CN1826229A - 生物活性剂溶出速度的点拓扑学控制 - Google Patents

Abstract

控制生物活性剂溶出速度的方法，所述方法包括在递送基片的第一个选择的位置上施加携带生物活性剂的第一滴溶液，和在递送基片的第二个选择的位置上放置携带生物活性剂的第二滴溶液，其中第一滴的位置与第二滴的位置是根据目标溶出速度选择的。

Description

生物活性剂溶出速度的点拓扑学控制

药物的口服给药是提供疗法来治疗多种疾病的最广泛使用的方法之一。很多药物在剂型例如片剂、胶囊或液体中口服给予人。这样的药物可以颊给药、舌下给药或者吞咽以释放到消化道内。大多数药物采用其中纯活性组分的含量在微克至毫克范围内的剂量单位，并且很多药物制成在每个片剂或胶囊中具有预定量的制剂。这样的药物剂量经常以固定强度，例如50mg、100mg等等利用。

为了有效地处理和调剂这样的小剂量单位，典型的生产方法包括将已知量的活性组分混合到通常称为赋形剂或稀释剂的各种固体和/或液体物质内。此外，可以将其它材料例如粘合剂、润滑剂、崩解剂、稳定剂、缓冲剂、防腐剂等与活性组分混合。虽然这些材料可以是治疗惰性、无毒的，并且在药物生产中起重要作用，但是它们的应用仍然会带来问题。例如，使用稀释剂通常涉及连续稀释，每次稀释可增加活性组分浓度的失控的可变性。此外，充分混合需要复杂的方法和昂贵的设备来产生均匀剂量。已知的加工方法可能会使组分暴露于过热之下一定的持续时间，从而可能破坏一些活性组分。混合设备中的热点可能也会导致产生的剂量具有可变性。因此，可能需要将混合设备冷却或者减缓其生产来防止过热。需要对各个稀释、混合以及设备的设置进行严格控制来保持对剂量准确度和精确度的充分控制。

无治疗活性的材料在使用之前必须进行评估以确定与活性组分的潜在不相容性。例如，某些这样的材料，例如润滑剂或崩解剂，可能存在影响活性组分生物利用度的问题。新药鉴定是一个长期的需要高昂费用的过程，包括设计用来证实新药的疗效和安全性的动物试验和化学试验。因为药物的特性可由于制造和/或包装过程的改变而受到影响，所以批准过程限制了对特定制造和包装过程的批准。因此，在常规药物生产系统和过程中，迅速且容易地改变剂型属性的能力是极度有限的。

具有窄治疗范围的药物的剂量必须精确，以安全和有效。如果接受者采用低于有效剂量的剂量，则所需疗效有可能达不到。另一方面，如果接受者采用高于有效剂量的剂量，则药物中毒的风险将会增加。对于高效药物，在生产固体剂型时，剂量控制经常是个问题。必须将少量物质与大量赋形剂均匀地混合。这些混合以及随后的剂型形成过程可产生比预定标定剂量高或低15％以上的剂量，并且具有大于6％相对标准偏差的丸剂与丸剂之间的剂量差异。对于具有窄剂量范围的药物，这可能是不足的。这样的标定剂量偏差以及丸剂与丸剂之间的不一致可导致药物不能满足管理机构例如美国药典所设定的标准。许多FDA有关药品的通用制剂驳回和撤销决定是基于药物量过高或过低的原因作出的，很明显准确度和精确度依然是常规药物生产加工所面临的挑战。

定制药物的释放特性的能力可能是有利的。例如，如果活性组分可以这样释放，使得于24小时期间在接受者体内，活性组分的浓度保持在治疗范围内，则接受者仅需要每天给药一次。作为另一个实例，当几乎即刻被接受者吸收时，某些药物可能是最有效的。因此，提高活性组分的溶出速度可改善药物的效力。传统剂型和生产技术的特征是，当接收者服用剂型时，对活性组分的溶出速度的控制很有限。因此，控制这样的药物的释放特性很困难。此外，难以实现与高溶出速度有关的速释特性。

现有技术为了提高药物溶出速度而做的尝试依赖于通过物理手段来研磨药物以产生微米级和更小的颗粒。这可由于剪切和热应力而引起药物降解。此外，小于5微米的颗粒往往会聚集，这就抵消了微粉化的益处。虽然聚集可通过产生液体悬浮液或乳液来加以限制，但是这样的液体可具有不良的保存期限，并且施用这样的液体的传统方法是不受欢迎的。可使用软的弹性明胶胶囊来保持药物在溶液中，但是这些液体剂型的缺点是，相对于故态制剂，其热降解加快了。

还使用了喷雾干燥和冷冻干燥来产生小颗粒以提高药物溶解速度。然而，仍有聚集问题。另一个方法是将药物溶解在有机溶剂中，然后通过加入药物在其中溶解性很差的水或某些其它可混溶溶剂来产生沉淀。然而，使用该方法通常难以或不能产生小颗粒。另一方法是通过用包合剂例如环糊精复合活性药物实体来提高药物的溶解速度。对于这种方法，药物分子必须易于被包合到环糊精环内。即使如此，药物-环糊精复合物必须进行广泛的安全性试验，这可能既耗时又昂贵。

