CN1506372A - 放射性锝-99m标记的异腈类配合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
一种放射性核素锝－99m标记的异腈类配合物，其以三羰基锝([99mTc(CO)3]+)为中心核，与它配位的有机配体为特丁基异腈(t－Butylisonitrile，TBI)。所述的配合物是按湿法或冻干法制备，该配合物在人或动物的器官或组织中可用作显像剂，特别是用作心肌灌注显像剂，其具有心肌摄取高、滞留好、靶/非靶比值较高和价格便宜的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种放射性锝-99m(99mTc)标记的异腈类配合物，特别涉及一种新的放射性锝-99m标记的三羰基锝核特丁基异腈配合物。本发明还涉及该三羰基锝核特丁基异腈配合物的制备方法以及它在人或动物的器官或组织中作为显像剂的用途，特别是用作心肌灌注显像剂。
背景技术
心血管系统疾病严重影响着人类健康，因此对心血管系统显像药物的研究是当今放射性药物研究的热点之一。在显像方面，由于99mTc具有半衰期短(6.02小时)，γ射线能量适中(140千电子伏特)等优良核性质，使其能与SPECT(Single-Photon Emission Computed Tomography，单光子发射计算机断层术)配合用于体内显像，且病人受到的辐射剂量很低。医用99Mo/99mTc发生器的研制成功，使99mTc核素获取方便，价格低廉，因此99mTc成为放射性药物研究的首选核素，并且在近二十年来取得了巨大的进展。
金属羰基配合物是由过渡金属与配位体一氧化碳所形成的一类配合物。这类配合物无论在理论研究还是实际应用上在近代无机化学中都占有特殊重要的地位，比如可以利用羰基配合物制备纯金属、可以用作抗爆剂以及在羰基化反应中作催化剂。传统上，锝羰基配合物的制备需在高温高压下进行(Casey CP.The Manganese Group.New York：Elsevier Science.1995.151～166)。1995年，Alberto等报道了在0.1MPa(1个大气压)的CO下直接由99TcO4 -合成[99TcCl3(CO)3]2-的温和方法。次年，Alberto等又以此离子为起始物，在水溶液中得到了组成为[99Tc(TBI)3(CO)3]+的异腈类配合物并测定了该配合物的晶体结构(Alberto R，Schibli R and Schubiger PA.Reactions with theTechnetium and Rhenium Carbonyl Complexes(NEt4)2[MX3(CO)3].Polyhedron，1996，15(7)：1079-1089)，该配合物结构如式(i)所示，属六配位变形八面体构型，每个CO配体的对位都是TBI配体。金属99Tc的半衰期非常长(2.14×105年)，因而[99Tc(CO)3(TBI)3]+配合物不能用于核医学显像，更不可能用于心肌灌注显像。
1998年，Alberto等又首次报道了在水溶液中直接由99mTcO4 -的生理盐水溶液在0.1MPa的CO下合成空气稳定的有机金属配合物[99mTc(CO)3(H2O)3]+的方法(Alberto R，Schibli R，Egli A and Schubiger PA.ANovel Organometallic Aqua Complex Of Technetium for the Labeling OfBiomolecules：Synthesis of[99mTc(CO)3(H2O)3]+from[99mTcO4]-in AqueousSolution and Its Reaction with a Bifunctional Ligand.J Am Chem Soc，1998，120：7987-7988)。由于此羰基锝中心离子可以在pH＝1～13的范围内稳定存在数小时，因此可以用来和已知的有机配体(如有机膦配体和异腈配体)进行配体交换反应而制备新的配合物。羰基锝中心离子和双功能连接剂结合后可以用来连接生物活性分子，如蛋白质、单克隆抗体以及嵌入DNA片断的配体等。当前对此类配合物的研究十分丰富，特别是发展了用K2BH3CO2化合物作为产生CO气体的固体源，而且该化合物同时又是还原剂，并以此为基础实现了羰基锝中间体制备方法的药盒化，为该类配合物的研究以及应用提供了极大的方便。
