CN1502322A - 一种药物剂型及其制造方法 - Google Patents

Abstract

药物剂型，包括一带有内表面的封闭介质，其中生物活性物质的至少一种离散沉积物分散在封闭介质的内表面上。

Description

一种药物剂型及其制造方法

背景技术

对于多数疾病来说，药物的口服形式是一种最常用的提供疗效的有效方法。许多干性药剂主要是通过如片剂或胶囊的剂型进行口服给药，虽然有其他的以液体形式进行口服给药。口服药物的释放既可能发生在诸如舌下、口腔等口腔部位，也可能是由于药物口服剂型的吞咽而在胃肠道中释放。例如，在胃中释放片剂药物，而包有肠溶衣的片剂药物在病人的肠道中释放，而缓释形式的剂型则在胃中和肠道中都释放。此外，许多患有慢性健康疾病的病人需要规律性给药。例如患有糖尿病，过敏症，癫痫症，心脏疾病，艾滋病甚至癌症的病人，如果他们存活相当长的一段时间，则需要进行规律性施用精确剂量的药物。

绝大多数药物包括毫克到微克范围的纯化活性成分的剂量单位。因此，许多片剂和液体形式的药剂剂量是按照预先确定的每剂量的药剂单位量来配制的。因此，这种药物剂量通常为固定的不同浓度，例如50mg，100mg等等。

但是，这种传统的口服剂型存在许多不足之处。例如，为了有效地操作和分散小剂量，必须添加相当数量的佐剂材料从而使最终的药剂达到可操作的大小。因此，典型的生产方法包括将纯的药物与各种其他的物质相混合，所述其它物质通常为没有治疗活性、且能为诸如联邦药品管理局(FDA)等管理机构接受的赋形剂或稀释剂。低溶解度或低溶解速度的药物可以进行微粒化。微粒化的过程降低了药物颗粒的大小同时增加颗粒的表面积，从而有助于提高药物溶解的速率。但是，微粒化是一典型的粗糙处理过程，在该过程中有可能破坏某些化学结构，而且该过程通常要求被微粒化的药物分散在载体的表面从而减少药物聚集，不过，立即的或长期的聚集现象仍然是微粒化药物存在的问题。此外，赋形剂还保护防止药物由于氧化，湿度和光照作用而发生变质。添加调味剂可以改善药物的口感，使用着色剂可以改善药物的鉴定。这个混合过程通常需要使用高级、复杂和昂贵的仪器。可通过混合机和压片机添加增加药物流动性的特定赋形剂和稀释剂。

这些无治疗活性或惰性材料也存在不足之处，在其使用之前必须对每种材料与存在药剂的潜在不相容性进行评价。例如，这些材料，诸如润滑剂或粘结剂，可能存在影响活性成分生物利用率的问题。此外，新药鉴定是一个长期需要高昂费用的过程，包括化学实验后的动物实验来证实新药的疗效和安全性。因为药物的特性会由于制造和/或包装过程的改变而受到影响，所以批准的生产过程将限制批准到特定制造和包装过程。

疗效范围狭小的药物剂量必须准确。如果病人体内药物浓度在规定范围以下，则目的疗效有可能达不到；但是，如果病人体内药物浓度超过规定范围，则药物中毒的风险将会增加。临床医师一般认为生产的剂量单位是统一的，而且同属的等效物有相同的生物利用率。许多FDA有关药品的驳回和撤销决定是基于药物量过高或过低的原因作出的；然而，很明显准确度和精确度依然是药物生产加工所面临的挑战。

如果这些问题持续存在，在目前采用的药物制剂下，许多新的和潜在能挽救生命的药物将无法实施或仅具有局限性疗效。

附图说明

图1a为本发明一个实施方案中的液体喷射头的剖视图。

图1b为本发明另一个实施方案中的液体喷射头的剖视图。

图2a为本发明另一个实施方案中的液体喷射体的立体横截面图。

图2b为本发明一个实施方案中图2a液体喷射体的部分剖视图。

图3为本发明另一个实施方案中液体喷射体的横截面图。

图4为本发明一个实施方案中液体分散系统的剖视图。

图5a为本发明一个示范实施方案中剂型的剖视图。

图5b为本发明一个实施方案中图5a中剂型的横截面图。

图5c为本发明一个实施方案中图5b中剂型的部分放大横截面图。

图6a为本发明另一个实施方案中剂型的部分横截面图。

图6b为本发明另一个实施方案中剂型的部分横截面图。

图6c为本发明另一个实施方案中剂型的部分横截面图。

图6d为本发明另一个实施方案剂型的剖视图，该图显示了剂型的内表面印有字母数字符号。

图7为本发明另一个实施方案中剂型的剖视图。

图8为本发明另一个实施方案中近程治疗装置的剖视图。

图9为本发明一个实施方案中有关制造剂型示范方法的流程图。

优选实施方案的描述

根据图1a，本发明的一个实施方案通过剖视图来显示。在本实施方案中，液体喷射头100包括适应性插入封闭介质开口108的液体喷射体120。液体喷射头100进一步包括排列于液体喷射体120上的喷嘴130并通过流体与液体通道140相连。液体喷射驱动器150与喷嘴130进行液体交换。液体喷射驱动器150的启动将喷出生物活性液体至封闭介质106的内表面110。

为了本发明说明书和本发明的目的，术语“封闭介质”可以是任何固体或半固体成型材料，有基本固定的形状，包括内部或内表面和外部或外表面。术语“基本固定的形状”是用来表明物体内表面而非物体的形状保持不变。比如，一个袋子会根据其开口的开闭而改变形状；但是，无论开口的开闭，内表面都依然存在。此外，“基本固定的形状”还包括至少一个开口的横截面积小于该形状下可获得的最大横截面积。封闭介质可以为平行直角六面体，圆柱体，椭圆体，或球形，此处仅列出了一小部分可能利用的简单几何形状。例如，封闭介质106可以是小瓶，胶囊或管子，仅仅列出可以使用的少数制品。在另一实施方案中，例如，封闭介质106可以是带有底面的明胶胶囊或小瓶，液体喷射头100也可以包括喷嘴以将生物活性液体喷射至底部内表面109上，和封闭介质106的内表面110’侧，如图1b所示。

