CN1521259A - 一种筛选抗痴呆药物的果蝇疾病模型及其构建方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种筛选抗痴呆药物的果蝇疾病模型及其构建方法与应用，目的是提供用于针对老年性痴呆疾病药物筛选的转基因果蝇模型。本发明所提供的筛选抗痴呆药物的果蝇疾病模型，它具有rutabaga位点的突变(rut1)，同时也表达人tau突变蛋白(R406W tau)。本发明同时提供将该果蝇疾病模型用于药物筛选的方法。利用本发明的模型及方法，使快捷地对大量化合物和中草药进行筛选得以实现，可以据此开发出治疗老年性痴呆疾病的高效药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种筛选药物的模型及其构建方法与应用，特别涉及一种筛选抗痴呆药物的果蝇疾病模型及其构建方法与应用。
背景技术
神经退行性脑疾病是以脑中枢系统发生退化性改变为基础的重大脑疾病，已成为影响人类健康的重要疾病之一。老年痴呆症(Alzheimer’s disease，AD)是一种神经元退化的疾病。这种神经性功能失调可以是先天遗传的，也可以是后天诱发的。目前还没有任何理想的有效药物问世。由于发病率高，用于照顾老年痴呆病患者的医疗费用在美国及其它发达国家是最大的一笔医药保健开销。同样，对已进入或即将进入老年社会的国家将是一个严重的社会和经济问题。
到目前为止，诸如AD等神经退行性疾病发生的确切分子机制仍然不清楚，相应的诊断和防治都比较困难。原因之一是人类神经退行性疾病的病因十分复杂；原因之二是因为对疾病患者和脊椎动物模型如鼠模型的遗传分析较为困难。目前，对AD的研究和药物研发策略分别在生化模型、细胞模型和转基因动物模型上进行。转基因鼠模型虽然在进化地位上与人的亲缘关系较近，但却存在生命周期长、成本代价昂贵等不足，最致命的缺陷是与年龄相关的神经元退化现象不明显，在进行人脑疾病研究和药物筛选方面具有一定的缺陷。
果蝇具有遗传学和发育学的巨大优势，基因背景清晰，生命周期短，每代只需10天左右，因此药物筛选工作相对其它动物模型而言具有快捷、准确、经济、显著缩短实验时间的优越性。大量的实验证实，从果蝇，小鼠到人，在进化上具有严格的保守性。加之果蝇基因组计划的完成也进一步推动了果蝇疾病模型的研究进展。通过在果蝇基因组中进行人类疾病基因的同源检索，结果发现287个人类疾病基因中大约178个基因在果蝇中是保守的，约占62％。进一步的归类工作发现保守基因较多的基因种类为癌基因(65个基因中占47个，约为72％)和神经性疾病基因(59个基因占38个，约为64％)。由于与人类疾病发生有关的疾病基因，尤其是癌基因和神经性疾病基因在果蝇基因组中普遍存在保守基因，使我们利用果蝇模型不但可以分析人疾病基因的功能、疾病发生的细胞分子机制，同时利用果蝇生物学上的优势有利于我们探讨人类单基因异常表达(如超表达)和单基因突变所导致的组织学病变的细胞分子机制。此外，果蝇遗传操作(如突变或转基因)和转基因表达(如热休克或UAS-Gal4系统)也相对较为方便。通过将果蝇体内的同源基因进行突变，或者将人的疾病基因转入到果蝇体内，并使其表达，就可以在果蝇模型上塑造诸如老年痴呆病等神经退行性疾病，再现人脑疾病关键的病理特征。
果蝇rutabaga基因编码产生钙/钙调素调控的腺苷酸环化酶(AC)，参与组成cAMP信号转导通路。而这条通路与果蝇的学习记忆功能有关。rutabaga的突变(rut1)能能够导致产生活性降低腺苷酸环化酶，从而损害果蝇的学习记忆功能。
人tau基因编码产生一种微管结合蛋白(tau)，它能促成微管蛋白聚集形成微管并起稳定作用。人tau突变体蛋白(R406W tau)所编码产生的tau蛋白，在其406位上R(精氨酸)被W(色氨酸)所取代，这种突变蛋白部分降低了与微管的结合能力，进而可能会造成对神经元自身主要功能的物理障碍或是对神经元细胞的直接毒性作用。人tau基因的突变能够引发常染色体显性遗传的诸如老年性痴呆病等常见类型的神经退行性疾病。