刘伯里教授等制备了羰基锝甲氧异腈(MIBI)配合物，在小鼠体内的生物分布实验结果表明，该配合物的生物性能优于99mTc-MIBI，特别是肝本底得以大幅度降低(蒋燕，刘伯里.一种新的99mTc标记的[99mTc(CO)3(MIBI)3]+络合物作为心肌显像剂.科学通报，2001，46(9)：727-730)。
另一方面，心肌灌注显像剂的研究及其应用始终是当今放射性药物研究领域的热点之一。
目前，99mTc标记心肌灌注显像剂可以分为正一价和零价两类。Deutsch等于1981年首次提出99mTc标记正一价脂溶性配合物用于心肌灌注显像的可能性(Deutsch E，Bushong W，Glavan KA，et al.Heartimaging with cationic complexes of technetium.Science，1981，214：85)。1984年，Jones等报道了一类99mTc标记烷基异腈类配合物([99mTc(I)(CNR)6]+，R＝烷基)，结构式见(a)。其中99mTc-TBI(TBI＝t-ButylIsonitrile，特丁基异腈)于同年用于临床试验，是世界上第一个在临床应用取得成功的99mTc标记心肌灌注显像剂，但它的肝、肺本底高清除慢，影响心肌显像质量(Holman BL，Jones AG，Lister-James J，et al.A new Tc-99m-labeled myocardial imaging agent，hexakis(t-butylisonitrile)technetium(I)[Tc-99m-TBI]：initial experience in the human.J Nucl Med，1984，25：1350)。
随后，Holman等人又报道了生物性能更加优良的99mTc-CPI(CPI＝Carbomethoxyisopropylisonitrile，甲酯异丙异腈)，其分子中的酯基在体内水解，加速其在肝和肺中的代谢，从而降低了肝、肺本底，改善了其生物性能。临床试验表明其肺清除和肝浓集等方面都优于99mTc-TBI(Holman BL，SpomV，Jones AG，et al.Myocardial imaging with technetium-99m-CPI：initialexperience in the human.J Nucl Med，1987，28：13)。
另一个异腈类配合物99mTc-MIBI成为第一个全世界公认的99mTc标记心肌灌注显像剂，现在临床广泛使用。它的心肌显像质量明显优于99mTc-TBI和99mTc-CPI(Wackers FJT，Berman DS，Maddahi J，et al.Technetium-99mhexakis-2-methoxy-isobutyl-isonitrile：human biodistribution，dosimetry，safety，and preliminary comparison to thallium-20l for myocardial perfusion imaging.JNucl Med，1989，30：301)。
但99mTc-MIBI并非完美，其在肝脏中的浓集影响了对心肌显像结果的正确评价，且由于其代谢较慢，需要在注射后60分钟显像；没有再分布性质，需要进行动态和静态两次显像；标记需要沸水浴，制备方法不够简便等。
l992年，99mTc(III)-Q12 ([99mTc(III)(SWL)(TMPP)2]+，又称99mTc-furifosmin)被报道，结构式见(b)，它的心肌摄取高、滞留好，在5小时时仍无明显清除和再分布(Rossetti C，Vanoli G，Paganelli G，et al.Humanbiodistribution，dosimetry and clinical use of technetium(III)-99m-Q12.J NuclMed.1994，35：1571)。99mTc-Q12的心肌摄取和血、肝清除都很快，而且肺本底又很低，因此，在注射后15分钟即可得到高质量的心肌图像，但由于其属于混配配合物，制备较为困难，目前尚未在临床上得以推广。