本实施方案的液体喷射体120包括多个孔或喷嘴130，图1a和图1b中显示的实际数目仅起示例作用。使用喷嘴的数目依赖于各种参数，例如需要沉积的特定生物活性液体，涉及的不同生物活性液体的数目，需要产生的特定剂量，以及采用的封闭介质的特定大小。在本实施方案中，无论是液体喷射体120还是封闭介质106还是二者都能围绕封闭介质106的纵轴112旋转。液体喷射头能够控制药物的剂量，它通过以控制的方式控制封闭介质内侧或内表面的药物颗粒大小来实现。

为了本发明说明书和本发明的目的，术语“生物活性”与液体，组分，物质或药物一起是指能直接影响脊椎动物生理功能的组合物，或与脊椎动物或其所处环境相关的代谢或化学修饰的结果。例如，生物活性液体的例子可以是一种药学物质，例如，药物，能用于改变脊椎动物的生理条件，比如疾病。术语生物活性物质可以包括任何类型的药物，药剂，治疗剂，维生素，营养添加剂，或其他的用于影响脊椎动物生理功能的化合物。在“印记”或沉积的过程中，生物活性物质或材料将存在于液体中，这是因为生物活性物质本身是液体形式或者因为生物活性物质被溶解或悬浮在其他液体中。

需要注明的是说明书附图不是实施方案的实际尺寸比例。此外，各种部件也不是按实际比例绘制。为了便于清楚的显示和理解发明，某些特定的部位的尺寸相对于其他部分的尺寸进行了放大。

此外，虽然此处描述的一些实施方案是通过具有高度和宽度多个区域的二维图显示的，但我们需要明确理解这些区域仅仅是装置的一部分，它们实际是三维结构。因此相应的，在制造实际装置时，这些区域都有三维尺寸，包括长，宽，和高度。此外，虽然本发明通过多个实施方案进行描述，但是这些描述并不是本发明范围和实用性的限制。本发明的实施方案不仅仅局限于所示范的物理结构。这些结构包括在内仅仅是为了显示本发明应用和使用的优选实施方案。

在本实施方案中，液体喷射体120为一管状结构，其外径小于封闭介质开口108的内径，从而使液体喷射体120能沿封闭介质106的纵轴112插入封闭介质开口108。封闭介质106可以是任何具有内表面110能用于药物传递的介质。在本实施方案中，液体喷射体120也包括一液体喷射体纵轴111，该纵轴111与封闭介质106的纵轴112平行。在其他实施方案中，根据封闭介质和液体喷射体的形状等各种参数，液体喷射体纵轴将有可能不与封闭介质的纵轴平行。液体喷射体120可以采用任何能制成合适尺寸管状的陶瓷，金属，或塑料材料制造。液体喷射驱动器150可以是任何能传递足够能量至液体通道140或接近的喷嘴130中的生物活性液体的装置。例如，用于空气刷中的压缩空气驱动器，或电机驱动器或热机驱动器都能用于将喷嘴130中的生物活性液体喷出。

图2a表明了本发明一示范实施方案中液体喷射头的立体横截面图。在本实施方案中，液体喷射头200包括液体喷射体220，其中至少有部分喷腔具有矩形横截面。在其他实施方案中，液体喷射体可以是平行六面体的结构。此外，喷嘴230具有一喷射轴231，该轴的方向代表了液滴从液体喷射体220中喷出的大致方向。液体喷射体纵轴211和喷嘴喷射轴231之间形成了预定的喷射角218(见图2b)。如图2b所示，在本实施方案中，喷嘴喷射轴231可与液体喷射体纵轴211的液体腔的法线211’形成0°到60°的夹角。在另一个实施方案中，喷嘴喷射轴232能成0°到45°的夹角，更优选的，喷嘴喷射轴232基本上与液体喷射体纵轴211垂直。此外，喷射角231’和231”显示该角度可在液体腔法线211’的正方向或反方向。

液体喷射头200进一步包括液体喷射驱动器250，腔层266，液体腔室280，和喷嘴层236。在本实施方案中，基质222为部分硅片。在其他实施方案中，其他的材料也可用作基质222，比如，各种玻璃，氧化铝，聚酰亚胺基质，碳化硅和砷化镓物质。相应的，本发明也不仅局限于这些半导体硅材料制造的装置。在本实施方案中，液体腔室280和基质222间形成了液体通道240。液体入口通道241是在基质222上形成的，同时在液体通道240和腔272之间形成了液体连接。

液体能量发生器252置于基质222上，其提供了用于喷射的能量脉冲，用于喷射生物活性液体，密封剂物质，墨水，或其他适合从喷嘴230中喷出的液体。如上所述，液体喷射驱动器250可以是任何能为生物活性液体从喷嘴230中喷出提供足够能量的部件。在本实施方案中，液体喷射驱动器250包括液体能量发生器252，发生器252为一热敏电阻。在其他实施方案中，其他液体能量发生器，诸如压电，曲张，声学，和静电发生器可被利用。例如，压电部件可利用电压脉冲对液体产生压力从而使液滴喷出。在其他实施方案中，液体能量发生器252也可位于水平方向离喷嘴230稍远的位置。该特定距离由各种参数决定，例如：分散的特定液体，腔272的特定结构，液体通道240的特定结构和尺寸等。

热敏电阻通常是利用传统半导体处理装置形成的钽铝合金。在其他实施方案中，其他电阻器合金可以采用诸如硅氮化钨，或多晶硅。热敏电阻通常通过基质222表面的金属化作用(附图未标明)连接到电流输入口。此外，热敏电阻上覆盖了各种防止化学和机械损坏的保护层，但是该结构未在图2a中清楚标明。在本实施方案中，基质222还包括一个或多个与液体能量发生器252电连接的晶体管(未清楚显示)。在其他实施方案中，其他驱动装置例如二极管或逻辑存储器既可以单独使用又可以与一个或多个晶体管连接使用。在其他实施方案中，通常被称为“直接驱动器”的液体喷射头也可被采用，其中基质222可以包括不带驱动装置的液体喷射发生器。驱动装置与液体能量发生器的具体连接是由各种参数共同决定的，比如，液体喷射头200，和特定用于喷射的液体等等。