附图简述

图1图示了装配用来将生物活性剂施加到递送基片上的示例系统。

图2图示了包括递送基片和施加的生物活性剂的示例剂型。

图3图示了包括多个剂型的示例薄片。

图4图示了装配用来将包含生物活性剂的溶液喷射到递送基片上的示例存储子系统的一部分。

图5和6显示了施加到示例递送基片上的溶液滴。

图7图示了具有不同几何表面积的生物活性剂的示例点。

图8图示了具有不同点模式的生物活性剂的示例性点。

图9图示了具有不同拓扑学表面积的生物活性剂的示例性点。

图10是表明控制生物活性剂溶出速度的方法的流程图。

发明详述

图1图示了适于将生物活性剂施加到递送基片上的系统10。对于该描述的目的，使用术语“生物活性剂”来描述影响动物例如人的生物功能的组合物。生物活性剂的非限制性实例是给予来改变动物的生理状态的药用物质例如药物。生物活性剂可以是任何类型的药物、药物治疗、药剂、维生素、营养补充物或可影响动物的其它组合物。

对于生物活性剂，为了实现其所需结果，通常必须将其递送到所希望的生物部位。对于当今使用的药物，绝大多数是可固体摄取的。对于这些药物，为了吸收到血流内以及运送到所希望的生物部位，它们通常必须首先溶解，然后通过肠壁。这些药物还必须避免发生首过代谢，其中在通过肝脏时药物被从血流中除去，从而发生首过代谢。

现代高效率筛选和组合化学药物开发方法正在不断生产出具有高特异性的高效药物。随着对于靶向细胞位点的亲和力的增加，化合物的亲脂性趋于增加。相反，化合物的水溶性趋于降低。化合物水溶性降低通常导致化合物的溶出速度相应地降低。具有低溶出速度的药物可通过消化系统而没有以治疗量被吸收。因此，递送具有高溶出速度的生物活性剂的方法是期望的。通常是对候选药物进行化学修饰来提高其特异性、渗透性、溶解性和溶出速度。在对候选药物精化时，进行这些所需因素之间的权衡。显然，可用于提高一个或多个这些所需特征，同时对其它特征没有负面影响的方法是高度期望的。

如上所述，系统10适于将生物活性剂施加到递送基片上。如本文所用的，“递送基片”是用于描述介质，在介质上可施加一种或多种生物活性剂。可用接收层例如聚乙烯醇、水凝胶、聚四氟乙烯或其它特制生物相容膜来涂布递送基片。递送基片、一种或多种施加的生物活性剂以及其它施加的物质可通称为可被动物接受者摄取的剂型。图2图示了这样的剂型12，其包括递送基片14以及施加的生物活性剂16。应当理解，剂型还可以包括一种或多种辅助组分。

如图3所示，递送基片可以装配成薄片18，其包括多个离散的剂量部分20，在剂量部分20上可施加所需量的生物活性剂来产生剂型。可将生物活性剂施加到多个剂量部分的每一个上，然后可让剂量部分彼此分隔开以独立地递送给一个或多个接受者。提供薄片18作为非限制性实例，可以将剂量施加到采取不同形式的递送基片上。例如，可使用一卷基片来高速生产剂型。也在本公开范围内的是，在特定时间仅将单一剂量的生物活性剂单独施加到递送基片上，以代替将多个剂量施加到相应的多个不同剂量部分上。换句话说，可每次制备一个剂型，或者同时制备几个剂型，或者至少相继地制备剂型。

可以装配剂型以口服给药、局部给药或通过任何其它合适的递送方式给药。当装配以口服给药时，可以将剂型装配呈可以吞咽的形式，或者可以将剂型装配成在生物活性剂释放之后可以从口腔中取出的形式。当装配以用于吞咽时，可以装配递送基片以在体液和/或酶中溶解或降解，或者递送基片可以由易于被身体消除的不可降解材料制成。递送基片可以是亲水性的，并且易于在水中崩解。此外，可以装配递送基片以使得在胃或上部肠中的流体pH下能够溶解或崩解或促进溶解或崩解。

可以选择用于构建递送基片的材料以改善剂型。例如，可以修饰基片性质从而以优化方式接收撞击液滴以及按照需要释放相应的溶剂。可以配制递送基片以将与分配在递送基片上的生物活性剂的不利相互作用降至最小。还可以配制递送基片以在延长的时间内于高温以及高或低相对湿度水平下保持稳定。此外，可以配制递送基片以抵抗微生物的生长。另外，可以配制递送基片，使其具有合理的机械性质例如拉伸强度和撕裂强度。

