CN1511140A

CN1511140A - 肟醚化合物及农业或园艺杀真菌剂

Info

Publication number: CN1511140A
Application number: CNA028085930A
Authority: CN
Inventors: Д; 中川佑毅; 三谷晃; 佐野博; ��һ; 滨村洋; 安藤孝浩; 杉浦忠司; 伊藤众一
Original assignee: Nippon Soda Co Ltd
Current assignee: Nippon Soda Co Ltd
Priority date: 2001-02-20
Filing date: 2002-02-20
Publication date: 2004-07-07
Also published as: US20040116480A1; JPWO2002066434A1; EP1362850A4; EP1362850A1; WO2002066434A1

Abstract

具有优异杀菌活性并可用作农业或园艺杀真菌剂的式[I]肟醚化合物或其盐。[I](式中，R¹表示卤素、羟基、C_1－6烷基、C_1－6卤代烷基、C_1－6烷氧基、C_1－6烷氧基取代的C_1－6烷基、氰基、硝基、C_2－6链烯基、C_2－6卤代链烯基、C_2－6炔基、胺基、单(C_1－6烷基)胺基、二(C_1－6烷基)胺基、C_3－6环烷基、羧基、C_1－6烷氧基羰基等；R²表示氢原子、C_1－6烷基、C_3－6环烷基、C_1－6卤代烷基等；R³及R⁴各表示氢原子或C_1－6烷基；k为1至4的整数；A表示说明书中所示的杂环基团)。

Description

肟醚化合物及农业或园艺杀真菌剂

发明领域

本发明涉及新型肟醚化合物以及所述化合物作为活性成分的农业或园艺杀真菌剂(fungicide)。

背景技术

在农业或园艺作物培育过程中，已应用大量化学药品以控制害虫或作物疾病。然而，其中许多化学药品由于杀虫效力弱、疾病及害虫的耐化学菌株的出现、对植物的化学损害或污染以及对人类、家畜和鱼类的毒副作用等方面的限制，而不能达到理想的控制效果。因此，强烈需求无上述缺点而使用安全的药物。

与本发明化合物关联的化合物中，EP4754，EP24888，WO93/21157以及其它专利中公开了已有具有杀虫及杀螨活性的部分肟醚化合物。

日本专利公开平9-3047记载了包括下式表示的肟醚化合物，可用作杀真菌剂。然而，下文式I化合物中，只描述了其中A为杂环基的未取代3-噻吩基化合物。

发明内容

本发明的目的是提供可便利地工业化合成，并可用作优异、高效农业或园艺杀真菌剂的新型肟醚化合物。

本发明涉及式I表示的肟醚化合物

[其中，R¹为卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、氰基、硝基、C_2-6链链烯基、C_2-6卤代链烯基、C_2-6链炔基、胺基、单或二-C_1-6烷基胺基、C_3-6环烷基、羧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基或C_1-6烷基磺酰基；R²为氢原子、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_1-6卤代烷基、胺基或氰基；R³及R⁴可相同或不同，为氢原子或C_1-6烷基，k为1至4的整数；当k大于或等于2时，R¹可相同或不同，A为式A-1～A12表示的杂环基团

(其中，X为卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、羟基、C_1-6烷氧基、氰基、胺基、单C_1-6烷基胺基、二-C_1-6烷基胺基、C_3-6环烷基、C_1-6烷基羰基氧基或C_1-6烷硫基；l为0，或1至4的整数；m为0，或1至3的整数；n为0、1或2；当l，m，n大于或等于2时，X可相同或不同；然而，当A为A-7时，m不为0；并且Y为氢原子或C_1-6烷基)]或其盐。本发明同时涉及一种农业或园艺杀菌剂，其包含一或多种上述化合物作为活性成分。

本发明详述如下。

式I中，R¹为卤素，如氟、氯、溴或碘；C_1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基；C_1-6卤代烷基，如氯甲基、氟甲基、溴甲基、二氯甲基、二氟甲基、二溴甲基、三氯甲基、三氟甲基、三溴甲基、三氯乙基、三氟乙基或五氟乙基；C_1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；C_1-6烷氧基C_1-6烷基，如甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基或2-甲氧基乙基；C_2-6链烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基或5-己烯基；C_2-6卤代链烯基，如3-氯-2-丙烯基、4-氯-2-丁烯基、4，4-二氯-3-丁烯基、4，4-二氟-3-丁烯基，或3，3-二氟-2-丙烯基；C_2-6炔基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-甲基-3-戊炔基、1-己炔基或1，1-二甲基-2-丁炔基；单或二-C_1-6烷基胺基，如甲胺基、乙胺基、正丙胺基、异丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、仲丁胺基、叔丁胺基、1-甲基丁胺基、正戊胺基、二甲胺基、二乙胺基、二正丙胺基、二正丁胺基、乙基异丙胺基或甲基正丙胺基；C_3-6环烷基，如环丙基、1-甲基环丙基、2，2，3，3-四甲基环丙基、环丁基、环戊基、1-甲基环戊基、环己基、1-甲基环己基或4-甲基环己基；C_1-6烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基，正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基或叔丁氧基羰基；C_1-6烷硫基，如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁基硫基或叔丁基硫基；C_1-6烷基亚磺酰基，如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基或正丁基亚磺酰基；或C_1-6烷基磺酰基、如甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基或正丁磺酰基。

R²为C_1-6烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基；C_3-6环烷基，如环丙基、1-甲基环丙基、2，2，3，3-四甲基环丙基、环丁基、环戊基、1-甲基环戊基、环己基、1-甲基环己基或4-甲基环己基；C_1-6烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基或叔丁氧基羰基；或C_1-6卤代烷基，如氯甲基、氟甲基、溴甲基、二氯甲基、二氟甲基、二溴甲基、三氯甲基、三氟甲基、三溴甲基、三氯乙基、三氟乙基或五氟乙基；

R³及R⁴独立地为C_1-6烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基。

选自式A-1至A12的杂环基团实例包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、1-呋喃基、2-呋喃基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-噻吩基、2-噻吩基、1-甲基-3-吡咯基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、1-甲基-3吡唑基、1-甲基-4-吡唑基、1-甲基-5-吡唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、4-咪唑基、1-甲基-2-咪唑基及1-甲基-4-咪唑基。

这些杂环化合物的取代基X，Y可被任选取代。

X为卤素，如氟、氯、溴或碘；C_1-6烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；或C_1-6卤代烷基，如氯甲基、氟甲基、溴甲基、二氯甲基、二氟甲基、二溴甲基、三氯甲基、三氟甲基、三溴甲基、三氯乙基、三氟乙基或五氟乙基。Y为C_1-6烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。

本发明中的式I化合物及其盐对多种霉菌具有优异的杀真菌活性，例如属于卵菌(Oomycetes)、子囊菌(Ascomycetes)、Deuteromycetes和担子菌(Basidiomycetes)的真菌。

包含以本发明涉及化合物作为活性成分的的组合物可用于控制威胁农业或园艺作物包括花、装饰性植物，草坪或草料作物的疾病，在栽培过程中使用种子处理、叶面喷洒、土壤或水面施用及其它方式施用。

这些化合物可有效地控制例如，下列疾病：

甜菜尾孢叶斑病(甜菜尾孢)

花生叶斑病(落花生球腔菌(Mycosphaerella arachidis))

晚期叶斑病(伯克利球腔菌)

黄瓜白粉病(苍耳单丝壳菌)

粘性茎疫病(甜瓜球腔菌)

核盘霉腐烂病(油菜核盘菌)

灰霉病(灰色葡萄孢)

疮痂病(黄瓜枝孢)

西红柿灰霉病(灰色葡萄孢)

叶霉病(暗黄枝孢)

茄子灰霉病(灰色葡萄孢)

黑腐病(灰色葡萄孢)

白粉病(二孢白粉菌)

草莓灰霉病(灰色葡萄孢)

白粉病(Sohaerotheca aphanis)

洋葱灰霉颈腐烂病(葱腐葡萄孢)

灰霉病(灰色葡萄孢)

四季豆核盘霉腐烂病(油菜核盘菌)

灰霉病(灰色葡萄孢)

苹果白粉病(苹果白粉病柄球菌)

疮痂病(苹果黑星菌)

凋花病(Monilinia mali)

东方柿子白粉病(Phyllactinia kakicola)

炭疽病(柿盘圆孢)

叶角斑病(柿尾孢)

桃及樱桃褐腐病(Monilinia fructicola)

葡萄灰霉病(灰色葡萄孢)

白粉病(葡萄白粉病钩丝壳霉)

枯腐病(苹果枯腐病霉)

梨疮痂病(Venturia nashicola)

锈病(Gymnosporangium asiaticum)

黑斑病(菊池链格孢)

茶树灰疫病(茶盘多毛孢)

炭疽病(Colletotrichum theae-sinensis)

柑橘疮痂病(柑橘痂囊腔菌)

青霉病(意大利青菌)

普通青霉病(指状青菌)

灰霉病(灰色葡萄孢)

大麦白粉病(禾白粉菌f.sp.hordei)

麦散黑穗病(裸黑粉菌)

小麦疮痂病(玉蜀黍赤霉)

锈叶病(隐匿柄锈病)

斑枯病(禾旋孢霉)

眼斑病(Pseudocercosporella herpotrichoides)

颖枯病(Leptosphaeria nodorum)

白粉病(禾白粉菌f.sp.tritici)

雪霉病(Micronectriella nivalis)

水稻枯萎病(Pyricularia oryzae)

叶鞘枯萎病(茄属丝核菌)

Bakanae病(稻恶苗赤霉)

蠕孢褐斑病(Cochliobolus niyabeanus)

烟草核盘霉腐烂病(油菜核盘菌)

白粉病(二孢白粉菌)

郁金香灰霉病(灰色葡萄孢)

糠穗草核盘菌雪枯病(核盘菌borealis)

鸭茅(orchard grass)白粉病(禾白粉菌)

大豆紫斑病(Cercospora kikuchii)

土豆及西红柿霜霉病(蔓延疫霉)

黄瓜霜霉病(古巴假霜霉)

葡萄霜霉病(葡萄生单轴霉)

近年来，各种致病性真菌对苯并咪唑类杀真菌剂、二羧基酰亚胺类杀菌剂以及其它杀菌剂产生了耐药性，并最终导致这些药物效力的缺失。如今，急需对抗耐药菌株有效的新型杀真菌剂。本发明述及的化合物对敏感株及抗性株皆具有优异的杀真菌活性。