在本实施方案中，能量脉冲穿过热敏电阻，迅速将液体中的组分加热至其沸点以上，并引起液体组分汽化产生膨胀气泡从而喷出如图2a的液滴214。液滴214通常包括液滴头215，液滴尾216和微滴217，其实质上也为一液滴。在本实施方案中，能量发生器252的每次驱动都将以基本是液滴的形式喷出精确量的液体；因此，液体能量发生器的驱动次数控制了由喷嘴230中喷出的液滴214的滴数。因此，液体喷射头200能产生出离散液滴的沉积，包括，例如，在封闭基质内表面或者预先固定在封闭介质内表面介质上的生物活性物质。例如，当液体中含有溶解或分散于溶剂中的生物活性固体物质时，溶剂载体汽化后，生物活性颗粒的聚集将被阻止。通过预先设定驱动流体能量发生器n次，n滴生物活性液滴将从喷嘴230中喷出。本实施方案提供了生物活性物质的溶解速率和溶解剂量的优化。应该进一步认识到液体还包括任何溶解或分散在一种或多种溶剂中的固体物质。

液滴214的体积可以通过控制多种参数来进行优化，所述参数可以是喷嘴孔的直径，喷嘴层的厚度，腔的尺寸，腔层的厚度，能量发生器的尺寸，以及液体表面张力等等。因此，液滴的体积可以根据被喷射的特定液体和所采用的特定封闭介质进行优化。本实施方案中描述的流体喷射头200能依据上述参数和液体喷射头的结构可重复和稳定地喷出大约从5fml至10nl范围的液滴。在其他实施方案中，液体喷射头200能喷出大小从5fml至1ml的液滴。此外，根据其他实施方案，多个液体喷射头200可被联在一起形成多边结构。例如，两个液体喷射头200可以背靠背的方式形成，从而能喷出多种生物活性液体，或任何组合的生物活性液体，可摄取的墨水，和密封剂。此外，液体喷射头200也能含有生物活性液体，可摄取的墨水，和密封剂的混合物或其各种方式的组合。术语“液体”包括任何液态的物质，例如，生物活性物质，墨水，化学或生物试剂，以及含有溶解或分散于一种或多种溶剂中的固体的液体。

腔层266选择性位于基质222的表面。侧壁268在能量发生器252周围固定或形成液体喷射腔272，所以，来自液体通道240的液体能通过液体入口通道241在液体喷射腔272中聚集，所述过程在能量发生器252驱动和液体喷出之前进行，当能量发生器252驱动时通过喷嘴或者喷孔230喷出。根据特定的应用，其中利用液体喷射头200时，沿纵轴211形成的液体腔可以形成直线或错开的构型，图2b中表示一错开构型的情况。喷嘴或喷孔层236位于腔层266之上，同时包括一个或多个能喷出液体的喷孔或喷嘴230。在其他实施方案中，根据腔层266和喷嘴层236所采用的特定材质，可利用一层粘着层将腔层266和喷嘴层236粘合。根据其他实施方案，腔层266和喷嘴层236将整合形成单独的喷嘴腔层。腔层266通常为光致成像膜，光致成像膜是利用照相平印设备在基质222上形成腔层266，进而固定显影形成液体喷射腔272。

喷嘴层236可以采用金属，聚合物，玻璃，或其他适合的材料例如陶瓷制成。在本实施方案中，喷嘴层236为聚酰亚胺膜。例如，商品化喷嘴层材料的例子包括从E.I.DuPont de Nemours&Co.sold购买的聚酰亚胺膜“Kapton”，从Ube Industries，LTD(日本)购买的聚酰亚胺材料“Upilex”。在其它实施方案中，喷嘴层236由诸如以镍为基体的金属包裹薄层的金，铂，钽或者铑层制成。在其他实施方案中，喷嘴层236可以由其他高分子材料例如：聚酯，聚萘二甲酸乙二酯(PEN)，环氧化物，或聚碳酸酯构成。

图3显示了另一实施方案中液体喷射头的横截面图。在该实施方案中，液体喷射头300包括液体喷射体320，其中至少部分喷射腔具有圆柱形横截面，包括在此横截面图中纵穿的液体喷射体纵轴311。在另一实施方案中液体喷射体320可以有一部分是曲线形。液体喷射头300进一步包括液体喷射驱动器350，墨水喷射驱动器354，和密封剂喷射驱动器358，这些驱动器置于液体喷射体320上。虽然在本实施方案中液体喷射驱动器置于喷嘴之下，但在其他实施方案中，液体喷射驱动器可以置于离喷嘴水平距离稍远的位置。具体距离主要由各种参数来决定，诸如，需要分散的特定液体，腔室的特定结构，以及液体通道的结构和尺寸等等。液体通道分离器346紧贴基质322并将液体喷射头300分成3个区：液体区323，墨水区324，和密封剂区325。在本实施方案中，液体通道340是由液体通道分离器部分346’和基质322构成的；墨水通道342是由液体通道分离器部分346”和基质322构成的；密封剂通道344是由液体通道分离器部分346和基质322构成的。

液体入口通道341流动性连接液体通道340和腔室372，并在基质322液体区323中形成。液体入口通道343和345分别提供了液体通道342和344与腔室374和376之间的液体连接。液体能量发生器352位于基质322之上，且能产生能量脉冲使液体从喷嘴330中喷出。液体能量发生器356和360产生能量脉冲，分别使液体从喷嘴332和334中喷出。本实施方案中的液体能量发生器352，356和360均为热敏电阻，能迅速地将液体中的组分加热至其沸点以上，并使液体组分汽化进而促使液滴喷出。在其他实施方案中，其他液体能量发生器例如：压电，曲张，声学的，和静电发生器都可以采用。在本实施方案中，液体能量发生器352，356和360大体上呈辐射状将液滴喷至封闭介质的内表面(未显示)。

腔层366位于基质322之上，其中侧壁368’在液体区323固定或形成部分液体喷射腔372；侧壁368”在墨水部分324形成部分墨水喷射腔374；侧壁368在密封剂区325形成部分密封剂喷射腔376。喷嘴或喷孔层336位于腔层366之上，且包括一个或多个喷孔或喷嘴330，332，和334，该喷嘴分别喷出3部分的液体。在其他实施方案中根据腔层366和喷嘴层336所采用的特定材料，可选择采用粘着层将腔层366与喷嘴层336粘合。根据其他实施方案，腔层366和喷嘴层336形成一单层。上述整合腔层和喷嘴层结构通常被称为腔层喷嘴或腔层喷孔层。