1993年，Kelly等报道了配合物[99mTc(V)O2(tetrofosmin)2]+(tetrofosmin＝1，2-bis[bis(2-ethoxyethyl)phosphino]ethane，1，2-双[双(2-乙氧乙基)膦]乙烷，早期代号为P53)，结构式见(c)，它的非靶本底清除快、心肌摄取高、滞留好(Kelly JD，Forster AM，Higley B，et al.Technetium-99m-tetrofosmin as anew radiopharmaceutical for myocardial perfusion imaging.J Nucl Med，1993，34：222)。此配合物的制备已经实现了药盒化，其缺点是有机膦配体的合成条件苛刻，产率低，而且不易保存。
上述几种正一价的心肌灌注显像剂的结构式如下：
以上介绍的几种心肌灌注显像剂均为正一价脂溶性配合物。而在1986年，Nunn等报道了一种新的七配位中性脂溶性配合物锝[99mTc]替肟(99mTc-teboroxime)，也是锝肟硼酸加合物(BATOs)中最好的一种(Nunn ADet al.J Nucl Med，1986，27：893)，结构式见(d)。它的一次通过摄取高，早期摄取多，清除快，有明显的再分布性质。在2分钟时可获得高质量心肌图像，但同样因清除快而需要多探头SPECT显像，这也是其不足之处。
1994年，Pasqualini等报道了另一类基于99mTcN核的中性心肌灌注显像剂，其中以99mTcN(NOEt)2的心肌显像效果最好(Pasqualini R，Duatti A，Bellande E，et al. Bis(dithiocarbamato)nitrido technetium-99m radio-pharmaceuticals：a class of neutral myocardial imaging agents.J Nucl Med，1994，35：334)，结构式见(e)。它的心肌摄取高，而且滞留时间长达2小时以上，大大不同于中性BATOs类配合物，其滞留机制尚不清楚。研究表明，其在90分钟内有再分布性质。99mTcN(NOEt)2的明显不足是有较高的肝本底。
上述两种零价心肌灌注显像剂的结构式为：
然而，以上这些心肌灌注显像剂仍有诸多不足之处，比如99mTc-TBI、99mTc-CPI、99mTc-MIBI和99mTcN-NOET的非靶器官肝、肺的摄取高，病人在注射放射性药物后需要等待较长一段时间才能进行显像，给病人带来不便，另外这几种放射性药物均需要在沸水浴中加热制备。对于99mTc-tetrofosmin和99moTc-Q12则存在配体或配合物制备难，而且不易保存等缺点。99mTc-teboroxime的心肌代谢非常快，需要价格昂贵的多探头SPECT仪，因此未能在临床上得以推广。由此可见，对当前的心肌灌注显像剂仍需要进行进一步的改进，因而研制新的生物性能优良的心肌显像剂仍是当前放射性药物研究领域的重点之一。
考虑到99mTc-TBI配合物有较好的生物性能及其配体合成要比MIBI容易得多，本发明人设计并合成了放射性99mTc标记的三羰基锝核特丁基异腈配合物[99mTc(CO)3(TBI)3]+，初步的动物实验结果表明该配合物具有较高的靶/非靶比值，有望发展为制备方法相对简单且生物性能优良的心肌显像剂。该配合物与已有的[99Tc(CO)3(TBI)3]+配合物的显著不同之处是二者的中心核不同，已有配合物[99Tc(CO)3(TBI)3]+不能用于核医学显像，而[99mTc(CO)3(TBI)3]+配合物可以用于核医学显像，特别是用作心肌灌注显像剂。
发明目的
本发明的首要目的在于提供一种新的放射性锝-99m标记的三羰基锝核特丁基异腈配合物，其具有优良的显像性能；
本发明的另一目的在于提供所述的配合物的制备方法；
本发明的再一目的在于提供所述的配合物在人或动物的器官或组织中作为显像剂的用途，特别是在心肌中作为灌注显像剂的用途。
本发明提供了一种新的放射性锝-99m标记的异腈类配合物，结构式为式(I)：
该配合物以放射性的[99mTc(CO)3]+为中心核；与该中心核结合的配体为特丁基异腈TBI。