本发明化合物可有效对抗灰霉病(灰色葡萄孢)，尾孢叶斑病(甜菜尾孢)，苹果疮痂病(苹果黑星菌)以及梨疮痂病(Venturia nashicola)的抗性株(例如，对甲基托布津、苯菌灵及多菌灵产生抗性)及敏感株。

此外，本发明化合物对抗二羧基酰亚胺类杀菌剂的灰霉抗性株(灰色葡萄孢)(例如，烯菌酮、杀菌利以及咪唑霉)及敏感株也有效。

包含本发明化合物作为活性成份(用作农业或园艺的杀真菌剂)的药物组合物优选用于甜菜尾孢叶斑病、小麦白粉病、稻谷枯萎病、苹果疮痂病、四季豆灰霉以及花生叶斑病等疾病。

此外，本发明的化合物可用作抗污垢剂(antifouling agent)以防止水生物沾污水中构件如船底，鱼网。

方法1：

本发明中的化合物可根据如下方法制备：

(其中，R¹、R²、R³、R⁴及A如上定义，并且L是离去基团，该离去基团包括卤素如氯、溴及碘；甲烷磺酰氧基，或对甲苯磺酰氧基。)

式I化合物可由式II与式III化合物经搅拌得到，该反应在0～150℃、无溶剂或优选存在溶剂下，并在脱酸试剂如碱存在下，进行10分钟至24小时。

合适的反应溶剂实例包括酮类，如丙酮及2-丁酮；醚类，如乙醚及四氢呋喃(THF)；芳香烃类，如苯及甲苯；醇类，如甲醇及乙醇；腈类，如乙腈；酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；以及二甲基亚砜及水。这些溶剂中的二种或多种可组成混合溶剂使用。

适合该反应的碱的实例包括无机碱，如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸钠及氢化钠；烷醇碱金属化合物(alkali metal alcolates)如甲醇钠(sodiummethylate)及乙醇钠(sodium ethylate)；有机碱，如吡啶、三乙胺以及1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯[DBU]。

在为制备本发明化合物的起始原料的式(II)化合物中，其中，R²是氢原子的式(II′)化合物可根据如下方法合成：

(其中，R¹及m如上定义。)

式IV表示的2-甲基吡啶用氧化剂，如过氧化氢或间氯过氧苯甲酸处理后，得到式V的吡啶N-氧化物，V再与乙酸酐反应得到式VI的2-乙酰氧甲基吡啶。

然后，将式VI的2-乙酰氧甲基吡啶进行水解得到式VII的2-羟甲基吡啶，其经氧化剂如二氧化锰处理后得到式VIII的2-吡啶甲醛。进一步，式VIII的2-吡啶甲醛与羟胺反应得到式(II′)表示的2-吡啶甲醛肟。

下述方法可用来制备式VIII表示的2-吡啶甲醛：

(其中，R¹及m如上定义；Z是卤素，如氯、溴或碘；R为低级烷基。)

式VIII的2-吡啶甲醛可经式IX表示的2位卤代吡啶与锂化试剂，如正丁基锂反应将吡啶2位锂化后再经甲酰化试剂，如DMF将2位甲酰化进行制备。

2-吡啶甲醛也可经其它方法制备：经式IX表示的2位卤代吡啶用氰化试剂如氰化铜处理或以式X表示的2或6位无取代的吡啶N-氧化物与氰化试剂，如三甲基氰硅烷(TMSCN)反应处理得到XI表示的氰基吡啶，然后在还原剂如二异丙基氢化铝(DIBAL)的作用下将2位氰基还原成为甲酰基；或者将式XI的氰基吡啶的氰基水解得到式XII的2-吡啶甲酸酯，其经还原剂如氢化铝锂(LAH)还原得到式VII表示的羟甲基吡啶，然后经氧化剂如二氧化锰将2-羟甲基氧化为甲酰基。

制备式VIII表示的2-吡啶甲醛的另一种方法是将式IX表示的2位卤代的吡啶在催化剂，如钯络合物的存在下在醇中与一氧化碳反应，先得到式XII表示的2-吡啶甲酸酯，其经还原剂如氢化铝锂处理转变为式XII的羟甲基吡啶，然后再经氧化剂如二氧化锰处理得到甲酰基。

在为制备本发明化合物的起始原料的式(II)化合物中，其中R²是低级烷基的化合物可根据如日本专利公开平9-3047中已公开的方法进行合成。

在为制备本发明化合物的起始原料的式(II)化合物中，其中，R²是氨基的式(II″)化合物可根据下述方法合成：

(其中，R¹及m如上定义。)

式(II″)化合物可经2-氰基吡啶与羟胺反应而进行制备。

在为制备本发明化合物的起始原料的式(II)化合物中，其中，R²是氰基的式(III″)化合物可根据下述方法合成：

(其中，R¹，Z及m如上定义。)

式(II)化合物可经式(II″)表示的2-吡啶甲醛肟与卤代试剂，如氯气，N-氯代琥珀酰亚胺(NSC)或N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)反应得到式XIII表示的化合物，然后再与氰化试剂如氰化钠或氰化钾反应进行制备。

在为制备本发明化合物的起始原料的式(III)化合物中，式(III′)表示的杂环化合物(其中，R³及R⁴是氢原子，L是卤素)可根据下述方法合成：

(其中，A如上定义，L₁是如氯原子、溴原子或碘原子的卤素。)

式(III′)表示的含有卤甲基的杂环化合物可经式XIV表示的含有一个甲基的杂环化合物与卤代琥珀酰亚胺，如NCS、NBS或N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)在光照条件下反应制备。

式(III′)表示的含有卤甲基或磺酰氧甲基的杂环化合物也可根据下述方法进行合成：

(其中，A及L如上定义，并且W是卤素如氯原子、羟基、氢原子或低级烷氧基。)

式(III′)表示的化合物，可经式(XV)表示的杂环化合物与合适的还原剂，如氢化铝锂或硼氢化钠反应先得到以式XVI表示的含有羟甲基的杂环化合物，然后以卤代试剂如氯化亚砜将羟基进行卤化转变为卤素，或与磺酰卤如甲烷磺酰氯反应得到氧基磺酰基。

在为制备本发明化合物的起始原料式(III)化合物中，式(III″)表示的杂环化合物(其中R³和/或R⁴是C_1-6烷基、C_3-6环烷基或C_1-6卤代烷基)可根据下述方法合成：

(其中，A及L如上定义，R³和/或R⁴是C_1-6烷基、C_3-6环烷基或C_1-6卤代烷基；并且L²是离去基团，包括卤素，如氯原子、溴原子或碘原子。)

式(III″)表示的化合物可经式XVII表示的酮与式XVIII表示的格利雅试剂反应得到式XIX表示的甲基醇，然后以卤代试剂如氯化亚砜将羟基卤化为卤素，或与磺酰卤如甲烷磺酰氯反应将羟基转变为氧基磺酰基。

方法2：

本发明的化合物中，其中R²是氢原子、C_1-6烷基、C_3-6环烷基或C_1-6卤代烷基的化合物可根据下述方法合成：

(其中，R¹，R³，R⁴及A如上定义，并且R²是氢原子、C_1-6烷基、C_3-6环烷基或C_1-6卤代烷基。)

在0～150℃、无溶剂或优选存在溶剂中，式I化合物可经式XX化合物与式XXI化合物搅拌10分钟至24小时制备得到。

合适的反应溶剂的实例包括醇，如乙醇与甲醇；醚，如乙醚、四氢呋喃(THF)及二噁烷；溶纤剂(cellosolves)，如甲基溶纤剂及乙基溶纤剂；芳香烃，如苯及甲苯；乙酸；水；酰胺，如DMF以及N，N-二甲基乙酰胺；以及二甲基亚砜。这些溶剂可单独使用或二种或多种溶剂以各种混合比例组成的混合溶剂使用。

本反应中催化剂不是必需的。在某些情况下加入酸或碱可能极大地加速反应的进行。适合使用的酸的实例包括无机酸，如硫酸及盐酸；以及有机酸，如对甲苯磺酸。乙酸钠为作为碱的实例。

(其中，A、R³、R⁴、R及L如上定义。)

作为制备本发明化合物起始原料的式XXI氧胺(oxyamine)化合物，其可经式III化合物与N-羟基邻苯酰亚胺在合适溶剂及合适的碱存在下反应得到式XXIII化合物，然后经脱保护剂如肼脱保护制备得到。

在合适溶剂及三苯基膦与偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)存在条件下，式XXIII的化合物也可经由式XXII的醇与N-羟基邻苯酰亚胺反应得到。