虽然图3显示了被分为3个部分的液体喷射体320，但在其他实施方案中可根据采用不同液体喷射头300的具体应用，利用从单个部分到多个部分的任何方式。例如，液体喷射体320可只有单一的区以用于喷射生物活性液体。此外，根据所采用的液体喷射头300的具体应用，沿纵轴311形成的液体腔可呈直线，交错构型，或螺旋状构型。在另外的实施方案中，液体喷射体320包括6个部分，根据所采用液体喷射头300的具体应用，可以是直线，交错折线或螺旋状曲线构型，可用于喷射多种生物活性液体，墨水，和密封剂的任何可能组合。在其他实施方案中，每一个部分都可以喷出含有生物活性组分，墨水组分和密封剂组分的液体或其任意组合。

除了具有多个部分的情况，每个部分可以进行用于操作的单独优化。比如，每个部分的能量发生器可优化用于该部分喷出的特定液体。此外，喷腔和喷嘴的尺寸可被优化用于该部分喷出的特定液体。每个部分中的能量发生器，喷腔和喷嘴的尺寸可依据液体喷射头300喷出相同液体的不同液滴大小进行改变。

图4为本发明生物活性液体分散系统404的一个实施方案的剖视图。在本实施方案中生物活性液体分散系统404还包括封闭介质盘484，封闭介质盘上排列有n×m点阵的封闭介质支持物486用于接受插入的封闭介质部件406。生物活性液体分散系统404进一步还包括i×j点阵的液体喷射筒402，该筒还进一步包括适于插入封闭介质开口408的喷射体420。例如，一分散系统可以采用包括封闭介质部件的4×4支持物盘，以及一个液体喷射体的2×2点阵，其中盘能有效地分为4个2×2支持物的区，并且液体喷射体插入每个部分的封闭介质部件。在本实施方案中，液体喷射筒402的点阵安装在分散托架488上。液体喷射驱动器(图上未标明)可操纵性地与液体喷射体420和液体控制器490相连，这样液体控制器490启动液体喷射驱动器喷射，例如，将控制点或者预先位点的生物活性液体喷射到封闭介质部件406的内表面。此外，液体控制器490与位于液体喷射筒402上的旋转装置(图上未标明)可操作性的连接，从而使喷射体420能绕其纵轴旋转(图上未标明)。

依据分散系统404的不同用途，运输装置492可分别与分散托架488或封闭介质盘484或二者同时连接。运输装置492可操作性地与运输控制器494连接，并提供信号控制封闭介质盘484的运动，使封闭介质开口408与液体喷射体420对齐，使液体喷射体420能从封闭介质部件406进出。比如，如图4所示，运输装置492能带动封闭介质盘484沿X轴和Y轴运动，同时带动分散托架488上下运动(即在Z方向运动)，使液体喷射体420从封闭介质部件406中进出。在其他实施方案中，运输装置492可利用和控制其他运动方式的组合，例如，可带动封闭介质盘484绕中心轴旋转，从而使其能作对齐运动。在本实施方案中，液体控制器490和运输控制器494可以采用以下任何方式的组合：集成电路(ASICs)，微处理器和可编程逻辑控制器来控制液体分散系统404的功能。可根据液体分散系统404的特定用途来确定需要使用的特定装置。此外，分散系统404还可任选地包括一封闭介质载入装置498，用于将封闭介质部件406导入封闭介质支持物486。此外，液体分散系统404还可包括一封闭介质旋转装置485以带动封闭介质部件406绕封闭介质纵轴旋转(见图1a和1b)，从而使封闭介质内表面绕液体喷射体旋转。无论是封闭介质部件406的旋转还是液体喷射体420的旋转还是二者共同的旋转，都能用来产生分散在封闭介质部件406内表面上的二维排列的离散点阵沉积。

同时，还可利用任选的检验单元496为所生产的剂型提供在流水线上，无破坏性的质量保证检测。还可监测活性物质在封闭介质部件406的沉积量。比如，可采用近红外或其他光学技术对流水线上的封闭介质部件406上的活性物质或药物进行快速检测。如果需要，这种在线的检测方式可以在多种赋形剂加入之前进行，从而排除检测中赋形剂信号的重叠或干扰。此外，检验单元496还可选择性地用于监测封闭介质部件406内表面的各项特性参数。

根据图5a，本发明封闭介质506的一个实施方案作药物剂型500剖视图的方式显示。在本实施方案中，剂型500是一种明胶胶囊形式，离散沉积物514沉积在剂型500的内表面510。离散沉积物514可以是如图所示按均匀间距直线分布，也可以是任何期望的二维或三维方式分布。剂型500可以是在体液、酶或者二者中溶解或降解的任何可食用物质。剂型500也可以是不溶解或者相对不溶解的，但是可以允许液体通过扩散或者穿孔进入。然后液体可以促进药物通过扩散或穿孔逃逸从剂型500中释放出来。通常剂型500是亲水的并且在水中容易崩解，而另一个实施方案中，剂型500在胃或者上肠道中液体的pH值条件下被促进溶解或崩解。可以对剂型500进行包被，以促进或者防止剂型500在胃肠道的特定部位溶解。此外，可将与剂型500中分散的生物活性液体发生不需要作用减小到最低程度的可食用物质是所期望的。更进一步地，可将在剂型500分解时与分散液中包括的生物活性物质能够发生不需要作用的成分的释放降低到最小程度的可食用物质也是期望的。能够在延长的时间段、温度升高、在相对较高或较低湿度中保持稳定也是剂型500所期望具有的其它特征。此外，在另一实施方案中，明胶胶囊508通常是不适合微生物生长的贫瘠培养基以减少变质。三种典型的剂型是由明胶、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或肠衣包被材料组成的胶囊。根据用途或期望在剂型的外表面上包被一种或者多种材料来改善外观或者功能，如容易吞咽或者改良或影响生物活性物质的释放。典型的，胶囊508的外径通常在约3mm到约12mm范围内。根据分散的特定生物活性物质，也可采用其他尺寸。例如，兽药一般使用较大尺寸。