在本研究领域，对于放射性核素标记配合物的结构表征常用该核素的稳定同位素或用与该核素化学性质相近的稳定核素代替该放射性核素来制备同类配合物，进行结构表征并由此推定放射性核素标记配合物的结构，对于放射性核素锝-99m，常用锝-99或用与其同族的铼(Re)代替，从而对锝-99m标记配合物的结构进行推定。本发明的配合物与文献(Alberto R，Schibli Rand Schubiger PA.Reactions with the Technetium and Rhenium CarbonylComplexes(NEt4)2[MX3(CO)3].Polyhedron，1996，15(7)：1079-1089)中报道的配合物[99Tc(CO)3(TBI)3]+相比，区别在于本发明中采用了放射性的99mTc为金属核素。二者所含的金属核素锝的半衰期不同：99Tc的半衰期为2.14×105年，99mTc的半衰期为6.02小时。99mTc与99Tc互为同质异能素，化学性质十分相近，从而本发明所述的配合物结构可由[99Tc(CO)3(TBI)3]+的结构推知，本发明的配合物[99mTc(CO)3(TBI)3]+的结构与[99Tc(CO)3(TBI)3]+的结构相似，属六配位变形八面体构型，每个CO配体的对位都是TBI配体，因此不再对本发明的配合物[99mTc(CO)3(TBI)3]+的结构进行表征。
所述的锝-99m标记的三羰基锝核特丁基异腈配合物[99mTc(CO)3(TBI)3]+可按下述路线制备的：
该路线以NaBH4为还原剂，在pH＝11的水溶液或生理盐水溶液和0.1MPa CO气体存在的条件下，注入99mTcO4 -淋洗液，在60～100℃水浴中持续加热20～30分钟，冷却，即得到所需羰基锝中间体。
将所得到的羰基锝中间体溶液冷却后，加入TBI配体，密封后在50～80℃水浴中加热10～30分钟，即可得到本发明所述的放射性锝标记的三羰基锝核特丁基异腈配合物[99mTc(CO)3(TBI)3]+。
具体的制备方法可为湿法或冻干法：
湿法：
按重量比(2～5)∶(12～18)∶(18～25)∶(0.1～10)称取Na2CO3、酒石酸钾钠、NaBH4和TBI配体。将称取的Na2CO3、酒石酸钾钠和NaBH4置于容器中，加水溶解，密封，通CO气体5～20分钟，然后注入99mTcO4 -淋洗液(约18.5MBq～185MBq)，在60～100℃水浴中持续加热20～30分钟，冷却，即得到所需羰基锝中间体。
将称取的TBI配体溶于乙醇中配成溶液。将冷却后的羰基锝中间体溶液加入TBI配体的乙醇溶液中，密封后在50～80℃水浴中加热10～30分钟，即可得到本发明所述的[99mTc(CO)3(TBI)3]+配合物。
冻干法：
冻干药盒A可从市场上购买，例如荷兰Tyco Healthcare/Mallinckrodt公司生产的IsoLink药盒即为所定义的药盒A，其通过用化合物K2BH3CO2作为产生CO气体的固体源，而且该化合物同时又是还原剂，再加入合适的赋形剂(如酒石酸钾钠、柠檬酸钠和甘露醇等)，经冷冻干噪后制备而得。药盒B已由中国专利申请00107287.0公开，其通过将TBI配体、助溶剂按1∶(10～60)的重量比溶于适量乙醇中，充分溶解后分装于容器中制备而得；当分装的容器为安瓿，则每只安瓿中配体的含量不少于0.5mg。
将约18.5～185兆贝可(MBq)99mTcO4 -淋洗液(从医用99Mo/99mTc发生器获得)加入冻干药盒A中，在60～100℃下加热20～30分钟得到中间体溶液，然后将药盒B中的溶液加入到所述的中间体溶液中，混匀后在50～80℃下加热10～30分钟，得到最终产物锝-99m标记的三羰基锝核特丁基异腈配合物。
本发明的放射性锝-99m标记的三羰基锝核特丁基异腈配合物在小鼠体内的生物分布实验结果表明：该配合物在心肌中有较高的摄取且滞留也很好，非靶本底较低，有较高的靶/非靶比值，因此有发展为心肌灌注显像剂的潜质。
另外，由于99mTc-MIBI配合物在肿瘤显像中的应用越来越多，考虑到本发明所述的配合物同为异腈类配合物，也有可能发展为肿瘤显像剂。
进一步地，本发明的异腈配体特丁基异腈合成相对简单，易于保存，而且也可在市场上买到，价格比较便宜。
更进一步地，用于制备本发明所述配合物的冻干药盒已经研制成功，由此可以比较方便地制得无菌、无热原的目标配合物，有利于该配合物在临床上的推广应用。