式I化合物的盐，可经由式I的化合物与无机酸或有机酸在合适的溶剂中反应得到。

反应完成后，通过常规后处理可得到目标产物。本发明化合物在肟部分存在异构体，这些异构体都包括在本发明范围之内。本发明化合物的结构经NMR、质谱及其它手段确证。

根据前述方法制备的本发明化合物的代表性实例如表1所示。表中的缩写及符号指代如下：

表1

化合物编号 R¹ R² R³ R⁴ A

I-1 H H H H A1-22

I-2 4-CH₃ H H H A1-22

I-3 6-CH₃ H H H A1-20

I-4 6-CH₃ H H H A1-22

I-5 6-CH₃ H H H A2-3

I-6 6-CH₃ H H H A2-4

I-7 6-CH₃ H H H A5-6

I-8 6-CH₃ H H H A7-1

I-9 6-CH₃ H H H A7-7

I-10 6-CH₃ CH₃ H H A1-20

I-11 6-CH₃ CH₃ H H A1-22

I-12 6-CH₃ CH₃ H H A2-3

I-13 6-CH₃ CH₃ H H A2-4

I-14 6-CH₃ C₂H₅ H H A1-20

I-15 6-CH₃ C₂H₅ H H A1-22

I-16 6-CH₃ cyclo-Pro H H A1-20

I-17 6-CH₃ cyclo-Pro H H A1-22

I-18 6-CH₃ CF₃ H H A1-20

I-19 6-CH₃ CF₃ H H A1-22

I-20 6-CH₃ NH₂ H H A1-20

I-21 6-CH₃ NH₂ H H A1-22

I-22 6-CH₃ CN H H A1-20

I-23 6-CH₃ CN H H A1-22

I-24 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-1

I-25 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-2

I-26 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-3

I-27 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-4

I-28 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-5

I-29 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-6

I-30 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-7

I-31 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-8

I-32 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-9

I-33 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-10

I-34 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-11

I-35 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-12

I-36 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-13

I-37 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-14

I-38 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-15

I-39 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-16

I-40 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-17

I-41 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-18

I-42 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-19

I-43 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-20

I-44 4，6-(CH₃)₂ H CH₃ H A1-20

I-45 4，6-(CH₃)₂ H CH₃ CH₃ A1-20

I-46 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-21

I-47 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-22

I-48 4，6-(CH₃)₂ H CH₃ H A1-22

I-49 4，6-(CH₃)₂ H CH₃ CH₃ A1-22

I-50 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-23

I-51 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-24

I-52 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-25

I-53 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-26

I-54 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-27

I-55 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-28

I-56 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-29

I-57 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-30

I-58 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-31

I-59 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-32

I-60 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-33

I-61 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-34

I-62 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-35

I-63 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-36

I-64 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-37

I-65 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-38

I-66 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-39

I-67 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-40

I-68 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-41

I-69 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-42

I-70 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-43

I-71 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-44

I-72 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-45

I-73 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-46

I-74 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-47

I-75 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-48

I-76 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-49

I-77 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-50

I-78 4，6-(CH₃)₂ H H H A2-1

I-79 4，6-(CH₃)₂ H H H A2-2

I-80 4，6-(CH₃)₂ H H H A2-3

I-81 4，6-(CH₃)₂ H CH₃ H A2-3

I-82 4，6-(CH₃)₂ H CH₃ CH₃ A2-3

I-83 4，6-(CH₃)₂ H H H A2-4

I-84 4，6-(CH₃)₂ H H H A2-5

I-85 4，6-(CH₃)₂ H H H A2-6

I-86 4，6-(CH₃)₂ H H H A2-7

I-87 4，6-(CH₃)₂ H H H A2-8

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I-89 4，6-(CH₃)₂ H H H A2-10

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I-145 4，6-(CH₃)₂ CH₃ H H A1-1

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I-156 4，6-(CH₃)₂ CH₃ H H A1-12

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I-176 4，6-(CH₃)₂ CH₃ H H A1-28

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I-240 4，6-(CH₃)₂ CH₃ H H A9-1

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I-250 4，6-(CH₃)₂ C₂H₅ H H A1-20

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I-253 4，6-(CH₃)₂ cyclo-Pro H H A1-22

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I-255 4，6-(CH₃)₂ CF₃ H H A1-22

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I-257 4，6-(CH₃)₂ NH₂ H H A1-22

I-258 4，6-(CH₃)₂ NH₂ H H A2-3

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I-260 4，6-(CH₃)₂ CN H H A1-20

I-261 4，6-(CH₃)₂ CN H H A1-22

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I-263 4，6-(CH₃)₂ CN H H A2-4

I-264 4-CH₃-6-C₂H₅ H H H A1-22

I-265 4-CH₃-6-C₂H₅ H H H A1-22

I-266 4-CH₃-6-cyclo-Pro H H H A1-22

I-267 4-CH₃-6-cyclo-Pro H H H A1-22

I-268 4-CH₃-6-CF₃ H H H A1-22

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I-277 4-CH₃-6-OCH₃ H H H A2-4

I-278 4-CH₃-6-OCH₃ CH₃ H H A1-20

I-279 4-CH₃-6-OCH₃ CH₃ H H A1-22

I-280 4-CH₃-6-OCH₃ CH₃ H H A2-3

I-281 4-CH₃-6-OCH₃ CH₃ H H A2-4

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I-320 4-NO₂-6-CH₃ CH₃ H H A1-22