在本实施方案中，离散沉积物514沉积在预定的位置上，在封闭介质506的内表面510上形成生物活性物质颗粒的点阵。溶解、分散或悬浮在一种溶剂或多种溶剂混合物中的生物活性剂溶液沉积为离散沉积物514，当溶剂被去除或者被胶囊吸收后，形成微粒分散物。图5b显示了胶囊508的横截面，图解说明了一行离散沉积物514围绕在胶囊508的内圆周沉积。另一个实施方案，离散沉积物514可以形成几排不同的生物活性剂。例如，胶囊可以含有4种不同分散的生物活性剂，从而，每第四个离散沉积物含有相同的药剂，或者每第四行或列含有相同的药剂，或者不同生物活性药物的不同量的任何组合。另一例子是胶囊508含有4个部分，每一部分含有特定生物活性剂的离散沉积物514。图5c给出离散沉积物514的放大的横截面，表明在溶剂被除去或者被胶囊吸收后，在胶囊508的内表面510上形成微粒516。另一实施方案中，例如，胶囊508是肠衣包被的胶囊，适用于沉积的生物活性剂或药剂将在肠道中释放的情况。

生物活性剂的生物利用率，或者吸收速度和程度，通常与生物活性剂的溶解速度相关。溶解速度依赖于颗粒大小，并通常，在给定的相似条件下，颗粒越小，溶解越快。因此通过利用适合插入胶囊开口的液体喷射头，生物活性剂的溶液、分散液或悬浮液以液滴方式沉积在胶囊的表面上，形成微粒。如上所述，本实施方案中的液滴大小是可控的，一般在约5飞升到约10纳升范围内，相应于根据液滴中生物活性剂量与溶剂量的比例在皮克到微克范围内的微粒沉积物。另一实施方案，液滴大小可在约5飞升到1微升范围内，相应于根据液滴中生物活性剂量与溶剂量的比例在皮克到毫克范围内的微粒沉积物。离散沉积物514的沉积也防止微粒516的聚集。

通过配制生物活性液体，使在胶囊508内表面510上的离散沉积物514为已知类型的药物制剂，如低共熔混合物、脂质体、乳剂、无定形共沉积物、粉末状药物颗粒、固-固溶液、玻璃状粉末、共溶解液和聚合物溶液，仅仅作为实例。另外，对于在胃中释放的生物活性物质，固定剂量的胶囊508不需要填充有赋形剂，并且当胶囊和生物活性剂溶解时飘浮在胃内容物上，增加生物活性剂在胃中的释放量。例如，疏水性赋形剂，可以包括密度小于1.0克/毫升的蜡质密封剂，用于覆盖在离散沉积物514上，这种“内衬材料”(inside liner material)有助于胶囊漂浮在胃中，在胶囊外壳和生物活性物质溶解过程中释放药物。在另一实施方案中，赋形剂或者“内衬材料”可以是如防扩散膜或者肠衣包被膜等其他聚合材料。此外，这种赋形剂“内衬材料”也可以被用于形成在封闭介质506内表面510上的一种或者多种生物活性物质的三维点阵分布。例如，封闭介质可以是一种内表面有生物活性剂沉积物的明胶胶囊，然后被作为“内衬材料”的肠衣涂层沉积在生物活性剂沉积物上。按照所需剂量重复这个过程，可以产生生物活性剂的脉冲式释放，其中一个例子是运动机能亢进儿童的药物Ritalin。

作为本发明的另一个实施方案，图6a中显示部分制剂600的放大横截面图。在本实施方案中，密封材料620沉积在离散沉积物614上，而离散沉积物614沉积在封闭介质606的内表面610上，形成了制剂600。离散沉积物614形成微粒616，与图5的描述相似。密封剂或者阻隔材料620将生物活性剂与环境隔离。根据分散的特定生物活性剂和使用的特定制剂材料，阻隔材料具有多种保护功能，如保持水分，防止氧化、失活或污染。密封剂或阻隔材料还进一步限制聚集。密封剂或阻隔材料是一种由适当聚合物制成的可食用的包被物，如水溶性聚氧乙烯、纤维素醚衍生物或者蜡质材料。

图6b显示了本发明的另一实施方案制剂601的部分放大横截面图。本实施方案中，显示了相同或者不同生物活性剂沉积物沉积在制剂601上。离散沉积物614产生微粒616，密封材料620与上述相似。形成微粒616’的离散沉积物614’和密封材料620’是在密封材料620沉积之后沉积的。结果，微粒616’和密封材料620’形成特定生物活性剂的剂量加大的制剂形式，或者多种生物活性剂沉积其中的制剂形式。重复这个过程将得到具有多种生物活性剂，具有相同或不同的释放和吸收模式的剂量增加或者复合剂型。此外，根据制剂601的特定用途以及所用生物活性剂的性质和生物相容性，密封材料620和620`可以相同或者不同。例如，密封材料620和620’可配制为用于控制特定生物活性剂的释放。另一种例子是，密封材料620和620’配制为用于将特定活性成分与其它理化不相容的生物活性剂隔离开。本发明所指的控制释放是指生物活性剂的溶解速度或者释放速度可快、可慢、保持恒定或者暂停。因此，得到一种药物制剂，在服用后，随时间推移释放生物活性物质的剂量逐步加大、减小或者恒定，或者在相同时期或者不同时期暂停释放。

图6c显示本发明的另一个实施方案中制剂602的部分放大横截面图。在本实施方案中，用点阵操作或其他方式将墨水沉积物或墨点622按一定模式沉积在封闭介质606的内表面610上，在封闭介质606上形成图案、文字数字式字符或者其他如一维或二维的条形码的可机读代码。离散沉积物614和密封材料620沉积在墨水沉积物622上。例如，如图6d所示，墨水沉积物622形成文字数字式字符“agh3”，以反向字体印记在封闭介质606的里面，从外面可被识别。通过利用在封闭介质606里面印记字符，可以满足(美国)药物管理局对药物胶囊识别的要求，这种字符或图案比传统印记在外表面的制剂更不容易被擦掉或者洗掉。另一个实施方案，墨水沉积物622可在离散沉积物614和密封材料620之后或之间沉积。另一实施方案中，多种生物活性剂也可以在墨水沉积物在622之前或之后沉积。在本实施方案中，封闭介质606是清亮的或者足够透明，可以识别或观察到墨点622。此外，如果需要，生物活性剂也可以包含在墨水配方/组合物中。

