CN1515255A - 一种鞣酸小檗碱含片及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种鞣酸小檗碱口腔含片，该含片使用方便且价格便宜，在抗菌、抗炎、止痛方面具有综合效果。本发明还涉及鞣酸小檗碱含片的制备方法及鞣酸小檗碱含片在制备治疗口腔溃疡药物中的应用。

Description

一种鞣酸小檗碱含片及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种口腔药用含片及其制备方法和用途，具体地涉及一种鞣酸小檗碱含片及其制备方法和用途。

背景技术

复发性口腔溃疡是口腔粘膜病中最常见的疾病。患病率居口腔粘膜病的首位。Sircus(1975)调查1587人，患病率为20％；北京医科大学口腔医院(1981)调查9463人，患病率为18.3％。由此可见，口腔溃疡患者是一个十分庞大的群体。复发性口腔溃疡的病因复杂，至今仍不明确，可能与病毒感染、细菌感染以及机体的内分泌紊乱、免疫功能失调等因素有关。疱疹性口腔溃疡是由疱疹病毒引发的口腔溃疡，常见的为单纯疱疹性口腔溃疡，虽不如复发性溃疡常见，但也是口腔溃疡常见的一个类型。

口腔溃疡的主要治疗措施包括局部治疗和全身治疗，由于局部治疗毒副作用较低，因此得到了人们的认可。近年来出现的局部使用的口腔含片虽然携带、使用方便，口感及依从性较好，如溶菌酶含片、西瓜霜含片、华素片等，但这些药物在杀菌、抗炎、止痛等方面各有侧重。溶菌酶具有一定的杀菌作用，但无抗炎作用；西瓜霜口感好，但杀菌和抗炎作用均不明显；华素片具有杀菌作用，抗炎作用不明显，且不能用于哺乳期妇女、甲状腺功能亢进及碘过敏患者。因此开发一种使用、携带方便且在杀菌、抗炎方面具有综合性效果的口腔溃疡药物具有极大的应用。

黄连是传统的清热解毒中药，味苦，性寒，用于湿热痞满、呕吐泄痢、高热神昏、痈肿疔疖的治疗。现代研究表明，黄连的主要活性成分为生物碱(主要为小糪碱)，小糪碱(又称黄连素)具有较强的抗炎解热作用，对多种病原微生物(包括细菌、真菌、病毒)均具有较强的抑制作用，且有一定的抗内毒素作用。因此，有人使用小糪碱来治疗口腔溃疡(见《西藏医药杂志》，1994年第15卷第2期，第70-71页，黄连素外用治疗口腔溃疡38例报告)，并取得很好的治疗效果。但此方法是将非糖衣片黄连素压在溃疡部位，待黄连素溶解后吐出，每日5-6次，此种方法不但使用不便，且小糪碱味极苦，口腔局部用药特别是小儿用药难以被接受，因此，有人又制备了无味黄连素(即鞣酸小糪碱，为国家标准药物，其药品标准为《WS1-XG-2002》)药膜，虽然此药膜减少了小糪碱苦味造成的痛苦，但由于药膜规模化制备设备要求高，制备工艺复杂，价格相对昂贵，且使用仍不够方便，因此大大限制了黄连素在口腔溃疡方面的应用，目前仅有一篇个人制备使用的报道，见(《农村新技术》2002年第4期第52页，“黄连素外治新用途”)。由此可见，开发一种使用方便且价格便宜，在杀菌、抗炎方面具有综合性效果的鞣酸小糪碱口腔溃疡含片具有极大的应用价值。

发明内容

本发明提供了一种携带方便，价格便宜，在抗菌、抗炎方面具有综合性效果的口腔溃疡用鞣酸小檗碱含片。

本发明提供了一种制备鞣酸小檗碱含片的方法。

本发明提供了鞣酸小檗碱含片在制备治疗口腔溃疡药物中的应用。

本发明的鞣酸小檗碱含片含有鞣酸小糪碱、稀释剂、粘合剂和润滑剂，其中鞣酸小檗碱∶稀释剂∶粘合剂∶润滑剂的比例为1-10∶90-96∶0.2-10∶0.5-1.5。

其中稀释剂选自乳糖、糖粉、甘露醇、糊精或麦芽糖糊精中的一种或几种；粘合剂选自聚维酮K₃₀乙醇溶液、羟丙甲基纤维素、明胶、单糖浆或卡波姆中的一种或几种；润滑剂为硬脂酸镁。

