CN1491115A - 肉毒杆菌毒素用于治疗关节病变的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了肉毒杆菌毒素在制备用于通过肌肉注射给药的产品中的用途,所述产品在治疗关节病变,尤其是髋关节骨关节病或髋部的关节病、肘部上髁炎和肩部旋转肌肉带病变的过程中具有肌肉弛缓作用。
Description
发明领域
本发明涉及肉毒杆菌毒素在制备用于与肌紧张及挛缩有关的关节病变,尤其是髋关节骨关节病或称为髋部的关节病、肘上髁炎或涉及肩关节周围结构的旋转肌肉带病变的产品中的用途。
发明背景
在现有技术中,关节病是指一种慢性退行性关节病,它主要影响关节软骨,其次累及骨、滑膜和关节囊部分。人口平均年龄的逐步上升以及关节病的进行性和导致残疾的特点使得该疾病成为最常见的疾病之一,同时给社会带来了极大的影响。
更具体地说,由于处于持续的应力下,关节常常发生病变。髋部的关节病或髋关节骨关节病也可能由先天性或获得性畸形引起。关节病可引起关节部位的疼痛,例如在髋部,其特指自腹股沟层面向大腿放射、并在休息后缓解的疼痛。在下文中,我们将就髋部关节的情况进行描述,但这种阐述同样适用于根据本发明可能适用的其它情况。
有时,髋部关节病的症状可以表现为大腿一些肌肉的疼痛性挛缩。鉴于髋关节在日常生活的活动中的重要性,所以髋关节骨关节病对髋关节功能的限制是相当重要的。
近20年来,随着全髋关节置换术的引入,髋关节骨关节病的外科治疗取得了迅速的、实质性的进展。和以往的技术(例如Voss’s术或股骨和/或骨盆截骨术)相比,全髋关节置换术获得的直接效果已经使髋关节骨关节病的治疗进入了一个新的、对许多人而言是最终的阶段。
实际上,在关节置换术出现前,临床最常用的手术方式之一是Voss于1952年提出的手术方法,该方法包括通过手术松解髋关节骨关节病病程中挛缩的最重要的髋部关节周围肌肉,从而用一种有效且持久的方式达到打断由疼痛-挛缩和挛缩-疼痛的结合而导致的恶性循环的目的。
实际上,Voss提出的手术在于离断构成髋部肌肉漏斗的几组肌群,这种离断引起的直接效果为髋部运动恢复,并且当患者清醒后,疼痛或多或少地完全消失了。但是由于这种手术的创伤性和有害性,髋关节置换术的引入逐渐替代了这种治疗手段,并且近年来已被确认为修复受损的或退行性关节的最有效的方法。
但是,即使采用关节置换术也不能完全解决与髋关节骨关节病有关的问题,尤其是考虑到这样一个事实:目前使用的假体的平均寿命不超过10-15年。这意味着需要经常进行手术取出旧的假体,再置入一个新的假体。这样的手术通常非常复杂,尤其是临床状况已经存在困难时,例如在高龄患者的情况下。因此有必要尽可能长地推迟任何髋部假体的安装,并且同时还要保证患者在等待手术期间能享受高质量的生活,没有疼痛且关节能有效运动。
而上髁炎是一种具有急性或慢性病程的附着肌腱病变,其能够影响源自上髁的肌肉(肘肌、指总伸肌、小指伸肌、尺侧腕伸肌)的近端肌腱附着部位。
这种情况是由于功能性应力和反复外伤而导致的。
症状的特征为上髁的肌腱附着部位疼痛。
保守的治疗方法包括使用止痛剂或可的松进行局部封闭。当封闭治疗不能缓解疼痛症状时,通常采取外科治疗,即部分离断上髁肌肉以降低所涉及肌肉的肌腱附着部位的张力。
相反,旋转肌肉带病变指的是肩关节周围结构的整体病变,为非创伤性疼痛。大多数的这些症状主要涉及肩部外旋肌肉的肌腱炎,尤其是肩峰-锁骨弓平面以下部位的棘上肌肌腱炎。但是它能累及其它外旋肌(棘下肌、肩胛下肌和小圆肌)。
旋转肌肉带病变是一种肌腱病变,其趋向于出现在40岁以上的患者中或从事需要进行上肢剧烈用力的运动的年轻人中。
急性和慢性病变的症状是有区别的。急性症状通常为一次用力的结果,且伴有严重的肩胛骨-肱骨关节的功能受限。
慢性型病变以复发形式的疼痛为特点,外展和内-外旋时(可归因于所产生的摩擦)都可能使病变有更加加重的趋势。因此,它也被称为“冲击综合征”。