图7的剖视图显示本发明的药物剂型的另一个实施方案。在本实施方案中，如上图5、6描述和显示，离散沉积物714沉积在胶囊706的内表面710上，在预定的位置上形成一排生物活性剂颗粒。插入制剂707的内表面710’上沉积着离散沉积物714’，形成第二排生物活性剂颗粒。插入制剂707的外径小于胶囊706的内径，这样插入制剂707可被插入到胶囊706中。插入制剂708内表面710”上沉积着离散沉积物714”，形成第三排生物活性剂颗粒。插入制剂708的外径小于插入制剂707的内径，这样插入制剂708可被插入到插入制剂707中。在另一实施方案中，如上所述，插入制剂707和708可以具有按上述多种组合方式沉积的多种生物活性剂。在本实施方案中，胶囊706以及插入制剂707和708组合成制剂700，在插入制剂和胶囊706的径向上具有生物活性物质浓度梯度。以这种方式通过改变每个插入制剂上生物活性物质沉积物的分区浓度制备制剂，被服用之后，生物活性物质释放量的梯度随着时间推移，将升高、降低或者保持恒定，在不同时期或固定时期暂停释放。在另一实施方案中，插入制剂707和708也可含有沉积在外表面上的生物活性剂。此外，还可以采用多于三次的插入。而且在另一个实施方案中，胶囊706和插入制剂707、708或者它们的组合可以是肠衣胶囊或者明胶胶囊。

参考图8，本发明封闭介质806的示范实施方案以放射物发射元件800的剖视图的方式显示。在本实施方案中，放射物发射元件800是一个在内表面810上沉积着放射性物质离散沉积物814的管。在本实施方案中，管812直径一般小于约1mm，并且通常是金属的，如钛。如上实施方案所述，预定含量和规格的放射性液体被沉积在封闭介质806的内表面。这种装置通过间质植入放射物发射元件800，可以用于肿瘤定位治疗和其他医疗救治。这种放射性植入物可用于放射治疗，来破坏、降低和阻止肿瘤的生长。将这种放射源直接植入固体瘤中，就是通常所说的短程放射治疗。沉积的放射性同位素可作为盐溶解或者悬浮在适当的溶剂中。采用的放射性同位素可以是钯-103、碘-125、金-199、钇-90、铱-192和镅-241等等。在配制成特定剂量和规格后，一般通过加热除去溶剂，然后将管812的两端密封。例如，将两端卷曲或焊接密封。另一个实施方案，密封材料与放射性同位素一起使用或者覆盖在放射同位素上。

图9流程图说明在封闭介质内表面上沉积生物活性物质的制剂制备方法的示范实施方案。装载封闭介质过程970是用于定位封闭介质，以便使液体喷射体插入封闭介质的开口。一般地，这个过程可以采用任何常用装载技术，如挑选-放置(pick-and-place)技术或者使用进料-摇动平台(hopper and shaker table)，将封闭介质装载到平板或托盘上。一个实施方案是将平板或托盘在流水线上装载到生物活性分散系统。而另一实施方案，根据使用的特定生物活性液体分散系统，在生物活性液体分散系统外实施装载封闭介质过程970，然后将装有封闭介质的托盘或平板装载到性物活性液体分散系统中。

对准封闭介质过程972用于将封闭介质的开口对准液体喷射头，以使液体喷射体可以被插入到封闭介质中。装载封闭介质的托盘一般受到托盘位置控制器或运输控制器的控制。可以采用任何对准部件的常用技术。例如，电气发动机或者其他驱动器可以使托盘在X轴和Y轴方向上移动，使封闭介质和液体喷射头准确对齐。此外，一般围绕Z轴作偏离或旋转调整。而且，当托盘和封闭介质被调整到与液体喷射体相对时，托盘上的传感器、光学视频系统或者它们的组合通常可被用来提供反馈信息。另一个实施方案中，托盘位置控制器可以与筒或者液体喷射头控制器、或者固定液体喷射筒和液体喷射头的分散托架相连，使液体喷射体移动、或者液体喷射体和托盘同时移动，使封闭介质与液体喷射头准确相对。

插入液体喷射头的过程974用于将液体喷射体插入到封闭介质的开口中。通常液体喷射头受到筒或液体喷射头位置控制器或运输控制机制或运输控制器的调控。例如，一个实施方案中，一个电气发动机可使喷射头盐Z轴上升或下降，移动液体喷射头将液体喷射体伸入封闭介质的开口。另一个实施方案，移动托盘或者同时移动托盘和液体喷射头，将液体喷射头插入封闭介质的开口。

启动液体喷射驱动器的过程976是用来从液体喷射头的至少一个喷嘴中喷射例如生物活性液体。一般地，生物活性液体分散系统的点射控制器或者液体控制器与液体喷射头连接，启动液体喷射筒或液体喷射头上的液体喷射驱动器，喷射含有生物活性物质的液滴。在这些实施方案中使用液体能量发生器，如压电式电阻或热敏电阻，当各个液体能量发生器被启动时，点射控制器通常将会启动多个液体能量发生器以喷射一滴生物活性液体。因此启动液体能量发生器预定n次，将喷射n滴生物活性液体。在本实施方案中，液体能量发生器能够重复和稳定地喷射体积在约5飞升到约10纳升的范围内的液滴。而另一实施方案，液滴大小被控制在约5飞升到约1微升范围内。根据喷射的液滴中生物活性物质含量和溶剂含量的比例，这些液滴所对应的微粒沉积物大小在皮克到毫克的范围内。

分散生物活性液体的过程978是用来分散并控制喷射的生物活性液滴在封闭介质内表面上的位置，形成离散的生物活性物沉积物。根据所使用的特定液体喷射头，生物活性液滴可以通过喷嘴沿着喷嘴喷射轴喷射，与液体腔的法线成一个预定喷射角度。在分散生物活性液体过程978中，液体腔法线和封闭介质表面法线基本上是平行的，结果生物活性液滴以与封闭介质表面法线成一预定角度喷射。一个实施方案，喷嘴喷射轴调整到与液体腔法线成约0°到60°角的范围。另一实施方案，液体喷射头的喷嘴喷射轴调整到与液体腔法线成约0°到45°角的范围。优选的，液体喷射头的喷嘴喷射轴基本垂直于液体喷射体的纵轴。