递送基片可以包括聚合和/或纸有机膜形成剂。在某些实施方案中，可以使用无机膜。递送基片的非限制性实例包括具有或不具有可解除的衬底的基于淀粉(天然和化学改性的)、甘油的薄片等；蛋白明胶、小麦谷蛋白等；纤维素衍生物例如羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素等；其它多糖例如果胶、黄原胶、瓜尔胶、褐藻胶、普鲁兰(一种由Aureobasidium pullulans的不同菌株产生的细胞外水溶性微生物多糖)等；山梨醇；海藻；合成聚合物例如聚乙烯醇、聚甲基乙烯基醚(PVME)、聚-(2-乙基2-噁唑啉)、聚乙烯吡咯烷酮等。可食用递送基片的其它实例是基于乳蛋白的基片、米纸、马铃薯淀粉纸以及由重构水果和蔬菜制成的薄膜。应当理解，在一些实施方案中，一种或多种上面列出的基片材料以及其它基片基片材料可以联合使用。

使用含有水可膨胀泡沫的可摄入的递送基片可在接受者服用后促进生物活性剂的迅速释放。这样的材料的实例有以商标SURGICEL购自Johnson and Johnson的氧化再生纤维素，以及以商标GELFOAM购自Pharmacia Corporation的猪衍生的明胶。

如图1所示，系统10包括数据接口30、控制子系统32、定位子系统34和存储子系统36。类似于系统10的系统已用于将极其小的墨汁滴打印到纸上来产生图像。这样的系统通常称为“喷墨”打印系统。如本文所述，用于将墨汁打印到纸上的技术可以进行改动以适于把生物活性剂施加到递送基片上。这样的施加系统是高度精细的，并且可以以高体积工业应用和/或低体积个人应用来使用。高度发展的打印方法可用于在高再现以及高速方法中装配和控制药物生产。此外，应当理解，喷墨打印技术中的进展可用于将生物活性剂精确地施加到递送基片上，由此提高对生物活性剂溶出速度的控制。

控制子系统32可包括部件例如印刷电路板、处理器、储存器、施加特定集成电路等，其根据接收的信息40来将生物活性剂施加到递送基片上。信息40可通过有线或无线数据接口30或其它合适的机构接收。这样的信息可包括关于根据一个或多个施加参数将特定生物活性剂施加到递送基片上的指令。在接收这样的指令后，控制子系统可引起定位子系统34和存储子系统36合作以把生物活性剂施加到递送基片14的薄片18上，由此产生可被接受者服用的剂型12。

定位子系统34可控制存储子系统以及在其上施加生物活性剂的递送基片的定位。例如，定位子系统34可包括薄片进料器，其引导递送基片通过存储子系统的施加区域42。定位子系统还可以包括，或者可替代地包括用于使存储子系统或其部分相对于递送基片侧向定位的机构。可控制递送基片与存储子系统的相对位置，这样生物活性剂仅被施加到递送基片的所需部分上。

图4图示了示例存储子系统的一部分，该存储子系统呈喷射筒50的形式，喷射筒50可包括一个或多个喷嘴52，喷嘴52适于将生物活性剂16喷射到递送基片上。生物活性剂可作为包含载体溶剂56例如乙醇的喷射溶液54的组分喷射。生物活性剂可以以喷射“滴”的形式喷射喷射到递送基片上。可以设计喷嘴52的尺寸、几何学以及其它方面以可靠地喷射具有所需体积的液滴。目前的施加系统可以施加小至毫微升到毫微微升的液滴，并且甚至更小的液滴尺寸也是可能的。每个喷嘴可类似地配制，这样喷射的液滴具有大约相同的体积。

如图4所示，喷嘴可以与喷射器58例如半导体电阻器连接，喷射器58与控制子系统可操纵地连接。设计喷射器58来引起喷射溶液54的液滴经由喷嘴52喷射出来。在使用电阻器作为喷射器的实施方案中，控制子系统可通过让电流以一个或多个脉冲经过电阻器来启动电阻器。可以配制每个注射器以经由通向喷射器的传导途径接收喷射脉冲。控制子系统可以根据接收的指令让电流经由这样的传导途径进入各个喷射器。喷射脉冲可用于选择性地使喷射器加热喷射溶液并至少部分汽化该溶液以产生喷射泡沫。喷射泡沫的膨胀可引起某些溶液从相应的喷嘴喷射到递送基片上。溶液的喷射可精确地定时以喷射到递送基片的所需部分上，其相对部分可通过定位子系统非常准确地控制。控制子系统可根据接收的指令例如以施加信号形式接收的指令使各喷射器将生物活性剂经由相应的喷嘴喷射到递送基片的所需部分上。

将生物活性剂以喷射的液滴形式施加到递送基片上在递送基片上产生了生物活性剂的“点”。术语“点”是用于指一旦接触递送基片的生物活性剂点。点可以是液体或固体形式。例如，通常将液滴施加到基片上，在与基片接触之后其称为点。之后液体点可以变干或者沉降，由此在递送基片上成为干的点。在某些实施方案中，液滴中的生物活性剂将保持在接近介质表面的薄层中。然而，某些介质可能是多孔的，并且当液滴与介质接触时，生物活性剂可向外展开和/或透入到介质内，导致点增大和/或透入。点增大是介质上点的最终直径与其初始直径的比例。点透入是浸入到介质内的液滴的深度。点的物理和/或化学性质可提高溶出速度而不破坏生物活性剂的渗透性和特异性。控制的点布置、点的高的表面与质量比值以及点的数字质量沉积控制可用于解决制药工业所面临的大量溶出速度和剂量控制问题。