具体实施方式
以下通过具体的实施例可使本发明得到更清楚的说明：
实施例1用湿法制备[99mTc(CO)3(TBI)3]+(1)
本实施例中，特丁基异腈TBI(97％)为Acros产品，冻干药盒A为荷兰Tyco Healthcare/Mallinckrodt公司生产的IsoLink药盒，其它试剂均为国产。
取0.5mL含有4mg Na2CO3和15mg酒石酸钾钠的溶液于青霉素小瓶中，再加入20mg NaBH4，密封，通CO气体5～20分钟，然后注入1mL99mTcO4 -淋洗液(约18.5MBq～185MBq)，在60～100℃水浴中持续加热20～30分钟，冷却，即得到所需羰基锝中间体。
将所得的羰基锝中间体溶液冷却后，用稀盐酸将其调成pH＝6，再加入0.1mL TBI配体的乙醇溶液(1.0mg/mL)，密封后在50～80℃水浴中加热10～30分钟，即可得到最终产物锝-99m标记的三羰基锝核特丁基异腈配合物[99mTc(CO)3(TBI)3]+。
实施例2用湿法制备[99mTc(CO)3(TBI)3]+(2)
改变Na2CO3、酒石酸钾钠、NaBH4和TBI配体的用量，其它条件如实施例1，合成了锝-99m标记的三羰基锝核特丁基异腈配合物[99mTc(CO)3(TBI)3]+。其中，Na2CO3、酒石酸钾钠、NaBH4和TBI配体的用量分别对应表1中X、Y、Z、W的任何一个数值。
表1 湿法制备[99mTc(CO)3(TBI)3]+的原料配比
Na2CO3 酒石酸钾钠 NaBH4 TBI配体
X/g Y/g Z/g W/g
2 12 18 0.1
2.8 16 22.5 2.3
5 18 25 10
实施例3 冻干法制备[99mTc(CO)3(TBI)3]+
将约18.5～185兆贝可(MBq)99mTcO4 -淋洗液(从医用99Mo/99mTc发生器获得)加入冻干药盒A(荷兰Tyco Healthcare/Mallinckrodt公司生产的IsoLink药盒)中，在60～100℃下加热20～30分钟得到中间体溶液，然后将药盒B(制备方法参见中国专利申请00107287.0)中的溶液加入到所述的中间体溶液中，混匀后在50～80℃下加热10～30分钟，得到最终产物放射性锝-99m标记的三羰基锝核特丁基异腈配合物[99mTc(CO)3(TBI)3]+。
实施例4 对[99mTc(CO)3(TBI)3]+的性能测定
1.
[ 99m
Tc(CO)3(TBI)3]
+ 的层析鉴定
以乙腈为展开剂，聚酰胺薄片为支持体的层析体系，分别鉴定[99mTc(CO)3(H2O)3]+和[99mTc(CO)3(TBI)3]+的生成，各组分的比移值(Rf)列于表2。
表2[99mTc(CO)3(H2O)3]+和[99mTc(CO)3(TBI)3]+的层析结果(Rf)
组份 99mTcO4 - 99mTcO2·xH2O [99mTc(CO)3(H2O)3]+ [99mTc(CO)3(TBI)3]+
Rf 0.3～0.5 0.0～0.1 0.1～0.2 0.9～1.0
由表2可见，产物的比移值Rf＝0.9～1.0，与其它杂质组分可以明显区分，因此可以由该层析体系来计算所述产物的标记率。
2.
[ 99m
Tc(CO)3(TBI)3]
+ 的分配系数的测定
按实施例1～3的方法制备出标记率大于90％的[99mTc(CO)3(TBI)3]+配合物溶液。取0.1mL(约1.11MBq)待测配合物溶液，加入到含2.0mL正辛醇和2.0mL蒸馏水的10mL离心试管中，盖好后充分振荡5分钟，然后在离心机中离心分层5分钟，分别取有机相和水相各0.1mL于干净试管中，在井型γ探测器上测其放射性计数，则分配系数P为N有/N水，重复本操作2～3次后取平均值为该配合物的分配系数。[99mTc(CO)3(TBI)3]+配合物的分配系数为34.67，说明该配合物为脂溶性配合物。
3.
[ 99m
Tc(CO)3(TBI)3]
+ 的体外稳定性的测定
将按实施例1～3制备好的[99mTc(CO)3(TBI)3]+配合物溶液在室温下放置不同时间(1、2、3、4、5和6小时)进行点样层析，计算标记率，实验结果表明：[99mTc(CO)3(TBI)3]+在室温下可稳定存在6小时以上，其外观和标记率均无明显变化。
4.