本发明的鞣酸小檗碱含片是通过下面的制备方法而实现的：将处方量鞣酸小檗碱过100目(下同)筛，加入麦芽糖糊精混匀、过筛，加入甘露醇混匀、过筛，加入剩余量麦芽糖糊精、甘露醇混匀、过筛，加入处方量糖粉混匀、过筛，得混合粉，60℃烘箱干燥1小时，以2％PVP_K3075％乙醇水溶液作粘合剂，制适宜软材，18目筛制粒，60℃烘箱干燥2小时，16目尼龙筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，椭圆形异型冲压片，片重约0.8g/片。

本发明含片的配方中还可以加入矫味剂，矫味剂优选为薄荷脑，其占含片重量的0.3-0.7％，优选为0.5％。

本发明配方中加入薄荷脑，可以使得本发明含片口感更加清爽可口。

                表1.薄荷脑的用量对口感的影响

薄荷脑的用量                    口感

0.25％                          无清凉效果

0.5％                           口感清凉

0.75％                          口感清凉，略麻

另外，使用硬脂酸镁作为润滑剂，增加了颗粒的流动性，压片时片重差异较小，片面光洁。

为了验证鞣酸小檗碱的抗口腔溃疡作用，我们以华素片作为对照药，用苯酚制造大鼠口腔溃疡模型，每天给予一定次数的鞣酸小檗碱含片粉末与华素片粉末，结果给予鞣酸小檗碱含片粉末每日4次与给予华素片粉末每日4次，连续给药5天，数据显示大鼠口腔溃疡面积与溃疡愈合率基本相当，药效处于同一水平。

华素片为临床常用的抗口腔溃疡药物，疗效确切。华素片的主要活性成分是分子碘，将碘利用分子分散技术制成的分子态西地碘，华素片保存日久碘会溢出，而碘溢出后口味加重，同时溢出的碘易氧化，影响药效和制剂的稳定性。同时华素片的使用受到一定程度的的限制，如(1)有些口腔溃疡较重病人含药后出现一次性刺激感；(2)对碘过敏或可能敏感的病人慎用；(3)正在测试甲状腺功能的病人，不宜使用；(4)因吸收的碘能通过胎盘屏障，而且在乳汁中排出，故怀孕或授乳妇女避免应用。

小檗碱具有明显的抗菌作用(颜谦等，黄连细胞培养物中提取的小檗碱抗菌活性测定.《贵州农业科学》，1996(4)：54-55)；抗口腔支原体与唾液支原体作用(吴移谋等.3种抗菌药物体外抗5种支原体的活性研究，《中国现代医学杂志》，1995，6(1)：9)；鞣酸具有抗细菌生长的作用(褚敏等.茶多酚、鞣酸抗细菌生长、粘附能力的研究，《现代口腔医学杂志》，2001，15(2)：127-128)；抑制口腔致病菌(徐竺婷，李鸣宇.10中中药有效成分抑制口腔主要致病菌比较，《中国现代应用药学杂志》，2000，17(4)：278)；鞣酸类化合物对牙周炎病原体也表现出明显的抗菌活性(杨媛摘.从越结中分离的鞣酸类化合物对牙周炎病原体的活性，《国外医药抗生素分册》，2002，23(1)：47-48)。

鞣酸小檗碱综合了鞣酸与小檗碱的抗菌、抗病原体作用，对口腔内病菌抑制作用较强。同时鞣酸小檗碱无味，克服了小檗碱口服带来的难以忍受的苦味，鞣酸具有收敛作用，有利于溃疡创面愈合。作为口含片其口感好，毒副作用低，无不良刺激，适宜各类人群使用。