I-321 4-NO₂-6-CH₃ CH₃ H H A2-3

I-322 4-NO₂-6-CH₃ CH₃ H H A2-4

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I-399 4-CN-6-CH₃ H H H A3-1

I-400 4-CN-6-CH₃ H H H A4-1

I-401 4-CN-6-CH₃ H H H A4-2

I-402 4-CN-6-CH₃ H H H A4-3

I-403 4-CN-6-CH₃ H H H A4-4

I-404 4-CN-6-CH₃ H H H A5-1

I-405 4-CN-6-CH₃ H H H A5-2

I-406 4-CN-6-CH₃ H H H A5-3

I-407 4-CN-6-CH₃ H H H A5-4

I-408 4-CN-6-CH₃ H H H A5-5

I-409 4-CN-6-CH₃ H H H A6-1

I-410 4-CN-6-CH₃ H H H A6-2

I-411 4-CN-6-CH₃ H H H A6-3

I-412 4-CN-6-CH₃ H H H A6-4

I-413 4-CN-6-CH₃ H H H A6-5

I-414 4-CN-6-CH₃ H H H A7-1

I-415 4-CN-6-CH₃ H H H A7-2

I-416 4-CN-6-CH₃ H H H A7-3

I-417 4-CN-6-CH₃ H H H A7-4

I-418 4-CN-6-CH₃ H H H A7-5

I-419 4-CN-6-CH₃ H H H A7-6

I-420 4-CN-6-CH₃ H H H A8-1

I-421 4-CN-6-CH₃ H H H A8-2

I-422 4-CN-6-CH₃ H H H A8-3

I-423 4-CN-6-CH₃ H H H A8-4

I-424 4-CN-6-CH₃ H H H A8-5

I-425 4-CN-6-CH₃ H H H A8-6

I-426 4-CN-6-CH₃ H H H A8-7

I-427 4-CN-6-CH₃ H H H A8-8

I-428 4-CN-6-CH₃ H H H A8-9

I-429 4-CN-6-CH₃ H H H A8-10

I-430 4-CN-6-CH₃ H H H A8-11

I-431 4-CN-6-CH₃ H H H A8-12

I-432 4-CN-6-CH₃ H H H A8-13

I-433 4-CN-6-CH₃ H H H A8-14

I-434 4-CN-6-CH₃ H H H A8-15

I-435 4-CN-6-CH₃ H H H A9-1

I-436 4-CN-6-CH₃ H H H A9-2

I-437 4-CN-6-CH₃ H H H A9-3

I-438 4-CN-6-CH₃ H H H A9-4

I-439 4-CN-6-CH₃ H H H A9-5

I-440 4-CN-6-CH₃ H H H A10-1

I-441 4-CN-6-CH₃ H H H A10-2

I-442 4-CN-6-CH₃ H H H A11-1

I-443 4-CN-6-CH₃ H H H A11-2

I-444 4-CN-6-CH₃ H H H A12-1

I-445 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A1-1

I-446 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A1-2

I-447 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A1-3

I-448 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A1-4

I-449 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A1-5

I-450 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A1-6

I-451 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A1-7

I-452 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A1-8

I-453 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A1-9

I-454 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A1-10

I-455 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A1-11

I-456 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A1-12

I-457 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A1-13

I-458 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A1-14

I-459 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A1-15

I-460 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A1-16

I-461 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A1-17

I-462 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A1-18

I-463 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A1-19

I-464 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A1-20

I-465 4-CN-6-CH₃ CH₃ CH₃ H A1-20

I-466 4-CN-6-CH₃ CH₃ CH₃ CH₃ A1-20

I-467 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A1-21

I-468 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A1-22

I-469 4-CN-6-CH₃ CH₃ CH₃ H A1-22

I-470 4-CN-6-CH₃ CH₃ CH₃ CH₃ A1-22

I-471 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A1-23

I-472 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A1-24

I-473 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A1-25

I-474 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A1-26

I-475 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A1-27

I-476 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A1-28

I-477 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A1-29

I-478 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A1-30

I-479 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A1-31

I-480 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A1-32

I-481 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A1-33

I-482 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A1-34

I-483 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A1-35

I-484 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A1-36

I-485 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A1-37

I-486 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A1-38

I-487 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A1-39

I-488 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A2-1

I-489 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A2-2

I-490 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A2-3

I-491 4-CN-6-CH₃ CH₃ CH₃ H A2-3

I-492 4-CN-6-CH₃ CH₃ CH₃ CH₃ A2-3

I-493 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A2-4

I-494 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A2-5

I-495 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A2-6

I-496 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A2-7

I-497 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A2-8

I-498 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A2-9

I-499 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A2-10

I-500 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A2-11

I-501 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A2-12

I-502 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A2-13

I-503 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A2-14

I-504 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A2-15

I-505 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A3-1

I-506 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A4-1

I-507 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A4-2

I-508 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A4-3

I-509 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A4-4

I-510 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A5-1

I-511 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A5-2

I-512 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A5-3

I-513 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A5-4

I-514 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A5-5

I-515 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A6-1

I-516 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A6-2

I-517 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A6-3

I-518 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A6-4

I-519 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A6-5

I-520 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A7-1

I-521 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A7-2

I-522 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A7-3

I-523 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A7-4

I-524 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A7-5

I-525 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A8-1

I-526 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A8-2

I-527 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A8-3

I-528 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A8-4

I-529 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A8-5

I-530 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A8-6

I-531 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A8-7

I-532 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A8-8

I-533 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A8-9

I-534 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A8-10

I-535 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A8-11

I-536 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A8-12

I-537 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A8-13

I-538 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A8-14

I-539 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A8-15

I-540 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A9-1

I-541 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A9-2

I-542 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A9-3

I-543 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A9-4

I-544 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A9-5

I-545 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A10-1

I-546 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A10-2

I-547 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A11-1

I-548 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A11-2

I-549 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A12-1

I-550 4-CN-6-CH₃ C₂H₅ H H A1-20

I-551 4-CN-6-CH₃ C₂H₅ H H A1-22

I-552 4-CN-6-CH₃ cyclo-Pro H H A1-20

I-553 4-CN-6-CH₃ cyclo-Pro H H A1-22

I-554 4-CN-6-CH₃ CF₃ H H A1-20

I-555 4-CN-6-CH₃ CF₃ H H A1-22

I-556 4-CN-6-CH₃ NH₂ H H A1-20

I-557 4-CN-6-CH₃ NH₂ H H A1-22

I-558 4-CN-6-CH₃ NH₂ H H A2-3

I-559 4-CN-6-CH₃ NH₂ H H A2-4

I-560 4-CN-6-CH₃ NHCH₃ H H A1-22

I-561 4-CN-6-CH₃ NH(CH₃)₂ H H A1-22

I-562 4-CN-6-CH₃ CN H H A1-20

I-563 4-CN-6-CH₃ CN H H A1-22

I-564 4-CN-6-CH₃ CN H H A2-3

I-565 4-CN-6-CH₃ CN H H A2-4

I-566 4-CN-6-C₂H₅ H H H A1-22

I-567 4-CN-6-C₂H₅ H H H A1-22

I-568 4-CN-6-cyclo-Pro H H H A1-22

I-569 4-CN-6-cyclo-Pro H H H A1-22

I-570 4-CN-6-CF₃ H H H A1-22

I-571 4-CN-6-CH₂＝CH₂ H H H A1-22

I-572 4-CN-6-C≡CH H H H A1-22

I-573 4-CN-6-OCH₃ H H H A1-20

I-574 4-CN-6-OCH₃ H H H A1-22

I-575 4-CN-6-OCH₃ H H H A2-3

I-576 4-CN-6-OCH₃ H H H A2-4

I-577 4-CN-6-OCH₃ CH₃ H H A1-20

I-578 4-CN-6-OCH₃ CH₃ H H A1-22

I-579 4-CN-6-OCH₃ CH₃ H H A2-3

I-580 4-CN-6-OCH₃ CH₃ H H A2-4

I-581 4-CN-6-CN H H H A1-22

I-582 4-CN-6-NO₂ H H H A1-22

I-583 4-CH₃-6-SCH₃ H H H A1-22

I-584 4-CN-6-SOCH₃ H H H A1-22

I-585 4-CN-6-SO₂CH₃ H H H A1-22

I-586 4-Cl-6-CN H H H A2-3

I-587 4-Br-6-CN H H H A2-3

I-588 4-CF₃-6-CN H H H A2-3

I-589 4，6-(OCH₃)₂ H H H A1-22

I-590 3-CH₃ H H H A1-22

I-591 5-CH₃ H H H A1-22

I-592 3，4，6-(CH₃)₃ H H H A1-22

I-593 4，5，6-(CH₃)₃ H H H A1-22

I-594 4-CN-3，6-(CH₃)₂ H H H A1-22

I-595 4-CN-5，6-(CH₃)₂ H H H A1-22

I-596 4，6-(OCH₃)₂ H H H A2-3

实施本发明的最佳方式：

本发明以实施例作参考详述如下。

实施例1：

4，6-二甲基-2-吡啶甲醛O-[(2-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)甲基]肟(化合物编号II-3)的制备

将1.25g(7.02mmol)N-溴代琥珀酰亚胺加入至0.95g(6.93mmol)3，4-二甲基-2-甲氧基吡啶的10ml四氯化碳溶液中，所得溶液在回流温度光照(375瓦红外光，东芝公司制造)1小时。然后将反应液冷至室温，过滤分离析出的琥珀酰亚胺。滤液减压浓缩得到3-溴甲基-2-甲氧基-4-甲基吡啶粗产品。

同时，在冰浴冷却下将0.28g(7.00mmol)氢化钠(油状：60％)加入至1.05g(7.00mmol)4，6-二甲基吡啶-2-醛肟的10ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中，该混合物在冰温度搅拌30分钟。然后，在冰浴冷却条件下加入上述制备的全部3-溴甲基-2-甲氧基-4-甲基吡啶粗产品。再于室温搅拌1小时后，将反应液倾入冰水中并以乙醚萃取，所得有机层以水洗涤，无水硫酸镁干燥后，减压浓缩得粗产品。粗产品以硅胶柱层析纯化(以正己烷∶乙酸乙酯＝7∶3(v/v)洗脱)得到1.70g目标化合物。

熔点：54～55℃。

实施例2

1-(4，6-二甲基-2-吡啶基)乙酮O-[(2，4-二甲氧基-3-吡啶基)甲基]肟(化合物编号II-14)的制备

将0.58g(3.26mmol)N-溴代琥珀酰亚胺加入至0.50g(3.27mmol)2，4-二甲氧基-3-甲基吡啶的15ml四氯化碳溶液中。所得溶液在回流温度下光照(375瓦红外光，东芝公司制造)1小时。然后将反应液冷至室温，过滤分离析出的琥珀酰亚胺，滤液减压浓缩得到3-溴甲基-2，4-二甲氧基吡啶粗产品。

同时，在冰浴冷却下将0.13g(3.25mmol)氢化钠(油状：60％)加入至0.43g(2.62mmol)1-(4，6-二甲基-2-吡啶基)乙酮肟的10ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中，溶液于冰温度搅拌30分钟。然后，在冰浴冷却条件下加入上述制备的全部3-溴甲基-2，4-二甲氧基吡啶粗产品，再于室温搅拌1小时。然后将反应液倾入冰水中，以乙醚萃取。所得有机层以水洗涤后再以无水硫酸镁干燥，减压浓缩得粗产品。粗产品以硅胶柱层析纯化(以正己烷∶乙酸乙酯＝7∶3(v/v)洗脱)得到0.54g目标化合物，熔点：114～116℃。

实施例3

1-(4，6-二甲基-2-吡啶基)乙酮O-[(4，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲基]肟(化合物编号II-17)的制备

将0.58g(3.26mmol)N-溴代琥珀酰亚胺加入至溶于15ml四氯化碳的0.50g(3.05mmol)4，6-二甲氧基-5-甲基吡啶的溶液中，所得溶液在回流温度下光照(375瓦红外光，东芝公司制造)2小时。然后将反应液冷至室温，过滤分离析出的琥珀酰亚胺，滤液减压浓缩得到5-溴甲基-4，6-二甲氧基吡啶粗产品。

同时，在冰浴冷却下将0.13g(3.25mmol)氢化钠(油状物：60％)加入至0.43g(2.62mmol)1-(4，6-二甲基-2-吡啶基)乙酮肟的10ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中，再于冰温度下搅拌30分钟。然后，在冰浴冷却条件下加入上述制备的全部5-溴甲基-4，6-二甲氧基吡啶粗产品，再于室温搅拌1小时。然后将反应液倾入冰水中，以乙醚萃取，所得有机层以水洗涤后再以无水硫酸镁干燥，减压浓缩得粗产品。粗产品以硅胶柱层析纯化(以正己烷∶乙酸乙酯＝7∶3(v/v)洗脱)得到0.44g目标化合物。熔点：125～126℃。

实施例4

4-氰基-6-甲基-2-吡啶甲醛O-[(2-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)甲基]肟(化合物编号II-28)的制备

i)4-氰基-2，6-二甲基吡啶氧化物的制备

将87.6g(663mmol)4-氰基-2，6-二甲基吡啶溶于200ml氯仿中，然后，在冰浴冷却下加入148g(580mmol)间氯过氧苯甲酸(70％当量)并于室温搅拌过夜。然后，将反应液以氯仿稀释，再依次以碳酸氢钠水溶液、水及饱和盐水洗涤后以无水硫酸镁干燥，减压浓缩得粗产品。粗产品以硅胶柱层析纯化(以氯仿∶甲醇＝20∶1(v/v)洗脱)得到19g目标化合物。

ii)4-氰基-6-甲基-2-吡啶基甲醇的制备

将18.5g(0.12mol)4-氰基-2，6-二甲基吡啶氧化物溶于200ml乙酸中，加入13.5g(0.132mol)乙酐。所得溶液缓慢升温至回流并保持回流搅拌3小时。然后，将反应液倾入水中并以碳酸氢钠中和、乙酸乙酯萃取，所得有机层以水洗涤后再以无水硫酸镁干燥，减压浓缩得19.0g 4-氰基-2，6-二甲基吡啶甲基酯粗产品。

将18.4g(89.2mmol)粗酯产品溶于110ml四氢呋喃，加入75ml 1N硫酸。所得溶液升温至回流并保持回流搅拌17小时。再加入36ml1N硫酸，溶液回流搅拌3小时。然后将反应液冷至室温并以碳酸氢钠水溶液中和，用氯仿萃取。所得有机层以饱和食盐水洗涤后，再以无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩得14.0g目标化合物。

iii)4-氰基-6-甲基-2-吡啶甲醛的制备

将14g4-氰基-6-甲基吡啶溶于200ml苯中。向该溶液中加入22.2g经活化的二氧化锰(Alderich公司生产)，然后升温至回流温度并搅拌3小时。将反应液冷至室温，过滤除去不溶物。滤液减压浓缩得到粗产品，粗产品以己烷洗涤得到10g目标化合物。

iv)4-氰基-6-甲基-2-吡啶甲醛O-[(2-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)甲基]肟的制备

将0.34g(1.91mmol)N-溴代琥珀酰亚胺加入至0.24g(1.75mmol)3，4-二甲基-2-甲氧基吡啶的10ml四氯化碳溶液中，所得溶液在回流温度下光照(375瓦红外光，东芝公司制造)1小时。然后将反应液冷至室温，过滤分离析出的琥珀酰亚胺，滤液减压浓缩得3-溴甲基-2-甲氧基-4-甲基吡啶粗产品。

同时，将0.19g(1.88mmol)三乙胺加入至0.29g(1.78mmol)N-羟基琥珀酰亚胺的10ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中，所得溶液升温至70℃后，加入上述制备的全部3-溴甲基-2-甲氧基-4-甲基吡啶粗产品并于70℃搅拌2小时。将反应液冷至室温后倾入冰水中，以乙酸乙酯萃取，所得有机层以水洗涤后再以无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩得0.38gN-[(2-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)甲氧基]邻苯二甲酰亚胺粗产品。

将上述得到的全部N-[(2-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)甲氧基]邻苯二甲酰亚胺粗产品溶于10ml甲醇中，再加入0.07g(1.40mmol)水合肼，然后于室温搅拌1小时。反应液减压浓缩后溶于乙酸乙酯中，所得有机层以水洗涤后再以无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩得0.15g(2-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)甲氧基胺粗产品。

将0.12g(0.82mmol)4-氰基-6-甲基吡啶甲醛溶于10ml冰乙酸中，然后于室温下先加入0.07g(0.85mmol)乙酸钠，再加入上述得到的全部(2-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)甲氧基胺粗产品。将所得溶液继续于室温搅拌2小时，然后倾入冰水中并以乙酸乙酯萃取。有机层依次以5％碳酸氢钠水溶液中和、饱和食盐水洗涤后再以无水硫酸镁干燥，减压浓缩得粗产品。粗产品以硅胶柱层析纯化(以正己烷∶乙酸乙酯＝7∶3(v/v)洗脱)得0.18g目标化合物，熔点：106～108℃。

实施例5

4-氰基-6-甲基-2-吡啶甲醛O-[(2-，4-二甲氧基-3-吡啶基)甲基]肟(化合物编号II-27)的制备

将0.38g(2.13mmol)N-溴代琥珀酰亚胺加入至0.30g(1.96mmol)2，4-二甲氧基-3-甲基吡啶的10ml四氯化碳的溶液中，所得溶液在回流温度光照(375瓦红外光，东芝公司制造)1小时。然后将反应液冷至室温，过滤分离析出的琥珀酰亚胺。滤液减压浓缩得到3-溴甲基-2，4-甲氧基吡啶粗产品。