图5和6图示了在递送基片14上的示例点60。点60事实上没有点增大或点透入，当喷射溶液被施加到具有聚四氟乙烯或其它不可湿表面的递送基片上时可能是这种情况。在本文中，为了简便起见，使用施加到这样的不可湿表面上。应当理解，当喷射溶液施加到可湿递送基片上时，在本公开中提出的原则也可适用。

示例点60是扁球形体的一半，其特征在于，具有半径R的基本上圆形的水平横截面和具有高度H的基本上椭圆形的垂直横截面。点60的几何学表面积(S)可通过以下方程给出：

$S=\frac{1}{2}(2{\mathrm{\πR}}^2+\mathrm{\π}\frac{H^2}{e}\ln \left(\frac{1+e}{1-e}\right))$

如下面更详细地描述，点的几何学表面积可影响生物活性剂的属性例如生物活性剂的溶出速度。应当理解，提供点60作为非限制性实例，其它点几何学也是可能的。这样的具有不同形状的点的几何学表面积也可能影响生物活性剂的属性例如生物活性剂的溶出速度。

存储子系统可适于施加一种或多种不同的生物活性剂，所述一种或多种不同的生物活性剂可在相应的喷射溶液中携带。在某些实施方案中，存储子系统可包括两个或多个喷射筒，喷射筒分别被配制以将不同生物活性剂施加到相应的递送基片和/或具有不同液滴体积的喷射溶液上。此外，存储子系统可配制以交互接收不同喷射筒，不同喷射筒独立地配制以将不同生物活性剂施加到相应的递送基片上。交互的喷射筒还可用于用充满的喷射筒替换空的喷射筒。在本公开范围内的是，使用其它机构来将生物活性剂施加到递送基片上，提供喷射筒50作为非限制性实例。例如，存储子系统可包括喷射筒，该喷射筒使用具有喷射器的喷射头，该喷射被配制成通过非热机制例如由压电喷射元件引起的振动置换来完成液体喷射。

如本文所述，施加系统例如系统10可用于制备剂型，该剂型包括具有准确控制的剂量、溶出速度和释放特性的生物活性剂。特别是，系统10可用于制备具有高溶出速度和非常精确的剂量。施加系统可非常精确地将喷射溶液的小滴放置在递送基片上。通过施加装置喷射生物活性剂已被证实对于小和大分子的生物活性剂没有破坏作用。该方法不涉及对生物活性剂的化学修饰，这样的化学修饰可能影响生物活性剂的有效性或引起不希望的副作用。其类似于将药物溶解和再沉淀在合适的基片上。

数字可寻址施加技术能够高度再现地沉积生物活性剂以进行剂量控制。施加系统可主动测量液滴大小和喷嘴故障，并且使用这样的信息来通过校正和/或补偿任何不规则来实现准确剂量。此外，可以以事实上无限不同的点模式、点形状等将相同剂量施加到递送基片上。因此，剂型的属性例如溶出速度可以独立于构成剂量的生物活性剂的量而被控制。

可以通过其中将生物活性剂施加到递送基片上的方式来影响生物活性剂在递送基片上的沉积特征。如本文所用的，“沉积特征”是用于指在施加到递送基片上后生物活性剂的物理和/或化学特征。沉积特征可影响生物活性剂的属性例如溶出速度。沉积特征的非限制性实例包括点大小、点几何学表面积、点质量、点表面与质量的比值、点拓扑学(topography)、点拓扑学表面积、点几何学、点分层、晶体形态学、溶解性以及生物活性剂与递送基片之间的物理和/或化学相互作用(例如共价、离子、氢键合)。这样的沉积特征可严重影响剂型的属性。例如，溶出速度与表面积成正比，如通过Noyes-Whitney方程所表明的那样：

         dc/dt＝k*S*(C_s-C_b)

其中：dc/dt＝溶出速度

k＝溶出速度常数

S＝表面积

C_s＝饱和浓度

C_b＝本体溶液浓度

因此，控制沉积特征的能力可提供对剂型的属性例如剂型上生物活性剂的溶出速度的高水平控制。

可以以高度控制的方式将生物活性剂施加到递送基片上。特别是，存储子系统可以配制使得喷射液滴具有所需尺寸。如上所述，液滴尺寸可以非常小，并且小的液滴尺寸可有助于小的点尺寸。此外，定位子系统可以与存储子系统合作以将液滴精确地放置在基片上。可以配制存储子系统，以产生对于特定生物活性剂是所需的液滴尺寸。液滴尺寸和点模式以及施加的生物活性剂的其它特征是高度可重复的。因此，剂型可以以高度一致性产生。