与华素片比较，鞣酸小檗碱口腔用药无刺激性，无过敏反应，口感好，无苦味。孕妇和小孩均可使用，同时鞣酸小檗碱口腔用药用药量低，无副作用。

鞣酸小檗碱含片口服应用的剂量范围是：以鞣酸小糪碱计算使用剂量为5-200mg/次，口腔含化3-10片/日。优选为50-200mg/次，口腔含化3-8片/日。

具体实施方式

一、制备实施例

a.配方：高糖配方，甜度高，适用于儿童使用；

                              50mg×1000片

名称                          用量

鞣酸小糪碱                    50g

薄荷脑                        0.5％

糖粉                          500g

甘露醇                        100g

麦芽糖糊精                    150g

无水乙醇                      140ml

60％糖浆                      100ml

硬脂酸镁                      0.5％

将处方量鞣酸小糪碱过100目(下同)筛，加入50g麦芽糖糊精混匀、过筛，加入甘露醇混匀、过筛，加入剩余量麦芽糖糊精混匀、过筛，加入处方量糖粉混匀、过筛，得混合粉；处方量薄荷脑溶于140ml无水乙醇，加入混合粉中，混合均匀，60℃烘箱干燥1小时，以60％糖浆作粘合剂，制适宜软材，18目筛制粒，60℃烘箱干燥2小时，16目尼龙筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，椭圆形异型冲压片，片重约0.8g/片。

b.配方：中、低糖配方，甜度适中，适用于正常使用；

                               50mg×1000片

名称                               用量

鞣酸小糪碱                         50g

冰片                               2.38g

薄荷脑                             0.5％

乳糖                               100g

糖粉                               200g

甘露醇                             250g

麦芽糖糊精                         200g

无水乙醇                           170ml

1％HPMC溶液                      120ml

硬脂酸镁                         0.5％

将处方量鞣酸小糪碱过100目(下同)筛，加入50g麦芽糖糊精混匀、过筛，加入100g甘露醇混匀、过筛，加入剩余量麦芽糖糊精、甘露醇混匀、过筛，加入处方量乳糖、糖粉混匀、过筛，得混合粉；处方量冰片、薄荷脑溶于170ml无水乙醇，加入混合粉中，混合均匀，60℃烘箱干燥1小时，以1％HPMC溶液作粘合剂，制适宜软材，18目筛制粒，60℃烘箱干燥2小时，16目尼龙筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，椭圆形异型冲压片，片重约0.8g/片。常规包制薄膜衣。

c.配方：无糖配方，适用于糖尿病等特殊群体使用。

                             50mg×1000片

名称                             用量

鞣酸小糪碱                       50g

冰片                             2.38g

薄荷脑                           0.6％

乳糖                             350g

甘露醇                           250g

麦芽糖糊精                       150g

无水乙醇                         170ml

5％明胶溶液                      120ml

硬脂酸镁                         0.5％

将处方量鞣酸小糪碱过100目(下同)筛，加入50g麦芽糖糊精混匀、过筛，加入100g甘露醇混匀、过筛，加入剩余量麦芽糖糊精、甘露醇混匀、过筛，加入处方量乳糖、糖粉混匀、过筛，得混合粉；处方量冰片、薄荷脑溶于170ml无水乙醇，加入混合粉中，混合均匀，60℃烘箱干燥1小时，以5％明胶溶液作粘合剂，制适宜软材，18目筛制粒，60℃烘箱干燥2小时，16目尼龙筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，椭圆形异型冲压片，片重约0.8g/片。常规包制薄膜衣。

d.配方：

                                          50mg×1000片

名称                                      用量

鞣酸小糪碱                                5g

薄荷脑                                    0.5％

糖粉                                      545g

甘露醇                                    100g

麦芽糖糊精                                150g

无水乙醇                                  140ml

60％糖浆                                  100ml

硬脂酸镁                                  0.5％

将鞣酸小糪碱5g过100目(下同)筛，加入50g麦芽糖糊精混匀、过筛，加入甘露醇混匀、过筛，加入剩余量麦芽糖糊精混匀、过筛，加入处方量糖粉混匀、过筛，得混合粉；处方量薄荷脑溶于140ml无水乙醇，加入混合粉中，混合均匀，60℃烘箱干燥1小时，以60％糖浆作粘合剂，制适宜软材，18目筛制粒，60℃烘箱干燥2小时，16目尼龙筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，椭圆形异型冲压片，片重约0.8g/片。

