10g/kg，小鼠灌胃混悬液的最大耐受量应为10g/kg，小鼠灌胃混悬液最大给药量为28.6g/kg。

5、实验结论：小鼠灌胃混悬液最大给药量为28.6g/kg，是临床拟推荐剂量0.15g/kg的200倍，该药物靶向缓释载体材料急性毒性较小，临床使用较为安全。

具体实施方式

实施例1

(一)、纳米超顺磁性Fe₃O₄的合成：在常温条件下，将浓度都是1.0Mol的100mLFeCl₃溶液和100mL FeCl₂溶液以1∶1的比例加入搅拌速度为300-500转/分的搅拌桶中，按每百毫升FeCl₃加入聚丙烯酸4mL的比例加入保护剂聚丙烯酸，搅拌10分钟使其充分混合，以2.0mL/分的速度向该混合溶液中滴入(1+1)氨水，直到该混合溶液的pH值达到10，停止加入氨水，继续均匀搅拌10分钟，然后将合成的磁性液体放入温度为50℃的超声波清洗机中超声分散30分钟，即制得粒径为5-50nm，平均粒径20nm的棕黑色纳米超顺磁性Fe₃O₄的悬浮液11.6g；

(二)、凹凸棒石矿的提纯：将凹凸棒石原矿破碎，粗磨至-60目，在1m³水中加入凹凸棒矿粉120kg，制成均匀的悬浮泥浆，将该泥浆放入到卧式螺旋沉降离心机中，控制离心机转鼓的转速为每分钟1500-2800转，进行分选，收集流出的矿浆，经转速为10000转/分高速离心机脱水，再经可控温鼓风干燥箱低温干燥和超细粉碎后，可得到凹凸棒石含量90-93％的精矿产品，其平均粒径小于1.0微米，活化后凹凸棒石粉的比表面积大于400m²/g；

(三)、凹凸棒石的纳米化处理：将步骤(二)中已制备的100g提纯的凹凸棒石粉中加入1000mL的4％稀盐酸溶液浸湿，在搅拌筒中经1300-1500转高速搅拌2.0小时后，放入60℃超声波清洗机中超声分散60分钟，再搅拌1.0小时，既使凹凸棒石的晶束发生完全解理，经透射电镜观察，矿浆中的凹凸棒石已被分散成粒径为10nm，长度50-1000nm的针棒状和少量粒径50-200nm的麟片状混合的纳米级泥浆，通过高速离心机进行固液分离，弃去上层清液，用蒸馏水分散洗涤至洗液的pH大于5即可，离心分离出超细凹凸棒石稠泥87.3g，该稠泥用于超细磁性粘土材料的合成；

(四)、将步骤(一)中制得的11.6g的Fe₃O₄的磁性悬浮液加入道步骤(三)中制得87.3g的超细凹凸棒石稠泥中，将该混合物在大于1000转/分转速下的搅拌筒内搅拌60分钟，在60℃超声波清洗机中超声分散60分钟后，再搅拌30分钟，用高速离心机固液分离，弃去上层清液，沉淀物用8倍的蒸馏水搅拌分散，反复洗涤3次，最后将离心固液分离后的磁性固体沉淀物在60℃烘干，超细粉碎后，经紫外线杀菌，即制成超细药物靶向缓释载体材料，其磁性能指标为——棕黑色磁性液的磁化率(×10^-4SI/g)为2.5-3.0，复合磁性材料的磁化率(×10^-2SI/g)为3.0-4.5，并具有超顺磁性性能。

实施例2

(一)、纳米超顺磁性Fe₃O₄的合成：在常温条件下，将浓度都是1.0Mol的100mLFeCl₃溶液和120mL FeCl₂溶液以1∶1的比例加入搅拌速度为300-500转/分的搅拌桶中，按每百毫升FeCl₃加入聚丙烯酸4mL的比例加入保护剂聚丙烯酸，搅拌10分钟使其充分混合，以2.0mL/分的速度向该混合溶液中滴入(1+1)氨水，直到该混合溶液的pH值达到10，停止加入氨水，继续均匀搅拌10分钟，然后将合成的磁性液体放入温度为50℃的超声波清洗机中超声分散30分钟，即制得粒径为5-50nm，平均粒径20nm的棕黑色纳米超顺磁性Fe₃O₄的悬浮液12.7g；

(二)、凹凸棒石矿的提纯：将凹凸棒石原矿破碎，粗磨至-60目，在1m³水中加入凹凸棒矿粉120kg，制成均匀的悬浮泥浆，将该泥浆放入到卧式螺旋沉降离心机中，控制离心机转鼓的转速为每分钟1500-2800转，进行分选，收集流出的矿浆，经转速为10000转/分高速离心机脱水，再经可控温鼓风干燥箱低温干燥和超细粉碎后，可得到凹凸棒石含量90-93％的精矿产品，其平均粒径小于1.0微米，活化后凹凸棒石粉的比表面积大于400m²/g；

(三)、凹凸棒石的纳米化处理：将步骤(二)中已制备的200g提纯的凹凸棒石粉中加入2000mL的4％稀盐酸溶液浸湿，在搅拌筒中经1300-1500转高速搅拌2.0小时后，放入60℃超声波清洗机中超声分散60分钟，再搅拌1.0小时，既使凹凸棒石的晶束发生完全解理，经透射电镜观察，矿浆中的凹凸棒石已被分散成粒径为10nm，长度50-1000nm的针棒状和少量粒径50-200nm的麟片状混合的纳米级泥浆，通过高速离心机进行固液分离，弃去上层清液，用蒸馏水分散洗涤至洗液的pH大于5即可，离心分离出超细凹凸棒石稠泥88.4g，该稠泥用于超细磁性粘土材料的合成；