将0.22g(2.18mmol)三乙胺加入至0.32g(1.96mmol)N-羟基邻苯二甲酰亚胺的10ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中，所得溶液升温至70℃后，加入上述制备的全部3-溴甲基-2，4-二甲氧基吡啶粗产品并于70℃搅拌2小时。待反应液冷至室温后倾入冰水中，以乙酸乙酯萃取，所得有机层以水洗涤后再以无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩得0.57g N-[(2，4-二甲氧基-3-吡啶基)甲氧基]邻苯二甲酰亚胺粗产品。

将上述得到的全部N-[(2，4-二甲氧基-3-吡啶基)甲氧基]邻苯二甲酰亚胺粗产品溶于10ml甲醇中，再加入0.1g(2.0mmol)水合肼，然后于室温搅拌1小时。反应液减压浓缩后溶于乙酸乙酯中，所得有机层以水洗涤后再以无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩得0.34g(2，4-二甲氧基-3-吡啶基)甲氧基胺粗产品。

将0.24g(1.65mmol)4-氰基-6-甲基-2-吡啶甲醛溶于10ml冰乙酸中，然后于室温下先加入0.14g(1.70mmol)乙酸钠，再加入上述得到的全部(2，4-二甲氧基-3-吡啶基)甲氧基胺粗产品，继续于室温搅拌2小时。然后，将反应液倾入冰水中并以乙酸乙酯萃取，所得有机层依次以5％碳酸氢钠水溶液中和、饱和盐水洗涤后再以无水硫酸镁干燥，减压浓缩得粗产品。粗产品以硅胶柱层析纯化(以苯∶乙酸乙酯＝9∶1(v/v)洗脱)得0.14g目标化合物，熔点：130～132℃。

实施例6

4-氰基-6-甲基-2-吡啶甲醛O-[(4，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲基]肟(化合物编号II-29)的制备

将1.27g(7.13mmol)N-溴代琥珀酰亚胺加入至溶于10ml四氯化碳的1.0g(6.49mmol)4，6-二甲氧基-5-甲基嘧啶溶液中，所得混合物在回流温度下光照(375瓦红外光，东芝公司制造)1小时。然后将反应液冷至室温，过滤分离析出的琥珀酰亚胺，滤液减压浓缩得到5-溴甲基-4，6-二甲氧基嘧啶粗产品。

同时，将0.72g(7.13mmol)三乙胺加入1.06g(6.50mmol)N-羟基邻苯二甲酰亚胺的10ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中，所得溶液升温至70℃后，全部加入上述制备的5-溴甲基-4，6-二甲氧基嘧啶粗产品并于70℃搅拌2小时。将反应液冷至室温后倾入冰水中，以乙酸乙酯萃取，所得有机层以水洗涤后再以无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩得1.46gN-[(4，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲氧基]邻苯二甲酰亚胺粗产品。

将上述得到的全部N-[(4，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲基氧]邻苯二甲酰亚胺粗产品溶于10ml甲醇中，再加入0.28g(5.60mmol)水合肼，于室温搅拌1小时。反应液减压浓缩后溶于乙酸乙酯中，有机层以水洗涤后再以无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩得0.67g(4，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲氧基胺粗产品。

将0.67g(4.59mmol)4-氰基-6-甲基-2-吡啶甲醛溶于10ml冰乙酸中，然后于室温先加入0.37g(4.51mmol)乙酸钠，再加入上述得到的全部(4，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲氧基胺粗产品。所得溶液继续于室温搅拌2小时后倾入冰水中，并以乙酸乙酯萃取，有机层依次以5％碳酸氢钠水溶液中和、饱和盐水洗涤后再以无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩得粗产品。粗产品以硅胶柱层析纯化(以苯∶乙酸乙酯＝9∶1(v/v)洗脱)得0.43g目标化合物，熔点：160～161℃。

实施例7

4-氰基-6-甲基-2-吡啶甲醛O-[(2-氟-4-甲氧基-3-吡啶基)甲基]肟(化合物编号II-75)的制备

i)制备2-氟-3-羟基甲基-4-甲氧基吡啶

将0.4g(3.1mmol)2-氟-6-甲氧基-3-吡啶加到10ml无水四氢呋喃中，然后在-78℃氮气保护条件下滴入1.23ml(3.2mmol)正丁基锂(2.6M己烷溶液)并搅拌1小时。在同样温度下加入0.73g(10mmol)N，N-二甲基甲酰胺，再搅拌1小时。然后，将溶液缓慢升温至0℃并加入10ml 10％的氯化铵溶液，所得溶液经乙醚萃取。有机层以饱和盐水洗涤、无水硫酸镁干燥后，减压浓缩得0.4g 2-氟-6-甲氧基吡啶甲醛粗产品。

将0.4g上述2-氟-6-甲氧基吡啶甲醛粗产品溶入6ml四氢呋喃中，然后在冰水浴冷却下加入0.06g(1.55mmol)硼氢化钠后于室温再搅拌3小时。将反应液倾入水中，以3N盐酸中和后经乙酸乙酯萃取，所得有机层以水洗涤后再以无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩得0.3g目标化合物。

ii)4-氰基-6-甲基-2-吡啶甲醛O-[(2-氟-4-甲氧基-3-吡啶基)甲基]肟的制备

将0.13g(0.83mmol)2-氟-3-羟基甲基-4-甲氧基吡啶溶于5ml苯中并冷至5℃，然后在同样温度下加入0.1g(0.84mmol)氯化亚砜。将所得溶液升温至室温并搅拌60分钟后，以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、再经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩得3-氯甲基-2-氟-4-甲氧基吡啶粗产品。

同时，将0.16g(1.0mmol)4-氰基-6-甲基-2-吡啶甲醛肟溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺中，再于冰浴冷却下加入0.04g(1.0mmol)氢化钠(油状：60％)并于冰温度下搅拌15分钟。然后，在冰浴冷却条件下加入上述制备的全部3-氯甲基-2-氟-4-甲氧基吡啶粗产品，再于室温搅拌2小时。将反应液倾入冰水中，以乙醚萃取，所得有机层以饱和盐水洗涤、无水硫酸镁干燥后，减压浓缩得粗产品。粗产品以硅胶柱层析纯化(以己烷∶乙酸乙酯＝1∶1(v/v)洗脱)得到0.08g目标化合物，熔点：150～152℃。

实施例8：

4-氯-6-甲基-2-吡啶甲醛O-[(4，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲基]肟(化合物编号II-20)的制备

i)4-氯-6-甲基-2-吡啶基甲醇的制备

将19.8g(125.6mmol)4-氯-2，6-二甲基吡啶-1-氧化物多次少量加入至40ml 70℃乙酸酐中，所得溶液缓慢升温至回流并保持回流搅拌4小时。将反应液减压浓缩并向浓缩产物中加入水，然后以氯仿萃取，有机层以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、无水硫酸镁干燥后，减压浓缩得24.2g 4-氯-6-甲基-2-吡啶基甲基乙酸酯粗产品。

将3.0g氢氧化钾加入至150ml甲醇中，于室温将溶于10ml甲醇的粗酯产品滴入，并再于室温搅拌4小时。将反应液减压浓缩，浓缩产物以水稀释后加入稀盐酸中和，然后以乙酸乙酯萃取，所得有机层以饱和盐水洗涤、无水硫酸镁干燥后，减压浓缩得14.0g目标化合物。

ii)4-氯-6-甲基-2-吡啶甲醛的制备

将14.0g(88.8mmol)4-氯-6-甲基-2-吡啶基甲醇溶于100ml苯中，加入经活化的28.0g二氧化锰，所得溶液回流3小时。将反应液冷却，滤过Celite除去不溶物，滤液减压浓缩得到6.1g目标化合物。

iii)4-氯-6-甲基-2-吡啶甲醛O-[(4，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲基]肟的制备

将0.17g(1.1mmol)4-氯-6-甲基-2-吡啶甲醛溶于5ml乙酸中，于室温下先加入0.09g(1.1mmol)乙酸钠，再加入0.2g(1.1mmol)(4，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲氧基胺并搅拌2小时。反应液减压浓缩后再以碳酸氢钠水溶液中和、乙酸乙酯萃取，有机层先以饱和盐水洗涤，再经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩得粗产品。粗产品以硅胶柱层析纯化(以己烷∶乙酸乙酯＝7∶3(v/v)洗脱)得0.18g目标化合物，熔点：135～137℃。

实施例9

6-甲基-4-三氟甲基-2-吡啶甲醛O-[(4，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲基]肟(化合物编号II-36)的制备

i)6-甲基-4-三氟甲基-2-吡啶甲酸乙酯的制备

将11.1g(46.3mmol)2-溴-6-甲基-4-三氟甲基吡啶溶于90ml DMF中，加入4.55g(50.9mmol)氰化铜与7.63g(50.9mmol)碘化钠，所得溶液回流6小时后冷至室温。然后将反应液倾入冷水中并以乙酸乙酯萃取，有机层以水和饱和盐水洗涤、无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。浓缩所得粗产品以硅胶柱层析纯化(以己烷∶乙酸乙酯＝7∶3(v/v)洗脱)得7.44g 2-氰基-6-甲基-4-三氟甲基吡啶。

将4.0g(21.5mmol)如上制备的2-氰基-6-甲基-4-三氟甲基吡啶溶于7ml乙醇中，于室温搅拌下加入7ml浓硫酸，所得溶液回流2小时后冷至室温。将反应液倾入冷水中，先以碳酸钠中和再以乙酸乙酯萃取，有机层以饱和盐水洗涤、硫酸镁干燥后，减压浓缩。浓缩所得粗产品以硅胶柱层析纯化(以己烷∶乙酸乙酯＝7∶3(v/v)洗脱)得3.2g目标化合物。

ii)2-羟基甲基-6-甲基-4-三氟甲基吡啶的制备

将氢化铝锂加入至10ml无水四氢呋喃中，于冰水浴冷却下滴加入3.2g(13.7mmol)6-甲基-4-三氟甲基-2-吡啶甲酸乙酯的27ml四氢呋喃溶液，所得溶液升至室温后搅拌1小时，然后先加入40ml乙醚再滴加入3.0ml乙酸乙酯并搅拌30分钟。然后加入水于反应液中并以1N盐酸中和，不溶物通过Celite过滤分离。滤液以乙酸乙酯萃取，所得有机层以饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。浓缩所得粗产品以硅胶柱层析纯化(以己烷∶乙酸乙酯＝7∶3(v/v)洗脱)得0.58g目标化合物。

iii)6-甲基-4-三氟甲基-2-吡啶甲醛肟的制备

将1.04g(5.44mmol)2-羟基甲基-6-甲基-4-三氟甲基吡啶溶于11ml苯中，加入2.0g经活化的二氧化锰(Alderich公司生产)，所得溶液升温至回流20小时。然后将反应液冷却，通过celite过滤除去不溶物，滤液减压浓缩得到1.03g 6-甲基-4-三氟甲基-2-吡啶甲醛。