e.配方：

                                    50mg×1000片

名称                                用量

鞣酸小糪碱                          200g

薄荷脑                              0.5％

糖粉                                350g

甘露醇                              100g

麦芽糖糊精                          150g

无水乙醇                            140ml

60％糖浆                            100ml

硬脂酸镁                            0.5％

将鞣酸小糪碱200g过100目(下同)筛，加入50g麦芽糖糊精混匀、过筛，加入甘露醇混匀、过筛，加入剩余量麦芽糖糊精混匀、过筛，加入处方量糖粉混匀、过筛，得混合粉；处方量薄荷脑溶于140ml无水乙醇，加入混合粉中，混合均匀，60℃烘箱干燥1小时，以60％糖浆作粘合剂，制适宜软材，18目筛制粒，60℃烘箱干燥2小时，16目尼龙筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，椭圆形异型冲压片，片重约0.8g/片。

二、试验例

1、鞣酸小檗碱抗口腔溃疡试验研究

试验目的：用苯酚制造口腔溃疡模型，每天给予口腔溃疡模型大鼠一定次数的鞣酸小檗碱，

          观察鞣酸小檗碱是否有减少溃疡的作用。

2、受试药物及试剂

鞣酸小檗碱口含片(山东省天然药物工程研究中心药剂室提供，批号020715，规格：50mg)；

华素片(北京四环医药科技股份有限公司，规格：1.5mg，批号：0207092)；苯酚(天津市天河化学试剂厂，批号：0000707)

动物：Wistar大鼠，雄性，体重240~280g，山东省天然药物工程技术研究中心实验动物中心提供，动物合格证：鲁动质字200106005号

取大鼠60只，雄性，体重180-220g，10％水合氯醛麻醉，剂量：0.40ml/100g，麻醉后将内有90％苯酚棉球的塑料滴管(内径：3mm)下端平置于大鼠左侧口角约1mm处的颊膜上，灼烧30秒，即见该处约3mm的白色损害。24小时后随机分组，每组10只，分6组，即模型组(不作任何处理)；辅料组(辅料4次/日，不含药物)；鞣酸小檗碱含片高剂量组(鞣酸小檗碱含片粉末6次/日)；鞣酸小檗碱含片中剂量组(鞣酸小檗碱含片粉末4次/日)；鞣酸小檗碱含片低剂量组(鞣酸小檗碱含片粉末2次/日)；华素片组(华素片粉末4次/日)，将鞣酸小檗碱含片研成粉末给药，给药以覆盖创面为度。连续给药5天，每次给药前及末次给药后次日观察溃疡面积大小(以溃疡的直径计)及溃疡愈合情况(无肉眼可见的溃疡视为愈合)，首次给药及每次给药次日分别记录为0、1、2、3、4、5天。溃疡面积大小用t检验，溃疡愈合情况用x²检验。

溃疡面积比较显示：辅料组与模型组对应每天比较没有显著性差异；含片高剂量组与模型组比较，从给药第1天起到试验结束，对应每天比较有显著性差异；华素片组与模型组比较，从给药第1天起到试验结束，对应每天比较有显著性差异；含片中剂量组与模型组比较，从给药第4天起到试验结束，对应每天比较有显著性差异；含片低剂量组与模型组比较，从给药第4天起到试验结束，对应每天比较有显著性差异；含片高剂量组与华素片组比较，从给药第1天起到试验结束，对应每天比较没有显著性差异，但含片高剂量组的溃疡面积比华素片组的面积要小(表1)。

愈合率比较显示：模型组、辅料组及含片低剂量组从给药第1天到试验结束，溃疡没有愈合；而含片高剂量组从给药第2天起，就有溃疡愈合，到试验结束，达90％；华素片组从给药第3天起，有溃疡愈合，到试验结束，达70％；含片中剂量组从给药第3天起，有溃疡愈合，到试验结束，达到50％(表2)。