(四)、将步骤(一)中制得的11.6g的Fe₃O₄的磁性悬浮液加入道步骤(三)中制得88.4g的超细凹凸棒石稠泥中，将该混合物在大于1000转/分转速下的搅拌筒内搅拌60分钟，在60℃超声波清洗机中超声分散60分钟后，再搅拌30分钟，用高速离心机固液分离，弃去上层清液，沉淀物用8倍的蒸馏水搅拌分散，反复洗涤3次，最后将离心固液分离后的磁性固体沉淀物在60℃烘干，超细粉碎后，经紫外线杀菌，即制成超细药物靶向缓释载体材料，其磁性能指标为——棕黑色磁性液的磁化率(×10^-4SI/g)为2.5-3.0，复合磁性材料的磁化率(×10^-2SI/g)为3.0-4.5，并具有超顺磁性性能。

Claims (4)

1.一种新型药物靶向缓释载体材料，其特征在于是由下述重量百分比的原料制成的：

凹凸棒石85-90％             Fe₃O₄10-15％。

2.根据权利要求1所述的新型药物靶向缓释载体材料，其特征在于是由下述重量百分比的原料制成的：

凹凸棒石87-90％             Fe₃O₄12-15％。

3.根据权利要求1所述的新型药物靶向缓释载体材料，其特征在于是由下述重量百分比的原料制成的：

凹凸棒石87.5％              Fe₃O₄12.5％。

4.根据权利要求1所述的一种新型药物靶向缓释载体材料的生产方法，其特征在于所述制备新型药物靶向缓释载体材料的生产方法是按以下步骤进行：

(一)、纳米超顺磁性Fe₃O₄的合成：在常温条件下，将浓度都是1.0Mol的FeCl₃溶液和FeCl₂溶液以1∶1-1.2的比例加入搅拌速度为300-500转/分的搅拌桶中，按每百毫升FeCl₃加入聚丙烯酸3-5mL的比例加入保护剂聚丙烯酸，搅拌10分钟使其充分混合，以1.5-2.0mL/分的速度向该混合溶液中滴入(1+1)氨水，直到该混合溶液的pH值达到10，停止加入氨水，继续均匀搅拌10分钟，然后将合成的磁性液体放入温度为40 60℃的超声波清洗机中超声分散30分钟，即制得粒径为5-50nm，平均粒径20nm的棕黑色纳米超顺磁性Fe₃O₄的悬浮液；

(二)、凹凸棒石矿的提纯：将凹凸棒石原矿破碎，粗磨至-60目，在1m³水中加入凹凸棒矿粉120-160kg，制成均匀的悬浮泥浆，将该泥浆放入到卧式螺旋沉降离心机中，控制离心机转鼓的转速为每分钟1500-2800转，进行分选，收集流出的矿浆，经转速为10000转/分高速离心机脱水，再经可控温鼓风干燥箱低温干燥和超细粉碎后，可得到凹凸棒石含量90-93％的精矿产品，其平均粒径小于1.0微米，活化后凹凸棒石粉的比表面积大于400m²/g；

(三)、凹凸棒石的纳米化处理：将步骤(二)中已制备的1份提纯的凹凸棒石粉中加入10-12份的4％稀盐酸溶液浸湿，在搅拌筒中经1300-1500转高速搅拌2.0小时后，放入60℃超声波清洗机中超声分散60分钟，再搅拌1.0小时，既使凹凸棒石的晶束发生完全解理，经透射电镜观察，矿浆中的凹凸棒石已被分散成粒径为10-50nm，长度50-1000nm的针棒状和少量粒径50-200nm的麟片状混合的纳米级泥浆，通过高速离心机进行固液分离，弃去上层清液，用蒸馏水分散洗涤至洗液的pH大于5即可，离心分离出超细凹凸棒石稠泥，该稠泥用于超细磁性粘土材料的合成；

(四)、将步骤(一)中制得的Fe₃O₄的磁性悬浮液加入道步骤(三)中制得的超细凹凸棒石稠泥中，按照干基重量每1-1.5份Fe₃O₄的磁性悬浮液中加入干基重量8.5-9超细凹凸棒石稠泥中，使产品中Fe₃O₄的磁性悬浮液的干基重量百分比为10-15％，超细凹凸棒石稠泥的干基重量百分比为85-90％，将该混合物在大于1000转/分转速下的搅拌筒内搅拌60分钟，在60℃超声波清洗机中超声分散60分钟后，再搅拌30分钟，用高速离心机固液分离，弃去上层清液，沉淀物用7-8倍的蒸馏水搅拌分散，反复洗涤3次，最后将离心固液分离后的磁性固体沉淀物在60-70℃烘干，超细粉碎后，经紫外线杀菌，即制成超细药物靶向缓释载体材料，其磁性能指标为——棕黑色磁性液的磁化率(×10^-4SI/g)为2.5-3.0，复合磁性材料的磁化率(×10^-2SI/g)为3.0-4.5，并具有超顺磁性性能。