与将生物活性剂施加到递送基片上的方式和/或施加系统的配制相对应的施加参数可以这样设定，使得生物活性剂将在递送基片上具有所需的沉积特征。施加参数可以根据目标溶出速度来设定，在根据设定的施加参数将生物活性剂施加到递送基片上时可以实现目标溶出速度。可以设定以影响沉积特征以及随后的溶出速度的施加参数的非限制性实例包括喷嘴尺寸、喷嘴形状、室尺寸、室形状、脉冲特性、喷射频率、喷射调节、喷射次数(在特定时间内以特定频率喷射的液滴数目)、喷射能量、开启能量、脉冲温热、反压(给室和/或喷嘴补充液体的压力)、基片温度、液滴间距、沉积模式、通过次数、干燥方法(环境温度、溶液温度、溶剂蒸气压等)、通过之间的干燥时间、喷射溶液中的生物活性剂浓度、溶液粘度、溶液表面张力和溶液密度。

可以将施加参数组织成主要和次要施加参数。可以选择主要施加参数来确定用于在递送基片上形成点的液滴尺寸或组成。主要施加参数的非限制性实例包括喷嘴几何学(喷嘴尺寸和形状)、电阻器尺寸、喷射室几何学、干燥方法和生物活性液体性质。某些主要施加参数是基本上固定的，也就是在它们开始施加生物活性剂之前设定。可以指定主要施加参数来大体确定关于液滴尺寸和组成的粗略或大约值。

可以选择次要施加参数来确定在上述宽范围内的窄范围的液滴尺寸。次要施加参数的非限制性实例包括喷射脉冲参数(脉冲形状、电压、电流或持续时间)、脉冲温热参数、喷射频率、反压、喷射次数以及喷射器基片温度。某些次要施加参数是可变的，也就是在施加系统开启之后可选择性地调节它们以调节液滴尺寸或其它特征在容许量之内。

可以设定一个或多个主要和/或次要施加参数来获得所需点尺寸，点尺寸可影响沉积特征，包括递送基片上生物活性剂的表面与质量比值。例如，可通过将较小液滴施加到递送基片上来保持施加的生物活性剂的点尺寸。目前的施加系统可以施加小至毫微升到毫微微升的液滴，并且甚至更小的液滴尺寸也是可能的。喷嘴尺寸和室尺寸是可以设定来获得小液滴尺寸的示例施加参数。将非常小的液滴施加到合适的递送基片上可有助于在非常可重复和可预测方法中产生生物活性剂的非常高的几何学表面与质量比值。从喷射筒例如热喷射筒或压电喷射筒中喷射的液滴体积的可变性可显著小于可使用现有技术施加方法获得的可变性。这样的液滴可形成尺寸基本上一致的点。一致地产生尺寸基本上一致的点的能力可有助于实现所需的生物活性剂溶出速度。特别是，可将尺寸一致的点以一致且可预测的速度单独地溶解，由此提供对多个点的溶出速度的显著控制。使用目前的喷射筒生产方法，液滴体积的标准偏差可以是平均液滴体积的约10％-约25％或更小，甚至更小的标准偏差也是可能的。相反，将药物施加到递送介质上的其它方法例如气雾喷雾可具有平均液滴体积的约40％或更大的标准偏差。特别是，这样的方法不能一致地产生15％或更小的标准偏差，而使用本文所述的系统和方法可以达到这样的标准偏差。换句话说，通过如本文所述的精确制造的喷嘴喷射溶液，比其它施加方法更一致和可控制得多。此外，一致的液滴体积可有助于产生一致的点尺寸，例如其中点的几何学表面与质量比值的标准偏差小于点的平均几何学表面与质量比值的约15％。

通过降低溶解的生物活性剂在喷射溶液中的浓度和/或通过增加溶剂除去速度，也可以保持点尺寸比较小，这可通过施加参数例如溶剂组成(滴闪点)、液滴尺寸、干燥温度和/或蒸气压来影响。例如，小液滴往往增加溶剂的除去速度，这是因为与液滴表面积成正比，增高的温度(例如溶液、环境和/或基片)往往促进溶剂的蒸发。在某些实施方案中，存储子系统36可包括加热装置例如IR/对流炉，以在生物活性剂沉积之后将不需要的溶剂加热以及从递送基片上蒸发。施加具有小点尺寸的生物活性剂的能力有助于实现高的溶出速度，因为可以以很多小的点施加相同量的生物活性剂，很多小的点具有较高净几何表面积，而较少的大的点具有较小净几何表面积。

图7图示了小的点尺寸是如何可以提高表面与质量比值，从而提高溶出速度。如图7所示，点60具有等于V＝4πr²h的示例圆柱体积，点70、72、74和76分别具有V＝πr²h的示例圆柱体积。因此，这4个小的点具有与大的点相同的集合体积。假定密度相同，小的点合在一起还具有与大的点相同的质量。然而，大的点具有等于S＝4πr(h+r)的几何学表面积，而其中一个小的点具有等于S＝πr(2h+r)的几何学表面积。因此，4个小的点合在一起的净几何学表面积等于S＝4πr(2h+r)。由此可以看出，假定是圆柱几何学，如果点的高度不等于零，4个小点的表面积将大于大点的表面积。为了简便起见，上述实例表示的是具有圆柱几何学的点。然而，应当理解，显著更复杂的液滴几何学也是可能的，并且对于这样的几何学，较小的点尺寸可以提高净几何学表面与质量比值。