以上实验结果表明，口腔溃疡含片具有明显促进溃疡愈合的作用。其作用在给药次数为4次时相当于华素片组，6次时优于华素片组。

                     表1  对大鼠溃疡面积的影响

组别        给药    溃疡面积(以直径计：mm)

            次数

                     0天       1天         2天         3天         4天         5天

模型组       0       3.0±0.4  3.1±0.3    2.8±0.6    2.8±0.6    2.2±0.8    2.0±0.6

辅料组       4       3.0±0.4  2.9±0.4    2.7±0.5    2.3±0.6    1.75±0.5   1.6±0.7

含片高剂量组 6       3.0±0.8  2.4±0.8^*  1.5±1.2^** 0.9±1.4^** 0.3±0.6^** 0.1±0.2^**

含片中剂量组 4       3.0±0.6  3.0±0.5    2.5±0.6    2.3±0.7    1.0±0.8^** 0.4±0.5^**

含片低剂量组 2       3.0±0.3  2.7±0.6    2.7±0.5    2.6±0.6    1.5±0.8^*  1.3±0.8^*

华素片组     4       2.9±0.4  2.6±0.4^** 2.0±0.5^** 1.2±0.4^** 0.8±0.6^** 0.4±0.5^**

注：^**P＜0.01，^*P＜0.05，与模型组比较

                     表2  对大鼠溃疡愈合时间的影响

组别      给药次数      溃疡愈合率(％)

                      0天     1天    2天    3天     4天    5天

模型组        0       0       0      0      0       0      0

辅料组        4       0       0      0      0       0      0

含片高剂量组  6       0       0      20^*   50^*   90^*   90^*

含片中剂量组  4       0       0      0      0       20^*   50^*

含片低剂量组  2       0       0      0      0       0      0

华素片组      4       0       0      0      10^*    30^*   70^*

注：^*P＜0.01，与模型组比较

鞣酸小檗碱含片与其他几种含片的比较：将各种含片磨成细粉，按上述方法，观察对苯酚致溃疡的影响。结果显示，鞣酸小檗碱含片的促愈合作用最强(表3)。

表3溶菌酶、西瓜霜、华素片及口腔溃疡含片对大鼠溃疡愈合时间的影响

组别         给药次数    溃疡愈合率(％)

                         0天    1天    2天    3天    4天    5天

模型组          6^△          0      0      0      0      0      0

溶菌酶          6        0      0      0      20^*   20^*   30^*

西瓜霜          6        0      0      10     20^*   40^*   50^*

华素片          6        0      0      10     20^*   30^*   70^*

鞣酸小檗碱含片  6        0      0      20^*   50^*   90^*   90^*

注：^*P＜0.01，与模型组比较

    △给予辅料

Claims (8)

1.一种鞣酸小檗碱含片，其特征为该含片含有鞣酸小檗碱、稀释剂、粘合剂和润滑剂，其比例为1-10∶90-96∶0.2-10∶0.5-1.5。

2.根据权利要求1所述的含片，其特征为该含片还可以含有矫味剂，矫味剂占含片重量的0.3-0.7％。

3.根据权利要求2所述的含片，其特征为矫味剂优选占含片重量的0.5％。

4.根据权利要求1-3所述的任一种含片，其中稀释剂选自乳糖、糖粉、甘露醇、糊精或麦芽糖糊精中的一种或几种；粘合剂选自聚维酮K₃₀乙醇溶液、羟丙甲基纤维素、明胶、单糖浆或卡波姆中的一种或几种；润滑剂为硬脂酸镁。

5.权利要求1-4所述的任一种含片的制备方法为：将鞣酸小糪碱过筛后加入稀释剂，混匀，过筛得混合粉，干燥，用粘合剂制软材，制粒，烘箱干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片即得。

6.权利要求1-5所述的任一种含片在制备治疗口腔溃疡药物中的应用。

7.根据权利要求6所述的应用，鞣酸小檗碱含片口服应用的剂量范围是：以鞣酸小糪碱计算使用剂量为5-200mg/次，口腔含化3-10片/日。

8.根据权利要求7所述的应用，鞣酸小糪碱口服应用的优选范围是：以鞣酸小糪碱计算使用剂量为50-100mg/次，口腔含化3-8片/日。