将上述6-甲基-4-三氟甲基-2-吡啶甲醛粗产品全部溶于12ml甲醇中，加入0.46g(6.7mmol)羟胺盐酸盐并将所得溶液回流2.5小时。反应液冷却后于减压下浓缩，然后加入水于反应液中并以1N氢氧化钠中和。所得溶液以乙酸乙酯萃取，有机层以饱和盐水洗涤、硫酸镁干燥后，减压浓缩。浓缩所得粗产品以硅胶柱层析纯化(以己烷∶乙酸乙酯＝7∶3(v/v)洗脱)得1.05g目标化合物。

iv)6-甲基-4-三氟甲基-2-吡啶甲醛肟O-[(4，6-二甲氧基-3-嘧啶基)甲基]醚的制备

将0.26g(1.48mmol)N-溴代琥珀酰亚胺加入至0.207g(1.34mmol)4，6-二甲氧基-3-甲基嘧啶的5ml四氯化碳的溶液中，所得溶液在回流温度下光照(375瓦红外光，东芝公司制造)2小时。然后将反应液冷至室温，过滤分离析出的琥珀酰亚胺，滤液减压浓缩得到3-溴甲基-4，6-二甲氧基吡啶粗产品。

同时，将0.25g(1.23mmol)6-甲基-4-三氟甲基-2-吡啶甲醛肟溶于5mlN，N-二甲基甲酰胺中。在冰浴冷却下，加入73mg(1.84mmol)氢化钠(油状：60％)，并于冰温度下搅拌30分钟。然后，在冰浴冷却条件下全部加入上述3-溴甲基-4，6-二甲氧基吡啶粗产品，室温搅拌40分钟。将反应液倾入冰水中，以乙酸乙酯萃取，有机层以水洗涤、无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。所得粗产品以硅胶柱层析纯化(以己烷∶乙酸乙酯＝10∶1(v/v)洗脱)得到0.11g目标化合物，熔点：121～123℃。

实施例10

4，6-二甲基-2-吡啶甲醛O-[(5-氯-1，3-二甲基吡唑-4-基)甲基肟(化合物编号II-8)的制备

将1.43g(12.0mmol)氯化亚砜加入至1.7g(10.0mmol)5-氯-1，3-二甲基吡唑-4-羧酸的10ml氯仿溶液中，所得溶液回流2小时。将反应液冷至室温并于减压下浓缩后，先加入20毫升四氢呋喃，再加入1.89g硼氢化钠的5ml水溶液，室温搅拌2小时。加入10毫升2N盐酸并于室温搅拌30分钟后以乙酸乙酯萃取，有机层先以5％碳酸氢钠水溶液中和，再以饱和盐水洗涤、无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。浓缩粗产品以硅胶柱层析纯化(以氯仿∶乙酸乙酯＝7∶3(v/v)洗脱)得到1.6g 5-氯-1，3-二甲基-4-羟基甲基吡唑。

将1.7g(6.50mmol)三苯基膦及2.5g(7.53mmol)四溴化碳先后加入至0.8g(5.00mmol)5-氯-1，3-二甲基-4-羟基甲基吡唑的10ml二氯甲烷溶液中，所得溶液室温搅拌2小时后，以旋转蒸发仪减压除去二氯甲烷制得4-溴甲基-5-氯-1，3-二甲基吡唑粗产品。

同时，在冰浴冷却下将0.20g(5.00mmol)氢化钠(油状：60％)，加入至0.75g(5.00mmol)4，6-二甲基-2-吡啶甲醛肟的10ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中，并于冰温度下搅拌30分钟。然后，在冰浴冷却条件下全部加入上述制备的4-溴甲基-5-氯-1，3-二甲基吡唑粗产品，再于冰水浴下搅拌2小时后，将反应液倾入冰水中，以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层以水洗涤、无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。所得粗产品以硅胶柱层析纯化(以氯仿∶乙酸乙酯＝7∶3(v/v)洗脱)得到0.7g目标化合物，熔点：77～78℃。

实施例11

4-氰基-6-甲基吡啶基-2-甲醛[(4-甲氧基-3-噻吩基)甲基]醚(化合物编号II-77)的制备

i)3-羟基甲基-4-甲氧基噻吩的制备

在-20℃的冷却条件下，将0.13g(3.5mmol)氢化铝锂加入6ml无水四氢呋喃中，然后于同样温度下用15分钟滴入4-甲氧基-3-噻吩甲酸甲酯的10ml无水四氢呋喃溶液。所得溶液在同样温度下搅拌30分钟后，先加入1毫升水，再加入1毫升4N氢氧化钠水溶液，并于室温搅拌15分钟。然后，再加入1毫升水后，继续搅拌80分钟。过滤除去不溶物，滤液减压浓缩除去四氢呋喃，所得水溶液以乙酸乙酯萃取后，再以硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到0.4g目标化合物。

II)(4-甲氧基-3-噻吩基)甲氧基胺的制备

将上述制备的3-羟基甲基-4-甲氧基噻吩全部溶于25ml四氢呋喃中，加入0.48g(2.94mmol)N-羟基琥珀酰亚胺与0.77g(2.94mmol)三苯基膦，所得溶液冷却至-40℃后，5分钟内滴入1.33ml 40％DEAD的甲苯溶液。将溶液缓慢升温至室温并搅拌过夜，然后减压浓缩，浓缩所得混合物以硅胶柱层析纯化(以苯∶乙酸乙酯＝30∶1(v/v)洗脱)得到0.65g N-[(4-甲氧基-3-噻吩基)甲氧基]琥珀酰亚胺。

将0.65g(2.2mmol)N-[(4-甲氧基-3-噻吩基)甲氧基]琥珀酰亚胺悬浮于20ml甲醇中，于室温加入0.16g(3.2mmol)水合肼后，室温搅拌4小时。反应液减压浓缩后溶于乙醚中，过滤除去不溶物质。滤液以水洗涤后再以无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩得0.40g(2-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)甲氧基胺粗产品。

iii)4-氰基-6-甲基吡啶基-2-甲醛[(4-甲氧基-3-噻吩基)甲基]醚的制备

将0.10g(0.63mmol)4-氰基-6-甲基-2-吡啶甲醛溶于10ml冰乙酸中，加入上述制备的0.1g(2-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)甲氧基胺粗产品。所得溶液继续于室温搅拌4小时后倾入冰水中，以乙酸乙酯萃取。有机层以5％碳酸氢钠水溶液中和、饱和盐水洗涤、无水硫酸镁干燥后减压浓缩得粗产品。粗产品以硅胶柱层析纯化(以己烷∶乙酸乙酯＝10∶1(v/v)洗脱)得0.15g目标化合物，熔点：96～98℃。

实施例12

6-甲基吡啶基-2-甲醛3-呋喃基甲基醚(化合物编号II-70)的制备

将3.4g(13.0mmol)三苯基膦及5.0g(15.0mmol)四溴化碳先后加入至0.98g(10.0mmol)3-羟基甲基呋喃的20ml二氯甲烷溶液中，所得溶液室温搅拌2小时后，以旋转蒸发仪减压除去二氯甲烷制得3-溴甲基呋喃粗产品。

同时，将1.21g(10.0mmol)6-二甲基-2-吡啶甲醛肟溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中，然后，加入上述制备的全部3-溴甲基呋喃粗产品。室温搅拌条件下，滴加入1.2g(10.07mmol)50％氢氧化钾水溶液，室温搅拌2小时。然后，将反应液倾入冰水中并以乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层以水洗涤、无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。所得粗产品以硅胶柱层析纯化(以氯仿∶乙酸乙酯＝7∶3(v/v)洗脱)得到0.2g目标化合物。折光率：n_D 20.6-1.5535。

实施例13

N-(2，4-二甲氧基-3-吡啶基)甲氧基-4-氯-6-甲基-2-吡啶羧亚胺酰胺(pYRIdinecarboxyimide amide)(化合物编号II-23)的制备

将0.29g(1.63mmol)N-溴代琥珀酰亚胺加入至0.23g(1.50mmol)2，4-二甲氧基-3-甲基吡啶的5ml四氯化碳的溶液中，所得溶液在回流温度下光照(375瓦红外光，东芝公司制造)1小时。然后将反应液冷至室温，过滤分离析出的琥珀酰亚胺，滤液减压浓缩得到3-溴甲基-2，4-二甲氧基吡啶粗产品。

同时，在冰浴冷却下将0.06g(1.50mmol)氢化钠(油状：60％)加入至0.25g(1.34mmol)N-羟基-4-氯-6-甲基-2-吡啶羧亚胺酰胺的5mlN，N-二甲基甲酰胺溶液中，冰温度下搅拌30分钟。在冰浴冷却条件下加入上述制备的全部3-溴甲基-2，4-二甲氧基吡啶粗产品，于室温搅拌2小时。然后将反应液倾入冰水中并以乙醚萃取，有机层以水洗涤、无水硫酸镁干燥后，减压浓缩得粗产品。粗产品以硅胶柱层析纯化(以正己烷∶乙酸乙酯＝7∶3(v/v)洗脱)得到0.22g目标化合物，熔点：149～150℃。

实施例14

2-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-[(2，4-二甲氧基-3-嘧啶基)甲氧基亚胺基]乙腈(化合物编号II-34)的制备

i)2-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-羟基亚胺基乙腈的制备

将5.0g(33.3mmol)4，6-二甲基-2-吡啶甲醛肟悬浮于50ml氯仿中，在低于10℃的搅拌条件下，向溶液中通氯气20分钟，再于同样温度搅拌25分钟。过滤分离析出的晶体，以乙醚洗涤得5.98g(4，6-二甲基-2-吡啶基)氯代甲醛肟(chloroformaldoxime)盐酸盐。