[ 99m
Tc(CO)3(TBI)3]
+ 在小鼠体内的生物分布
按实施例1～3制备好标记率大于90％的[99mTc(CO)3(TBI)3]+配合物溶液。将9只正常昆明小鼠(雌雄不拘，体重约18～20g)随机分为3组，从尾静脉注射0.1mL(约0.74MBq～1.11MBq)[99mTc(CO)3(TBI)3]+配合物溶液，然后分别于注射后5、30和60分钟将小鼠断头处死。取其血、心、肝、肺、肾和脑等有关组织和器官，称重后在阱型γ探头中测量放射性，计算每克组织的放射性占总注射剂量的百分数(％ID/g)以及整个组织的放射性占总注射剂量的百分数(％ID)，小鼠全部血液的质量按其体重的6.5％计算。每个时相取3组平行数据，实验结果以平均值±标准偏差表示。百分之一注射剂量的计算是取0.1mL(注射量)配合物溶液，稀释至100倍后再分别取0.1mL于三支小试管中，在测量组织放射性计数的同时测量其放射性计数，百分之一剂量为三支小试管中放射性计数的平均值。每次实验取3～4组平行数据，生物分布结果列于表3中。
表3[99mTc(CO)3(TBI)3]+配合物在小鼠体内分布结果(x±s，n＝3)
注射后时间(分钟)
组织
％ID/g ％ID
5 30 60 5 30 60
心 19.07+0.81 16.57±3.31 18.24+2.41 1.55±0.02 1.39±0.17 1.46±0.13
肝 17.39±2.10 18.60±3.30 17.84+1.61 13.80±0.71 14.35±0.24 14.87±0.79
脑 0.87±0.01 0.51±0.11 0.52±0.05 0.28±0.02 0.18±0.02 0.22+0.04
肺 9.62+1.29 3.25±0.86 3.13±0.12 2.14±0.39 0.76±0.09 0.55±0.01
肾 21.66+1.84 14.55±4.40 9.11±0.25 5.27±0.10 3.20±0.56 2.34+0.09
血 2.62±0.20 1.00±0.11 0.77±0.01 3.67±0.28 1.40±0.15 1.07±0.01
由表3可见，[99mTc(CO)3(TBI)3]+在小鼠的心肌中具有较高的浓集，而且滞留也相当好(注射后5和60分钟时的每克心肌摄取分别为(19.07+0.81)％ID/g和(18.24+2.41)％ID/g)。另外，该配合物有较高的心肌摄取，且肝、肺、血等本底摄取相对较低，可以用于心肌灌注显像。
[99mTc(CO)3(TBI)3]+是本发明人研制出的一新的[99mTc(CO)3]+核配合物，与现有[99mTc(CO)3]+核配合物的化学组成及结构均不相同。该配合物在小鼠体内显示出优良的生物性能，在心肌中有较高的摄取，有较高的靶/非靶比值，可望用于心肌灌注显像。与现有心肌灌注显像剂99mTc-MIBI的明显不同之处在于二者的中心核完全不同；[99mTc(CO)3(TBI)3]+的中心核为[99mTc(CO)3]+，而99mTc-MIBI的中心核为99mTc+；与[99mTc(CO)3(MIBI)3]+的不同之处在于二者的有机配体为完全不同的化合物，而且TBI的制备方法比MIBI简单，制备成本也远远低于MIBI。
[99mTc(CO)3(TBI)3]+为一种新的锝-99m标记配合物。从小鼠的生物分布数据来看，本发明所述的配合物的生物性能优良，有望发展为一类具有我国自主知识产权的99mTc标记心肌灌注显像剂。与现有在临床上广泛使用的心肌灌注显像剂99mTc-MIBI、99mTc-tetrofosmin、99mTc-TBI以及99mTcN-NOET在小鼠体内生物分布数据比较结果列于表4。由此可见，[99mTc(CO)3(TBI)3]+在注射后早期均有较高的靶/非靶比值，可望用于注射后早期心肌显像。综上所述，[99mTc(CO)3(TBI)3]+的生物性能接近于99mTc-MIBI和99mTc-tetrofosmin，而优于99mTc-TBI和99mTcN-NOET。但考虑到MIBI(2-甲氧基异丁基异腈)和tetrofosmin(1，2-双[双(2-乙氧乙基)膦]乙烷)配体的合成步骤多、产率低且毒性大，而TBI(特丁基异腈)配体的合成相对简单，而且也很容易从市场上购得高质量的TBI配体，可大大降低应用成本。基于以上考虑，可以认为[99mTc(CO)3(TBI)3]+有较好的发展前景。