施加到递送基片上的液滴的沉积方式是可用于影响施加到递送基片上的生物活性剂的沉积特征，包括表面与质量比值的施加参数的另一非限制性实例。特别是，表面与质量比值可通过选择相邻液滴之间的间距来控制。相邻液滴之间的足够间距可防止相邻液滴聚结，这种聚结往往会降低几何学表面与质量比值。相反，可将液滴施加得彼此足够接近以有效建立生物活性剂，从而使具有的几何学表面与质量比值低于存在于具有相同净质量的分隔的点中的该比值。相同量的生物活性剂可以以不同点间距施加，点间距可以与不同的表面与质量比值相对应，从而实现生物活性剂的定制沉积特征。施加系统可以精确地在递送基片上放置液滴例如一致地在目标区域的至少约1×10^-5米(10微米)内。这样的精确放置有助于高度可再现的点模式。

对于施加系统，液滴放置，或更精确地，约1×10^-5米的液滴精确度足以精确地每英寸放置约2400个离散的液滴。每英寸2400个液滴可产生约11微米的点与点之间的间距。通过设定一个或多个参数来实现提高的放置精确度，更精确的液滴放置是可能的。例如，可设计具有长内径的喷嘴，以获得更大的精确度。通过频繁清洗存储子系统的喷嘴，由此减轻可能环绕喷嘴并由此影响喷射精确度的流涎和积垢可保持持续的精确度。精确的液滴放置还可以通过控制液滴喷射速度(速率和方向)来影响。此外，减小喷嘴与介质之间的距离可通过缩小液滴可登陆的面积而降低液滴速度可变性对液滴精确度的影响。由于因素例如空气阻力，液滴在喷嘴与介质之间可减速。由于较小的液滴动量，较小的液滴体积可对应于较快的减速速度。当液滴以高于平均速度的速度喷射时，其可以在稍微早于目标位置之前登陆。相反，当液滴以低于平均速度的速度喷射时，其可以在稍微晚于目标位置之后登陆。此外，在介质与喷嘴之间引入到液滴轨道和/或相对速度之间的可变性可随着液滴喷射距离的加长而加剧。因此，降低喷嘴与介质之间的距离可有助于降低可限制液滴精确度的某些可变性。然而，某些类型的介质可膨胀，并且可将喷嘴足够地隔开以防止撞击介质。已经发现，约0.5-1.3微米的喷嘴与介质之间的距离可提供充分的间隔，同时将液滴放置可变性限制在可接受水平。与其它已知的÷施加方法相比，控制上述示例参数能够使液滴非常精确地放置。

可放置液滴，使得它们彼此间隔，或者可将液滴有目的地彼此至少部分放置在另一液滴的顶部。在任一情况下，每一喷射的液滴可精确地在所需位置上放置。液滴放置不是必须随机地放置，使用其它施加方法例如气雾喷雾递送方法可以是随机地放置。精确的液滴放置可用于实现所需的点模式或点间距。两个或多个相邻液滴之间的相对间距可以改变施加的点的表面与质量比值，由此控制施加的生物活性剂的溶出速度。

例如，图8图示了对应于四个不同表面与质量比值的4个交替点模式。点80a和80b彼此隔开，并且不重叠。点82a和82b很接近，并且稍微重叠。点84a和84b更接近，并且在两个点之间有显著重叠。最后，点86a和86b是一个点在另一个点的顶部，并且完全重叠。一般情况下，随着点重叠的量增加，表面与质量比值将减小。因此，点80a和80b具有最高的集合表面与质量比值，而86a和86b具有最小的集合表面与质量比值。如上所述，溶出速度与表面与质量比值有关。因此，可选择点间距来实现所需的溶出速度。

虽然在上下文中是用两个点进行描述，但是应当理解，可以选择三个或更多个点之间的间距来进一步实现所需溶出速度。对于所有点，所有施加的点之间的间距可以基本上相同，或者可以将点以其中间距改变的模式例如以重复模式排列。在任一种情况下，对于液滴放置的高水平控制能够这样施加液滴，使得相邻点之间的距离的标准偏差小于相邻点之间的平均距离的约15％。如本文中所用的，相邻的点是指意欲具有与其它成对的点相同间距的成对的点。在本文中，有目的地以不同间距隔开的点不视为相邻。如上所述，某些点可有目的地重叠。对于液滴放置的高水平控制能够这样施加液滴，使得重叠点的合并几何学表面积的标准偏差小于重叠点的平均合并几何学表面积的约15％。

具有不同尺寸的点(对应于例如具有尺寸的点)可以精确度定位，以实现所需溶出速度。应当理解，图8图示了圆柱体形式的点，实际的点几何学可更复杂得多。尽管如此，对于实际上任何点几何学，精确地控制点放置以及因此点模式的能力可用于控制相对溶出速度。