将1.5g(8.09mmol)上述制得的盐酸盐加入30ml氯仿中，于-5℃先滴入1.79g(17.8mmol)三乙胺，再滴入0.48g(9.7mmol)氰化钠的28ml水溶液。所得溶液缓慢升至室温并在室温搅拌6小时。分离反应溶液，有机层以饱和盐水洗涤、无水硫酸镁干燥后，减压浓缩得粗产品。粗产品以硅胶柱层析纯化(以苯∶乙酸乙酯＝4∶1(v/v)洗脱)得0.68g目标化合物。

ii)2-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-[(2，4-二甲氧基-3-吡啶基)甲氧基亚胺基]乙腈的制备

将0.38g(2.13mmol)N-溴代琥珀酰亚胺加入至0.30g(1.94mmol)4，6-二甲氧基-5-甲基嘧啶的4ml四氯化碳溶液中，所得溶液在回流温度下光照(375瓦红外光，东芝公司制造)2小时。然后将反应液冷至室温，过滤分离析出的琥珀酰亚胺，滤液减压浓缩得到5-溴甲基-4，6-二甲氧基嘧啶粗产品。

同时，在冰浴冷却下将0.12g氢化钠(油状：60％)加入至0.34g(1.94mmol)2-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-氧代乙腈的5ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中，于冰温度下搅拌30分钟。然后，在冰浴冷却条件下加入上述制备的全部5-溴甲基-4，6-二甲氧基嘧啶粗产品，于室温搅拌1小时。将反应液倾入冰水中并以乙酸乙酯萃取，有机层以水洗涤、无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。所得粗产品以少量丙酮洗涤得到0.24g目标化合物，熔点：196～201℃。

根据前述方法制备的本发明化合物如表2所示。表2中的缩写及符号含义与表1中一致。

表2

化合物编号 (R1)k R2 R3 R4 A 物理常数^*

II-1 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-8 [88-89]

II-2 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-20 [125-126]

II-3 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-22 [54-55]

II-4 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-25 [100-102]

II-5 4，6-(CH₃)₂ H H H A2-3 [134-135]

II-6 4，6-(CH₃)₂ H H H A2-4 非晶形

II-7 4，6-(CH₃)₂ H H H A2-11 [112-114]

II-8 4，6-(CH₃)₂ H H H A8-13 [77-78]

II-9 4，6-(CH₃)₂ H H H A9-1 [82-84]

II-10 4，6-(CH₃)₂ CH₃ H H A1-4 [51-52]

II-11 4，6-(CH₃)₂ CH₃ H H A1-8 [93-94]

II-12 4，6-(CH₃)₂ CH₃ H H A1-18 [64-65]

II-13 4，6-(CH₃)₂ CH₃ H H A1-19 [63-64]

II-14 4，6-(CH₃)₂ CH₃ H H A1-20 [114-116]

II-15 4，6-(CH₃)₂ CH₃ H H A1-31 [105-106]

II-16 4，6-(CH₃)₂ CH₃ H H A1-32 [108-109]

II-17 4，6-(CH₃)₂ CH₃ H H A2-3 [125-126]

II-18 4-Cl-6-CH₃ H H H A1-20 [127-128]

II-19 4-Cl-6-CH₃ H H H A1-22 [69-71]

II-20 4-Cl-6-CH₃ H H H A2-3 [135-137]

II-21 4-Cl-6-CH₃ H H H A2-11 [123-125]

II-22 4-Cl-6-CH₃ CH₃ H H A1-20 [124-125]

II-23 4-Cl-6-CH₃ NH₂ H H A1-20 [149-150]

II-24 4-Cl-6-CH₃ NH₂ H H A2-3 [180-181]

II-25 4-NO₂-6-CH₃ H H H A1-22 [108-111]

II-26 4-NO₂-6-CH₃ H H H A2-3 [153-156]

II-27 4-CN-6-CH₃ H H H A1-20 [130-132]

II-28 4-CN-6-CH₃ H H H A1-22 [106-108]

II-29 4-CN-6-CH₃ H H H A2-3 [160-161]

II-30 4-CF₃-6-CH₃ NH₂ H H A1-22 [123-124]

II-31 4，6-(OCH₃)₂ H H H A1-22 [90-91]

II-32 4，6-(OCH₃)₂ H H H A2-3 [123-125]

II-33 4，6-(CH₃)₂ CN H H A1-20 [200up]

II-34 4，6-(CH₃)₂ CN H H A2-3 [196-201]

II-35 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-40 [83-84]

II-36 4-CF₃-6-CH₃ H H H A2-3 [121-123]

II-37 4-CF₃-6-CH₃ H H H A1-20 [120-122]

II-38 4-CF₃-6-CH₃ H H H A1-22 [77-78]

II-39 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-2 [50-52]

II-40 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-41 ND20.1-1.5665

II-41 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-42 ND20.5-1.5660

II-42 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-43 [96-99]

II-43 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-44 ND19.8-1.5637

II-44 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-45 ND17.3-1.5570

II-45 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-46 [77-78]

II-46 4-CN-6-CH₃ H H H A2-6 [139-141]

II-47 4-CN-6-CH₃ H H H A2-16 [109-111]

II-48 4-CN-6-CH₃ H H H A2-4 [109-110]

II-49 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-47 ND20.4-1.5687

II-50 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-1 ND20.7-1.5620

II-51 4-CN-6-CH₃ H H H A2-7 [150-151]

II-52 4-CN-6-CH₃ H H H A2-17 [99-102]

II-53 4-CN-6-CH₃ H H H A2-18 [126-128]

II-54 4-CN-6-CH₃ H H H A1-48 [100-101]

II-55 4-CN-6-CH₃ H H H A1-49 [114-115]

II-56 4，6-(CH₃)₂ H H H A1-50 ND20.5-1.5732

II-57 4-C≡CH-6-CH₃ H H H A1-22 [114-115]

II-58 4-CN-6-CH₃ H H H A2-3 [160-161]

II-59 4-CN-6-CH₃ H H H A2-12 [163-164]

II-60 4，6-(CH₃)₂ H H H A2-4 非晶形

II-61 4，6-(CH₃)₂ H H H A2-19 [92-94]

II-62 4，6-(CH₃)₂ H H H A2-20 [66-68]

II-63 4-CF₃-6-CN H H H A2-3 [149-152]

II-64 4-Br-6-CN H H H A2-3 205(分解)

II-65 4-OCH₃-6-CH₃ H H H A2-3 [157-159]

II-66 4-CH₃-6-Cl H H H A2-3 [151-152]

II-67 4-Cl-6-CN H H H A2-3 [224-227]

II-68 4-Br-6-CH₃ CH₃ H H A2-3 [132-135]

II-69 6-CH₃ H H H A7-7 [58-59]

II-70 6-CH₃ H H H A5-6 ND20.6-1.5535

II-71 6-CH₃ H H H A7-1 ND20.7-1.5835

II-72 4-CN-6-CH₃ H H H A7-1 [76-77]

II-73 4-CN-6-CH₃ CH₃ H H A2-3 [172-475]

II-74 4-CH₃-6-F H H H A2-3 [125-127]

II-75 4-CN-6-CH₃ H H H A1-26 [150-152]

II-76 4-CN-6-CH₃ H H H A7-2 [100-102]

II-77 4-CN-6-CH₃ H H H A7-6 [96-98]

II-78 4-CH₃-6-CF₃ H H H A1-22 [69-72]

^*[]：熔点℃，ND：折射率。

[杀真菌剂]

本发明的杀真菌剂包含一或多种作为活性成份的本发明化合物。

经本发明得到的化合物被应用时，其可单独使用而无需加入其它成份，或当化合物用作农药时，也可以可湿性粉末、颗粒、粉剂(dust)、可乳化的浓缩物，水溶性粉末，浓悬液，可流动浓缩物以及其它农药可以应用的形式进行应用。

对于固体农药制剂，可用于农药制剂的添加剂及载体实例包括，植物粉末，如大豆粉末及小麦面粉；精细矿物粉末如硅藻土，磷灰石，石膏，滑石(tulc)，斑脱土，叶蜡石及粘土；以及无机或有机化合物如安息香酸钠，尿素及芒硝。当本发明化合物被制成液体制剂时，石油馏分如煤油，二甲苯，石脑油，环己烷，环己酮，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，醇类，丙酮，三氯乙烯，甲基异丁基酮，矿物油，植物油，水及其它均可用作溶剂。

为保持制剂均一且稳定，必要时可加入表面活性剂。合适的表面活性剂应用实例包括非离子型表面活性剂如添加聚氧乙烯的烷基苯基醚，添加聚氧乙烯的烷基醚，添加聚氧乙烯的高级脂肪酸酯，添加聚氧乙烯的山梨聚糖高级脂肪酸酯，添加聚氧乙烯的三苯乙链烯基苯基醚；添加聚氧乙烯的烷基苯基醚的硫酸酯，烷基苯磺酸酯，高级醇的硫酸酯，烷基萘磺酸酯，聚羧酸酯，木素磺酸盐，烷基萘磺酸酯的甲醛缩合物以及异丁烯与马来酸酐的共聚物。

以重量百分比计，农药制剂中的活性成份占组合物(制剂)总重的比例为0.01-90％，优选0.05-85％。

根据前述方法制剂的本发明组合物本身或经水或其他稀释处理后可施用于植物、种子，水面或土壤。可湿性粉末，可乳化浓缩物或floable可经水稀释至既定浓度后以混悬液或乳液形式使用，而粉剂及颗粒剂可直接喷撒于植物。

杀菌剂的使用剂量视气候条件、剂型、时间、使用方式、杀菌剂应用部位、准备控制的疾病、目标作物及其它情况而定。以每公顷施用的活性成份用量计，常用剂量为1～1000克，优选10～100克。当可湿性粉末、可乳化浓缩物、floable、可流动浓缩物等液体制剂以水稀释后再使用时候，活性成份稀释的浓度范围为1～1000ppm，优选10～250ppm。

不用说，本发明化合物其本身作为杀真菌剂使用的时候，具有足够的杀菌效果，其也可与一或多种杀真菌剂、杀虫剂、杀螨剂或增效剂混合使用。

可与本发明化合物混合使用的杀菌剂、杀虫剂、杀螨剂或植物生长调节剂的代表实例如下所示：

[杀真菌剂]