此外，根据所使用的特定液体喷射体，分散生物活性液体过程978还可以包括可选择的旋转移位过程。在这些实施方案中，利用具有单独一列喷射特定生物活性液体的喷嘴的液体喷射头，旋转移位过程用来生成多排的离散的生物活性剂沉积物。通过采用旋转，分散生物活性液体的过程978可以产生一个二维点阵，在封闭介质的内表面上形成生物活性剂沉积物的密度区域。此外，交替沉积生物活性液体的离散沉积物和覆盖在生物活性液体之上的阻隔材料的离散沉积物可以形成一个三维点阵。进一步通过改变每一层的区域密度，在封闭介质径向上形成分散的生物活性物质的浓度梯度。此外，在使用液体喷射头具有多列喷嘴的实施方案中，使用旋转移位得到的多行离散的生物活性剂沉积物之间的间距比采用相同的液体喷射头但不进行旋转得到的沉积物的间距小。可以使用任何用于旋转的常用技术来实现旋转移位，例如电或者气发动机或压电式发动机就是两种指定方式。旋转移位可以被传导给封闭介质、液体喷射体或者它们的组合。

分散生物活性液体的过程978还可以包括一个可选择的垂直移位过程。垂直移位过程可以用于产生多列离散的生物活性物质沉积物，这些沉积物之间的间距比使用相同液体喷射头而不进行垂直移位得到的沉积物的间距小。通常液滴控制器调控垂直移位，也可以采用单独的控制器。例如，液滴控制器可以与盘位置控制器或者液体喷射头控制器或者它们两者相连，产生适当的垂直移位。另一个实施方案，使用单独控制器和发动机或者其他驱动器来产生适当的垂直移位。将产生所需药物剂量的必需的数滴生物活性液滴分散到至少部分封闭介质上，制备得到一种剂型。根据使用的特定液体喷射体，剂型在封闭介质的内表面上可以含有生物活性物质离散沉积物的二维或三维点阵。也可以利用其他排列，如重叠沉积物基本成为一层、或者沉积物的不同几何排列。例如，生物活性物质液体和密封材料之间交替沉积可以产生离散沉积物的三维点阵。

可选择的信息印记过程980用于在封闭介质上标记信息。信息可被印记在封闭介质的内外表面上。使用上述可插入的液体喷射体，可将信息印记在封闭介质的内表面。在一个实施方案中，可以使用生物活性液体和可食用墨水的混合物。在另一个实施方案中，也可以使用单独一套墨水喷射驱动器或者液体喷射体上的墨水能量发生器来喷射可食用墨滴，使墨滴按一定模式沉积在封闭介质的内表面上。另一个实施方案，使用单独的液体喷射头。例如，在生物活性液体沉积之前或者之后，将装载封闭介质的托盘传输到印记位点。在印记位点，墨水喷射体被插入封闭介质的开口，启动墨水喷射驱动器，喷射可食用墨滴。通过采用点阵操作等方法，以及旋转和可选择的垂直移位，在封闭介质上产生一个图案、文字数字式字符或者如一维或二维条形码的可机读代码。

在信息印记过程980中，可以用可机读或者人可辨别形式或者它们的组合方式标记信息。如FDA要求的适当制造信息可被印记在封闭介质上。服用者或病人信息，如服用者或病人姓名以及剂型的服用日期和时间，也可被印记在封闭介质上。根据如沉积的特定生物活性剂、封闭介质的特定组成以及可食用墨水的成分等各种参数，信息印记过程980可在剂型制备过程的不同阶段实施。例如，可食用墨水可在生物活性液体之前沉积，然后覆盖一层阻隔材料。另一个例子包括沉积生物活性液体后覆盖一层阻隔材料，然后在上面印记信息。另一个例子包括生物活性物质直接沉积在可食用的墨水上。

可选择的密封生物活性液体过程982利用阻隔材料覆盖或者密封生物活性液体沉积物，将沉积的生物活性剂与剂型中含有的其他药剂或物质保护和隔离开。例如，剂型中相同部分可能分散有多种不同生物活性剂的沉积物，其中阻隔材料将每种药剂与其他药剂隔离开。另一个例子是上述的利用密封生物活性液体过程982在可食用的墨水上沉积阻隔材料。通过用阻隔材料密封生物活性剂或者其他物质，剂型中可以含有多种理化不相容的生物活性剂。

阻隔材料具有各种保护作用，如保持水分，防止氧化、失活或者污染。阻隔材料是由适宜的聚合物制造的可食用包衣，这些聚合物包括水溶性聚氧乙烯、纤维素醚衍生物或者蜡质物等适宜物质。此外，阻隔材料通常是一种不与沉积的生物活性液体相互作用的惰性物质。在另一个实施方案中，阻隔材料(即含有添加剂)可以被设计特异地与分散的生物活性液体相互作用。例如，阻隔材料中含有与生物活性物质形成盐的离子。另一个例子，阻隔材料中的添加剂可以与溶剂或多种溶剂相互作用或者发生反应，使分散的溶剂固化，但是不与活性成分发生相互作用或反应。在本实施方案中，所启动的液体喷射驱动器可以是与图3-4所示的用于分散生物活性液体的液体喷射体上的液体喷射驱动器不同的组群，也可以使用不同的液体喷射体。例如，根据剂型的特定用途，具有液体喷射驱动器、墨水喷射驱动器和密封剂喷射驱动器的液体喷射体被插入到封闭介质的开口中，其中生物活性液体、可食用墨水和密封剂按预定的顺序分散。另一个例子，采用相互独立的生物活性液体、可食用墨水、密封剂分散站，每个分散站都有用于特定材料的液体喷射体。

可选择的叠套插入介质过程984可以用于生物活性剂或者多种药剂需要以控制的方式释放的应用。例如，如图8所示，多重插入可以用于使一种或多种药剂产生预定的释放速率，可能升高、降低或保持恒定，或者一段时间后暂停释放。一般地，叠套插入介质过程984可以与装载封闭介质过程970相似。一个实施方案中，在生物活性剂沉积之后，任选地在可食用墨水或者密封材料沉积之后，并且在生物活性剂分散到插入介质的内表面之前，将插入介质装载或者套到封闭介质中。另一个实施方案，可采用相互独立的叠套和分散插入位点，其中，在插入介质套到封闭介质之前，在另一个组装位点将期望的生物活性液体分散到插入介质的内表面上。此外，叠套插入介质过程984用于定位插入介质，使液体喷射体插入到插入介质的开口。一般地，这一过程采用的技术与上述的装载封闭介质过程970相似。