发明内容
本发明的目的是提供用于针对老年性痴呆疾病药物筛选的转基因果蝇模型。
一种筛选抗痴呆药物的果蝇疾病模型，它具有rutabaga位点的突变(rut1)，同时也表达人tau突变蛋白(R406W tau)。
该模型一方面具有rutabaga的突变(rut1)，影响到该基因编码钙/钙调素调控的腺甘酸环化酶的活性，改变了脑区神经元cAMP信号转导通路中cAMP的调控，影响到果蝇的学习记忆功能。另一方面还可在果蝇脑区特异性表达人R406W突变tau蛋白。在rut1和突变tau蛋白介导的神经毒性同时存在的情况下出现果蝇蛹阶段的致死性，导致不能发育出成蝇。该模型为在rut1存在的条件下，由tau蛋白介导神经毒性的转基因果蝇疾病模型。
本发明的第二个目的是提供一种构建筛选抗痴呆药物的果蝇疾病模型的方法。
本发明所提供的构建筛选抗痴呆药物的果蝇疾病模型的方法，是由雌性rut1；Scabrous-Gal4的处女蝇与雄性UAS-tau R406W果蝇进行杂交，得到具有rutabaga位点的突变(rut1)，同时也表达人tau突变蛋白的子I代果蝇。
Scabrous-Gal4果蝇是将rutabaga等位基因rut1和Gal4启动子Scabrous-Gal4分别整合在果蝇一号染色体上和二号染色体上，该果蝇的基因型为rut；Scab-Gal4/rut；Scab-Gal4。
以只在二号染色体上整合有Gal4启动子Scabrous-Gal4的Gal4果蝇作为亲本蝇对照，该果蝇的基因型为Scabrous-Gal4/Scabrous-Gal4)。
所述果蝇疾病模型的对照果蝇为scabrous-Gal4的处女蝇或雄蝇分别与UAS-tauWT果蝇的雄蝇或处女蝇杂交后的子I代蝇，其基因型为scabrous-Gal4/+；UAS-tauWT/+。
本发明的第三个目的是提供一种快捷筛选抗痴呆药物的方法。
一种筛选抗痴呆药物的方法，是由雌性rut1；Scabrous-Gal4的处女蝇与雄性UAS-tauR406W果蝇进行杂交，得到具有rutabaga位点的突变(rut1)，同时也表达人tau突变蛋白的子I代果蝇；在该子I代果蝇发育期的不同阶段，饲喂待筛选药物，筛选出修复神经元凋亡的药物及其有效浓度。
筛选中药物的饲喂方式是将待筛选的药物参杂在果蝇培养基中。培养基可分为药种类系列和同种药的浓度系列
本发明果蝇模型的突出特点是出现蛹阶段致死性，故可在发育期的不同阶段，通过饲喂不同药物及药物的不同浓度筛选出修复神经元凋亡的药物。通过药物筛选实验找到有效药物，抑制脑区神经元的毒性，使子I代果蝇能出成蝇。由此就可以依据凋亡神经元的修复程度作为有效药物筛选的指标。通过药物筛选寻找克服果蝇蛹阶段的致死性，达到改善和修复脑区神经元的活性作为药物筛选的有效标准。
用转基因果蝇模型来研究人脑疾病和开发有效药物有其它系统不可比拟的优势。利用本发明的模型及方法，使快捷地对大量化合物和中草药进行筛选得以实现，可以据此开发出治疗老年性痴呆疾病的高效药物。
附图说明
图1为果蝇疾病模型用于药物筛选时各种处理的外部形态。
图2为用果蝇疾病模型快捷筛选抗痴呆药物的技术流程图。
具体实施方式
实施例1、筛选修复神经元药物的果蝇疾病模型的建立