点形状和/或拓扑学也是可被施加参数影响的沉积特征。如本文所用的，点形状是指没有提及表面详情的点的一般形状，点拓扑学是指点的表面详情。点形状和/或拓扑学对于点的拓扑学表面积可具有更多影响。高度结构化的可提供比光滑表面大得多的表面积。拓扑学表面积的量通常与点将溶解的可能性直接对应。换句话说，与具有较小暴露和更强稳定化作用的点相比，在很多侧面暴露，并因此具有较小三维晶格稳定化作用的点更可能溶解。可以根据形状和/或拓扑学来设定以影响拓扑学表面积的施加参数包括喷射溶液中的生物活性剂浓度，以及影响点尺寸和溶剂除去速度的参数。

点拓扑学和/或点形状可以通过点的晶体形态学来影响。某些生物活性剂可具有很多晶形。非晶(无定形)形式的生物活性剂可以最快地溶解，但是也可能是最不稳定的以及难以一致地再生、储存和递送。合适的无定形一般可通过将生物活性剂与赋形剂共同干燥来形成，所述赋形剂包括但不限于聚合物成膜剂例如pullalin、聚乙烯吡咯烷、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇等。某些水合物和溶剂可能比纯晶体形式更稳定或更不稳定，并且在储存期间水可以吸收或解吸。不同的晶体形态学可以通过调节施加参数例如溶剂配方、液滴尺寸、除去速度以及晶体模板来实现。晶体形成动力学可以驱使晶形形成不同结构或结构的混合物。可以选择所需状态来优化溶出速度，同时保持充分的稳定性。

所需无定形或晶形可以可靠地产生和稳定，因为施加系统能够精确地将精确控制的溶液组成作为尺寸一致的液滴以所需模式放置，同时高水平地控制溶液如何干燥和/或其它可影响晶体形态学和/或点拓扑学的施加参数。换句话说，施加到递送基片上的多个点中每一个的晶体形态学和/或点拓扑学的特征是，拓扑学表面积的标准偏差小于施加到递送基片上的所有点的平均拓扑学表面积的约15％。

与批量方法相比，如本文所公开的生物活性剂施加可更再现和/或一致地驱动和控制动力学对平衡现象。动力学和/或溶剂除去可通过选自合适的施加参数来紧密地控制，所述施加参数是例如液滴尺寸、液滴模式、溶液组成、蒸气压、温度等。因为含有生物活性剂的溶液的各个液滴可离散地施加到递送基片上，所以不需要的晶形驱动整批结晶化成不需要的结构(即经历模板效应)的危险性很小。此外，将小液滴施加到递送基片上可使平衡效应最小化，因为与这样的施加方法有关的动力学非常快。

图9图示了具有不同拓扑学表面积的两个点。特别是，点90的特征在于高度不规则的拓扑学，在一些晶形中可存在这样的拓扑学。在某些实施方案中，高度不规则的拓扑学可由于小的液滴尺寸和/或快速的溶剂除去速度所致。与点90相比，点92具有比较光滑的拓扑学。因此，假定这两个点的其它沉积特征基本上类似，点90可具有比点92快的溶出速度。应当理解，点90和点92是以非常概略的形式描述的。根据形成点的生物活性剂、递送基片和/或其它施加参数，点的实际拓扑学可能高度可变。

递送基片选择是可设定用来影响沉积特征的另一施加参数。例如，可以选择递送基片，使得施加的生物活性剂被包埋在或裹入在基片的间隙空间内，或者可以选自递送基片，使得这样的空间不能被生物活性剂进入。当生物活性剂是至少部分包埋的时，将暴露较小的生物活性剂表面积，由此可降低溶出速度。因此，当希望较慢的溶出速度时，可以选择比较多孔的基片。通过下述递送基片也可以有助于较高的溶出速度：被配制以通过将点截留在接收基片上或基片内来使聚结最小化的递送基片，无需包埋点。

所需溶出速度可以通过实验来发现，其中改变一个或多个施加参数直至实现所需溶出速度。例如，可以改变影响液滴尺寸的参数例如喷嘴尺寸和/或室尺寸。此外，可以改变另外的或可替代的参数例如溶液浓度、液滴模式和/或干燥温度。测试剂型可以根据设定的参数形成。可以采用不同的参数设定来制备这样的剂型直至达到所需溶出速度。一旦达到所需溶出速度，可以使用用于制备测试剂型的参数来重复制备具有一致溶出速度的剂型。

图10是表明示例方法的流程图，一般在100表示控制生物活性剂的溶出速度。方法100在102包括在递送基片的第一个选择的位置上施加携带生物活性剂的第一滴溶液。该方法还在104包括在递送基片的第二个选择的位置上放置携带生物活性剂的第二滴溶液，其中第一滴的位置与第二滴的位置是根据目标溶出速度选择的。这样的方法可用于生产具有目标溶出速度，或至少溶出速度与目标溶出速度基本上接近的剂型。