另外，[99mTc(CO)3(TBI)3]+的制备经药盒化后操作简单、方法成熟，特别有利于[99mTc(CO)3(TBI)3]+在临床上推广使用。
表4[99mTc(CO)3(TBI)3]+、99mTcN-NOET、99mTc-tetrofosmin、
99mTc-MIBI及99mTc-TBI在小鼠体内的每克组织分布比
| 配合物 | [99mTc(CO)3(TBI)3]+ | 99mTcN-NOET1) | 99mTc-tetrofosmin2) | 99mTc-MIBI3) | 99mTc-TBI4) | ||||||||||
| t/min | 5 | 30 | 60 | 5 | 30 | 60 | 5 | 30 | 60 | 5 | 30 | 60 | 5 | 20 | 60 |
| 心/血 | 7.28 | 16.57 | 23.69 | 2.70 | 4.07 | 3.36 | 12.39 | 35.97 | 45.50 | 12.80 | 89.01 | 134.15 | 3.85 | 9.01 | 13.07 |
| 心/肺 | 1.98 | 5.10 | 5.83 | 0.33 | 0.59 | 0.82 | 2.45 | 5.97 | 7.14 | 2.87 | 9.07 | 12.25 | 0.43 | 1.45 | 2.65 |
| 心/肝 | 1.10 | 0.89 | 1.02 | 0.75 | 0.59 | 0.44 | 1.01 | 1.28 | 1.48 | 0.94 | 0.90 | 1.04 | 0.54 | 0.61 | 0.57 |
1)张俊波，张现忠，王学斌.99mTcN(NOET)2的标记、生物分布及与99mTc-NOET的对比研究.北京师范大学学报(自然科学版)，1997，33(4)：502(体重约250克的Wistar大白鼠体内的生物分布数据)
2)陆洁，王学斌，吕恭序.一种新的188Re-tetrofosmin配合物的制备及其生物分布的研究.核技术，1999，22(11)：695
3)张现忠，王学斌，张俊波.99mTcN-MIBI的制备及生物分布研究.同位素，1997，10(3)：158
4)张现忠，王学斌，张俊波.新型心肌灌注显像剂99mTcN-TBI的初步研究.北京师范大学学报(自然科学版)，1997，33(2)：239
Claims (5)
1.一种式(I)的放射性锝-99m标记的异腈类配合物，
其中，所述的放射性锝-99m标记的异腈类配合物以[99mTc(CO)3]+为中心核，与该中心核配位的异腈配体为特丁基异腈TBI。
2.一种制备权利要求1所述的放射性锝-99m标记的异腈类配合物的方法，其特征在于，该方法下述的湿法：
按重量比2～5∶12～18∶18～25∶0.1～10称取Na2CO3、酒石酸钾钠、NaBH4和TBI配体；
将Na2CO3、酒石酸钾钠和NaBH4置于容器中，加水溶解，密封，通CO气体5～20分钟，然后注入99mTcO4 -淋洗液18.5～185兆贝可，在60～100℃水浴中持续加热20～30分钟，冷却，得到所需羰基锝中间体；
将冷却后的羰基锝中间体溶液加入TBI配体的乙醇溶液中，密封后在50～80℃水浴中加热10～30分钟，即可得到所述的放射性锝-99m标记的三羰基锝核特丁基异腈配合物。
3.一种制备权利要求1所述的放射性锝-99m标记的异腈类配合物的方法，其特征在于，该方法为下述的冻干法：
将18.5～185兆贝可的99mTcO4 -淋洗液加入冻干药盒A中，在60～100℃下加热20～30分钟得到中间体溶液，然后将异腈配体为TBI的药盒B中的溶液加入到所述的中间体溶液中，混匀后在50～80℃下加热10～30分钟，即得到所述的锝-99m标记的三羰基锝核特丁基异腈配合物。
4.根据权利要求1所述的锝-99m标记的异腈类配合物在人或动物的器官或组织中作为显像剂的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的锝-99m标记的异腈类配合物在心肌中作为灌注显像剂。
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