●含铜杀真菌剂：碱性氯化铜、碱性硫酸铜等；

●含硫杀真菌剂：秋兰姆、代森锌、代森锰、代森锰锌、福美锌、甲基代森锌、甲基代森锌等；

●多卤代烷硫基型杀真菌剂：克菌丹、灭菌丹、抑菌灵(dichlorfluanid)等；

●有机氯杀真菌剂：百菌清、Futharide等；

●有机磷杀真菌剂：异稻瘟净、克温散、甲基三氯福司(triclofos methyl)、定菌磷、藻菌磷等；

●苯并咪唑杀真菌剂：甲基托布净、苯菌灵、多菌灵(carbandazim)、噻苯咪唑等；

●二羧基酰亚胺类杀真菌剂：咪唑霉、杀菌利、烯菌酮、氟菌安(fluorimide)等；

●酰胺类杀真菌剂：氧化萎锈灵、丙氧灭锈胺、氟酰胺、叶枯酞、杨菌胺、戊菌隆等；

●酰基丙氨酸类杀真菌剂：甲霜灵，噁霜灵，Fralaxyl等；

●甲氧丙烯酸酯类杀真菌剂：Clethoxime methyl、腈嘧菌酯、Methominostrobine等；

●苯胺基嘧啶类杀真菌剂：Andopurine、嘧菌胺、二甲嘧霉胺、Diprodinyl等；

●SBI类杀真菌剂：三唑酮、唑菌醇、双苯三唑醇、Microbutanil、己唑醇、丙环唑、氟菌唑、丙氯灵、Beflazoate、多果异嘧菌、定斑肟、嗪胺灵、氟硅唑、乙环唑、Dicloputrazole、菌唑灵、粉唑醇、戊菌唑、烯唑醇、Imazalyl、克啉菌、丁苯吗啉、粉病定、氧唑菌、Metoconazole等；

●抗生素类：保粒霉素、灭瘟素(Blastocindin-S)、春雷霉素、井岗霉素、硫酸双氢链霉素等；

●其它：百维灵单盐酸盐、喹硫磷、土菌消、Metasulfocarb、敌菌灵、敌瘟灵(isoprothiolane)、噻菌灵、灭螨锰、二噻农、敌螨普、哒菌清、嘧菌腙、氟啶胺、咯喹酮、三环唑、喹菌酮、二噻农、双胍辛醋酸盐、消菌脲、Pyrrolenitrine、Matasulfocarb、乙霉威、乐杀螨、卵磷脂、碳酸氢钠、敌克松、多果定、Dimetomorph、Fenazine oxide、氯环丙酰胺、磺菌胺、氟噁菌、噁唑菌酮等；

杀虫剂及杀螨剂：

●有机磷及氨基甲酸酯类杀虫剂：倍硫磷、杀螟松、二嗪农、毒死蜱、异砜磷、Bamidothion、Fenthoate、乐果、安果、马拉松、敌百虫、甲基乙拌磷、亚胺硫磷、敌敌畏、高灭磷、氯苯磷、甲基一六○五、Oxadimeton methyl、乙硫磷、水杨硫磷、杀螟腈、异噁唑磷、打杀磷、伏杀磷、杀扑磷、乙丙硫磷、毒虫畏、杀虫畏、甲基毒虫畏、丙虫磷、丙胺磷、乙拌磷、丙溴磷、吡唑硫磷、久效磷、谷硫磷、滴灭威、灭多威(methomyl)、硫双威、虫螨威、丁硫克百威、Benflacarb、Flathiocarb、残杀威、丁苯威、速灭威、异丙威、甲萘威、抗蚜威、苯虫威、双氧威等；

●拟除虫菊酯类杀虫剂：氯菊酯、氯氰菊酯、溴氰菊酯、杀灭菊酯、甲氰菊酯、除虫菊酯、丙烯菊酯、胺菊酯、苄呋菊酯、苄菊酯、扑虫菊、拟除虫、消虫菊、氟胺氰菊酯、百树菊酯、氯氟氰菊酯、氟氰戊菊酯、醚菊酯、乙氰菊酯、四溴菊酯、灭虫硅醚、Profenprox、氟酯菊酯等；

●苯甲酰脲及其它杀虫剂：氟脲杀、定虫隆、氟铃脲、杀铃脲、Tetrabenzuron、氟虫脲、氟螨脲、噻嗪酮、蚊蝇醚、蒙五一五、硫丹、丁醚脲、吡虫清、吡虫啉、硝胺烯啶、锐劲特、克虫普、硫环杀、杀虫磺、烟碱、鱼藤酮、蜗牛敌、机油、微生物类杀虫剂、如苏云金杆菌及昆虫致病病毒等；

杀线虫剂：克线磷、噻唑酮磷等；

杀螨剂：克氯苯(chlorbenzilate)、溴螨酯、杀螨醇、虫螨脒、克螨特、苯螨特、噻螨酮、杀螨锡、杀螨霉素、灭螨猛、杀螨酯、四氯杀螨砜、除虫菌素、米尔螨素、四螨嗪、环己锡、哒螨酮、唑螨酯、吡螨胺、咪胺苯醚、苯硫威、除螨灵等；

植物生长调节剂：赤霉素类(如赤霉素A3、赤霉素A4、赤霉素A7)、吲哚乙酸、萘乙酸等。

[杀真菌剂]

包含本发明化合物的组合物实施例描述如下。然而，添加剂及添加比例并不限于实施例范围，其可在很宽的范围内变化。用于制剂实施例中的术语“份”指按重量计算所占比例。

实施例15：可湿性粉剂制剂

本发明化合物 40份

粘土 48份

琥珀酸二辛酯磺酸盐 4份

木素磺酸钠 8份

上述组分先经均匀混合，然后研磨成精细颗粒即制得含40％活性成份的本发明化合物的可湿性粉剂。

实施例16：可乳化浓缩物制剂

本发明化合物 10份

Solvesso200 53份

环己酮 26份

十二烷基苯基磺酸钙 1份

聚氧乙烯烷基烯丙基醚 10份

上述组分经混合溶解后即制得含10％活性成份的本发明化合物的可乳化制剂。

实施例17：粉剂制剂

本发明化合物 10份

粘土 90份

上述组分先经均匀混合，然后研磨成精细颗粒即制得含10％活性成份的本发明化合物的粉剂。

实施例18：颗粒剂制剂

本发明化合物 5份

粘土 73份

斑脱土 20份

琥珀酸二辛酯磺酸钠 1份

磷酸钾 1份

上述组分先经混合、彻底碾碎，然后加入水捏成团后再成粒，进一步干燥即制得含5％活性成份的本发明化合物的颗粒剂。

实施例19：可流动浓缩物制剂

本发明化合物 10份

聚氧乙烯烷基烯丙基醚 4份

聚羧酸钠 2份

甘油 10份

黄原胶 0.2份

水 73.8份

上述组分经混合润湿，然后粉碎至颗粒大小小于3微米后即制得含10％活性成份的本发明化合物的可流动浓缩物制剂。

实施例20：水可分散的颗粒制剂

本发明化合物 40份

粘土 36份

氯化钾 10份

烷基苯磺酸钠 1份

木素磺酸钠 8份

烷基苯磺酸钠甲醛聚合物 5份

上述组分先经均匀混合，然后研磨成精细颗粒。再加入适量的水揉捏成粘土样。然后将粘土样产品成粒、干燥即制得含40％活性成份的本发明化合物的可湿性粉剂。

在产业上的可应用性

下列检测实施例表明了以本发明化合物作为活性成份的各种药物控制植物疾病的功效。控制功效通过视觉观察测试植物与对照组植物相比受侵的状态，即叶、茎上菌落的生长速度与繁殖态势程度确定。

测试实施例1：对苹果疮痂病的控制测试(预防效力测试)

将生长在粘土罐中的苹果树苗(品种：Kokko，长出3～4叶期)喷洒含200ppm作为活性成份的本发明化合物的可乳化浓缩物溶液。待树苗室温干燥后，接种苹果黑星菌的无性孢子。如此处理后的树苗置于20℃、高湿度并间隔12小时反复光照的房间培养2周。控制效果通过检视测试植物与对照正常组植物叶上真菌滋生程度确定。测试结果表明：下列化合物表现出75％或更高的优良抑制效果。化合物编号与表2所示一致。

化合物编号：II-3，II-12，II-14，II-15，II-43，II-44。

实施例2：对四季豆灰霉菌控制效力的测试

将长在育苗平底容器中的四季豆花切下，然后浸入已稀释至含50ppm作为活性成份的本发明化合物的可乳化浓缩物的溶液中。浸入后，将花置于室温干燥。然后，将四季豆灰霉菌(灰色葡萄孢)的孢子溶液喷洒于花上。如此处理后的花远离正常四季豆植物采摘的叶子放置，然后置于20℃、高湿度并间隔12小时反复光照的房间培养7天。

检视测试植物叶上真菌滋生的直径并与正常对照组植物进行比较，确定控制效果。测试结果表明：下列化合物表现出75％或下列化合物表现出75％或更高的优良抑制效果。化合物编号与表2所示一致。

化合物编号：II-2，II-3，II-5，II-7，II-10，II-11，II-12，II-13，II-14，II-17，II-18，II-19，II-20，II-21，II-27，II-28，II-29，II-36，II-37，II-38，II-54，II-58，II-59，II-61，II-62，II-63，II-66，II-78。

Claims

1.式[I]表示的肟醚化合物

[其中，R¹为卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、氰基、硝基、C_2-6链烯基、C_2-6卤代链烯基、C_2-6炔基、胺基、单C_1-6烷基胺基、二C_1-6烷基胺基、C_3-6环烷基、羧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基或C_1-6烷基磺酰基；

R²为氢原子、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_1-6卤代烷基、胺基或氰基；

R³及R⁴相同或不同，为氢原子或C_1-6烷基；

k为1至4的整数；当k大于或等于2时，R¹可相同或不同；并且

A为下式A-1至A-12表示的杂环基，

(其中，X为卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、羟基、C_1-6烷氧基、氰基、胺基、单C_1-6烷基胺基、二C_1-6烷基胺基、C_3-6环烷基、C_1-6烷基羰基氧基或C_1-6烷硫基，l为0，或1至4的整数；m为0，或1至3的整数；n为0，1或2；当l，m，n大于或等于2时，X可相同或不同；然而，当A为A-7时，m不为0；并且Y为氢原子或C_1-6烷基)]或其盐。

2.一种农业或园艺杀真菌剂，其包含作为活性成分的一或多种式[I]肟醚化合物(其中，R¹、R²、R³、R⁴、A及k如上所述)或其盐。