虽然已经参照上述操作原则和实施方案提供了本公开内容，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不背离权利要求书所限定的实质和范围的情况下可以做出各种形式以及详情的改变。本申请包括所有这样的替代方案、变型和改变。当说明书或权利要求书提及“一种”、“第一个”或“另一个”要素或其等同形式时，应当理解它们还包括一个或多个这样的要素，既不需要也不排除两个或多个这样的要素。

Claims (28)

1.控制生物活性剂溶出速度的方法，所述方法包括：

在递送基片的第一个选择的位置上施加携带生物活性剂的第一滴溶液；和

在递送基片的第二个选择的位置上放置携带生物活性剂的第二滴溶液，其中第一滴的位置与第二滴的位置是根据目标溶出速度选择的。

2.权利要求1的方法，其中第一滴与第二滴至少部分重叠。

3.权利要求1的方法，其中第一滴与第二滴间隔以防止聚结。

4.权利要求1的方法，其中施加第一滴溶液和放置第二滴溶液包括使用热喷射元件加热携带生物活性剂的溶液。

5.权利要求4的方法，其中所述加热的溶液是通过至少两个喷嘴施加的，所述至少两个喷嘴的尺寸使得喷射的溶液滴具有基本上相同的体积。

6.权利要求1的方法，其中施加第一滴溶液和放置第二滴溶液包括用压电喷射元件置换携带生物活性剂的溶液。

7.权利要求6的方法，其中所述置换的溶液是通过至少两个喷嘴施加的，所述至少两个喷嘴的尺寸使得喷射的溶液滴具有基本上相同的体积。

8.权利要求1的方法，其中所述方法还包括放置携带生物活性剂的多滴溶液，所述多滴溶液分别在根据目标溶出速度选择的位置上放置。

9.权利要求8的方法，其中相邻液滴之间的距离的标准偏差小于相邻液滴之间的平均距离的约15％。

10.权利要求8的方法，其中重叠液滴的合并几何学表面积的标准偏差小于重叠液滴的平均合并几何学表面积的约15％。

11.生物活性剂型，所述剂型包括：

递送基片；和

多个生物活性剂的点，所述点是根据目标溶出速度分布在递送基片上。

12.权利要求11的生物活性剂型，其中多个点当中的至少一个点与至少一个其它点至少部分重叠。

13.权利要求11的生物活性剂型，其中每个点与至少一个其它点至少部分重叠。

14.权利要求11的生物活性剂型，其中多个点当中的至少一个点与至少一个其它点完全重叠。

15.权利要求11的生物活性剂型，其中每个点与所有其它点离散地隔开。

16.权利要求11的生物活性剂型，其中递送基片包括可摄取的介质。

17.权利要求11的生物活性剂型，其中所述递送基片包括至少一种淀粉、甘油、明胶、小麦谷蛋白、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、果胶、黄原胶、瓜尔胶、褐藻胶、普鲁兰、山梨醇、海藻、聚乙烯醇、聚甲基乙烯基醚、聚-(2-乙基2-噁唑啉)、聚乙烯吡咯烷酮、乳蛋白、米纸、马铃薯淀粉纸以及由重构水果和蔬菜制成的薄膜。

18.权利要求11的生物活性剂型，其中递送基片包括普鲁兰。

19.权利要求11的生物活性剂型，其中相邻点之间的距离的标准偏差小于相邻点之间的平均距离的约15％。

20.权利要求11的生物活性剂型，其中重叠点的合并几何学表面积的标准偏差小于重叠点的平均合并几何学表面积的约15％。

21.生物活性剂施加系统，所述系统包括：

多个喷嘴；和

与多个喷嘴成对的喷射器，其中每个喷嘴和喷射器对被联合配制，以根据目标溶出速度的模式将在溶液滴中的生物活性剂选择性地喷射到递送基片上。

22.权利要求21的生物活性剂施加系统，其中所述模式包括至少部分重叠的液滴。

23.权利要求21的生物活性剂施加系统，其中所述模式包括完全重叠的液滴。

24.权利要求21的生物活性剂施加系统，其中所述模式包括离散地分隔的液滴。

25.权利要求21的生物活性剂施加系统，其中每个喷射器被配制，以通过选择性地加热溶液来通过喷嘴选择性地喷射携带生物活性剂的溶液。

26.权利要求21的生物活性剂施加系统，其中每个喷射器被配制，以通过选择性地置换溶液来通过喷嘴选择性地喷射携带生物活性剂的溶液。

27.权利要求21的生物活性剂施加系统，其中所述系统还包括控制器，所述控制器被配制，以引起喷嘴和喷射器以下述模式喷射生物活性剂：其中相邻喷射点之间的距离的标准偏差小于相邻喷射点之间的平均距离的约15％的模式。

28.权利要求21的生物活性剂施加系统，其中所述系统还包括控制器，所述控制器被配制，以引起喷嘴和喷射器以下述模式喷射生物活性剂：其中重叠点的合并几何学表面积的标准偏差小于重叠点的平均合并几何学表面积的约15％的模式。

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