可选择的对准插入介质的过程986用于调整插入介质的开口和液体喷射头对齐，这样液体喷射体可被插入到插入介质。一般地，这一过程可采用与上述对准封闭介质过程972相似的方法。可选择的插入到插入液体喷射体过程988用于将插入液体喷射体插入到插入介质开口中。一般地，这一过程可采用与上述插入液体喷射体过程974相似的方法。选择性的启动插入液体喷射驱动器过程990用于从液体喷射头上的至少一个喷嘴喷射生物活性液体。一般地，这一过程可采用与上述启动液体喷射驱动器过程976相似的方法。可选择的分散插入生物活性液体过程992用于分散和控制喷射的生物活性液滴在插入介质的内表面上的定位，形成离散的生物活性剂沉积物。一般地，这一过程可采用与上述包含旋转和垂直移位过程的分散生物活性液体过程978相似的方法。

Claims (20)

1.一种制备药物剂型(500，600，601，602，700)的方法，包括：

将液体喷射体(120，220，320，420)插入(974)到封闭介质(106，106’，406，506，606)的开口(108，108’，408)中；和

启动(976)液体喷射驱动器(150，250，350，354，358)喷射生物活性液体到所述封闭介质的至少部分内表面(110，110’，510，610，710)，在所述内表面的控制位点(514，614，714)上。

2.根据权利要求1的方法，进一步包括启动(982)密封剂液体喷射器以喷射一种阻隔成分液体(620)到所述分散的生物活性物质上。

3.根据权利要求1的方法，其中启动所述的液体喷射驱动器，进一步包括启动液体能量发生器(252，352，356，360)预定的n次，以二维点阵的形式喷射大体n滴所述生物活性液体，在所述封闭介质的所述内表面上形成生物活性剂沉积物的区域密度。

4.根据权利要求1的方法，进一步包括：

将插入液体喷射体插入(988)到具有径向的封闭插入介质(707，708)的开口中；

启动(990)插入液体喷射驱动器以喷射插入生物活性液体到所述封闭插入介质的至少部分内表面(710’，710”)上；

以插入二维点阵的形式分散(992)所述插入生物活性液体到所述封闭插入介质上，形成插入生物活性剂沉积物的插入区域密度，其中所述插入生物活性剂沉积物的插入区域密度在所述封闭插入介质的径向上形成生物活性剂的浓度梯度；和

将所述封闭插入介质套(984)到所述封闭介质的所述开口中。

5.权利要求4的方法生产的药物剂型(700)。

6.权利要求1的方法生产的药物剂型(500，600，601，602，700)。

7.根据权利要求1的方法，其中启动所述液体喷射驱动器进一步包括启动液体能量发生器(252，352，356，360)，每启动一次所述液体能量发生器将大体上一滴所述生物活性液体沉积到所述封闭介质的所述内表面上，其中所述液滴在约5飞升到约10纳升的范围内。

8.根据权利要求1的方法，其中启动所述液体喷射驱动器进一步包括启动所述液体喷射驱动器以喷射放射性液体，所述放射性液体含有放射性同位素。

9.一种权利要求8的方法生产的短程放射治疗装置(800)。

10.一种药物剂型(500，600，601，602，700)，包括：

具有内表面(110，110’，510，610，710)的封闭介质(106，106’，406，506，606)，包括至少一个生物活性物质分散在所述封闭介质的所述内表面上的离散沉积物表面(110，110’，510，610，710)。

11.根据权利要求10的药物剂型，其中所述封闭介质是一种胶囊(508，706)，所述胶囊具有在约3mm到约12mm的范围内的外径。

12.根据权利要求10的药物剂型，进一步包括在所述生物活性物质的至少一个离散的沉积物上沉积的一种密封材料(620)。

13.根据权利要求10的药物剂型，进一步包括至少一个插入介质(707，708)，在所述至少一个插入介质的内表面(710’，710”)或外表面上还分散有二维点阵形式的所述生物活性物质的插入离散沉积物，其中所述的至少一个插入介质套入所述的带有二维点阵形式的所述生物活性物质的离散沉积物的封闭介质，其中所述生物活性物质离散沉积物二维点阵排列于所述封闭介质的所述内表面，并且所述插入离散沉积物二维点阵形成所述封闭介质在径向的生物活性物质浓度梯度。

14.根据权利要求10的药物剂型，其中所述生物活性物质的所述至少一种离散沉积物进一步包括至少一种微粒沉积物(616)，重量在大约1皮克至大约10微克的范围内。

15.根据权利要求10的药物剂型，其中所述的生物活性物质为放射性物质。

16.一种药物剂型，包括：

带有内表面(110，110’，510，610，710)的封闭介质(106，106’，406，506，606)；和

在所述封闭介质的所述内表面产生生物活性物质的至少一种离散沉积物的装置。

17.根据权利要求16的药物剂型，其中所述产生至少一种离散沉积物的装置还进一步包括在所述封闭介质的所述内表面产生所述生物活性物质离散沉积物的二维点阵的装置。

18.根据权利要求17的药物剂型，其中所述产生二维点阵的装置进一步包括在所述封闭介质的径向产生生物活性物质的梯度的装置。

19.一种生物活性液体分散系统，包括：

至少一个生物活性液体喷射头(100，100’，200，300)，其包括：

一个适合被插入到药用封闭介质(106，106’，406，506，606)的开口(108，108’，408)的液体喷射体(120，220，320)，所述药用封闭介质具有内表面(110，110’，510，610，710)，

至少一个位于所述液体喷射体上的喷嘴(130，230，330，332，334)，和

一个液体喷射驱动器(150，250，350，354，358)，用液体与所述至少一个喷嘴相连，其中所述液体喷射驱动器的启动将生物活性液体从所述至少一个喷嘴喷射到位于所述药用封闭介质所述内表面的离散预定位点上；

一个液体控制器(490)，可操作性的与所述液体喷射驱动器连接；和

至少一个适合固定药用封闭介质的封闭介质支持物(486)，其中所述液体控制器驱动所述液体喷射驱动器将生物活性液体喷到所述药用封闭介质的所述内表面。

20.根据权利要求19的液体分散系统，其中所述封闭介质支持物和所述液体控制器以二维点阵的方式分散所述生物活性液体到所述药用封闭介质的所述内表面。

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