将rutabaga等位基因rut1和Gal4启动子Scabrous-Gal4分别整合在果蝇一号染色体上和二号染色体上，得到Gal4果蝇(基因型为rut；Scab-Gal4/Scab-Gal4)。以仅仅二号染色体上整合有Gal4启动子Scabrous-Gal4的Gal4果蝇(基因型为Scabrous-Gal4/Scabrous-Gal4)，作为亲本果蝇对照。雌性rut1；Scabrous-Gal4的处女蝇与雄性UAS-tau R406W果蝇进行杂交，其子I代果蝇同时表达rut和人R406W tau蛋白，从而建立了与AD相关的果蝇疾病模型(基因型为rut1；scabrous-Gal4/+；UAS-tau R406W/+)。该果蝇疾病模型的对照果蝇为scabrous-Gal4果蝇的处女蝇或雄蝇分别与UAS-tau WT果蝇的雄蝇或处女蝇杂交后的子I代蝇(基因型为scabrous-Gal4/+；UAS-tau WT/+)。该疾病模型特征是在子I代果蝇的蛹(pupae)阶段出现致死性，导致不能发育出成蝇。
实施例2、将果蝇疾病模型用于药物筛选
该疾病模型特征是在子I代果蝇的蛹(pupae)阶段出现致死性，导致不能发育出成蝇。通过药物筛选实验找到有效药物，抑制脑区神经元的毒性，使子I代果蝇能出成蝇。具体的实施方法如图1所示。在图中，A-C表示转基因果蝇处于不同发育阶段的蛹：每幅图中上部的为对照用蝇，基因型为：Scab-Gal4/+；UAS-tau wt 2/+；下左为转基因果蝇(不饲喂药物)，基因型为：rut1；Scab-Gal4/+，UAS-tau R406W1/+；下右为转基因果蝇(饲喂药物)，基因型为：rut1；Scab-Gal4/+，UAS-tau R406W1/+。D表示转基因果蝇成蝇：上部的为对照用蝇，基因型为：Scab-Gal4/+；UAS-tauwt 2/+；下部的为转基因果蝇(饲喂药物)，基因型为：rut1；Scab-Gal4/+，UAS-R406Wtau 1/+。采取的喂药方式为亲本蝇杂交后放在有药的培养基中(分为药种类系列和同种药的浓度系列)。由此就可以依据凋亡神经元的修复程度作为有效药物筛的指标。其系统和技术的流程如图2所示。
Claims (8)
1、一种筛选抗痴呆药物的果蝇疾病模型，其特征在于：它具有rutabaga位点的突变(rut1)，同时也表达人tau突变蛋白(R406W tau)。
2、根据权利要求1所述的果蝇疾病模型，其特征在于：该果蝇模型出现蛹阶段致死性。
3、一种构建筛选抗痴呆药物的果蝇疾病模型的方法，是由雌性rut1；Scabrous-Gal4的处女蝇与雄性UAS-tau R406W果蝇进行杂交，得到具有rutabaga位点的突变(rut1)，同时也表达人tau突变蛋白的子I代果蝇。
4、根据权利要求3所述的方法，其特征在于：将rutabaga等位基因rut1和Gal4启动子Scabrous-Gal4分别整合在果蝇一号染色体上和二号染色体上，得到Scabrous-Gal4果蝇，该果蝇的基因型为rut；Scab-Gal4/rut；Scab-Gal4。
5、根据权利要求3所述的方法，其特征在于：以只在二号染色体上整合有Gal4启动子Scabrous-Gal4的Gal4果蝇作为亲本蝇对照，该果蝇的基因型为Scabrous-Gal4/Scabrous-Gal4)，。
6、根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述果蝇疾病模型的对照果蝇为scabrous-Gal4的处女蝇或雄蝇分别与UAS-tau WT果蝇的雄蝇或处女蝇杂交后的子I代蝇，其基因型为scabrous-Gal4/+；UAS-tau WT/+。
7、一种筛选抗痴呆药物的方法，是由雌性rut1；Scabrous-Gal4的处女蝇与雄性UAS-tau R406W果蝇进行杂交，得到具有rutabaga位点的突变(rut1)，同时也表达人tau突变蛋白的子I代果蝇；在该子I代果蝇发育期的不同阶段，饲喂待筛选药物，筛选出修复神经元凋亡的药物及其有效浓度。
8、据权利要求7所述的方法，其特征在于：待筛选的药物参杂在果蝇培养基中。
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