急性型病变的治疗和慢性型病变的初次治疗无需进行外科手术,治疗包括使用可的松和麻醉剂进行局部封闭,随后进行高强度的主动和被动运动理疗(physio-kinesitherapy)。
在摩擦症状的治疗中适合于切断喙突-肩峰韧带,切除滑囊并进行肩峰整形(acromionplastic)。
所有上述病变都存在肌肉紧张,肌紧张使得一些收缩肌对相应关节(髋、肘、肩)施加压力、增强疼痛感并导致关节自身迅速出现退行性关节病征象。
目前,正如我们所说,这些病变主要通过手术,即通过离断肌肉或置入假体或类似物来解除,或者采用我们已提到的其它治疗方法。
本申请人设计并实施了本发明以克服现有技术的缺陷并取得如下所述的进一步的优势。
发明概述
在主权利要求中阐明了本发明并指出了其特征,而从属权利要求描述了主要实施方案的其它创新特点。
本发明的目的是获得一种适于用非侵入性方法治疗关节病变、尤其是髋关节骨关节病、上髁炎和旋转肌肉带病变的产品。这种产品能够避免采用外科手术切断肌肉,或避免使用有害物质如可的松,并且能够尽可能长久地推迟进行置换术以避免需要再次进行置换术。本发明的另一个目的是使用本发明的产品以免在患者中引起不适或副作用。因此,本产品易于使用,无须住院和使用特殊的装置,且价格相对低廉。
本发明用肉毒杆菌毒素(A、B、C、D、E、F或G型均可)作为基本物质,其具有在肌肉水平进行干预的作用,即发挥解除收缩和逐渐松弛的作用。
更具体的说,申请人已经发现,当用于肌肉水平时,本发明的产品能够作用于伴随髋关节骨关节病而产生的肌肉挛缩或其它由肌肉挛缩引起的病变。
对于髋关节骨关节病的具体情况,申请人已经证实,定期在长收肌和/或大收肌、髂腰肌(ileopsoas)或阔筋膜张肌注射本产品使得髋部股骨头对抗自然坐下时施加的压力或髋臼施加的压力显著下降,这种压力下降使得髋部的最大行程活动显著地迅速恢复,在关节的自主移动性和减轻疼痛方面有相当大的益处。
这种认识是基于这样一个事实,即髋关节经受着间断的静态压力和持续的肌肉压力。当主缩肌和拮抗肌(在髋关节骨关节病的情况下为骨盆-转子肌群[pelvi-trochanter]和内收肌群)同时参与运动时,关节表面的肌肉挛缩在特殊的病理条件下被增强。
因此,在患有髋关节骨关节病的患者体内,股骨头受到来自髋臼的、与其已被削弱的耐力不成比例的重力压力。因此,当髋部被累及时,关节病表现为进展迅速、极端疼痛,因而致残率很高。
因此,使用本发明的产品,通过在肌肉水平进行注射,可使相关肌肉的作用力减弱、减轻肌肉的过度活动(如果肌肉活动过度将降低其它主缩肌或拮抗肌控制的运动的可能性),从而使运动在生理上更加正常。同样,肌肉活动的减少可以使痉挛或疼痛性挛缩情况下的疼痛症状减轻或消失。
对上髁炎的情况而言,本发明产品的应用和外科手术的基础理论相同,目的是消除附着部位的肌紧张。这种用途能够使本发明产品通过一个可能的肌电描记辅助装置(electromyographic support)渗入到所涉及的上髁肌肉中。
相反,对于旋转肌肉带病变的情况,本发明产品的应用是基于所述毒素通过一个肌电描记辅助装置对所涉及的回旋肌(大多数时候为棘上肌)发挥的解除挛缩作用,旨在消除附着部位的肌紧张。这种用途使得肩峰下间隙增大,能够更好地恢复。
根据本发明,毒素的所有亚型(A、B、C、D、E、F和G)都可以用来制备本发明的产品。
根据本发明的发明思想制造的产品的用途是全新的并且不能从大量以往的经验而预见。
它的解除挛缩作用经三个主要步骤显现:和特异性突触前受体结合,内在化和发挥毒性作用。
本发明的产品可阻断外周的胆碱能传递、防止乙酰胆碱被释放入突触间隙,从而防止其与突触后胆碱能受体结合。无论肌肉的大小如何,在许多情况下通过使用肌电描记导管(electromyographic guide)增加注射部位的精确性就可以支持本发明产品的应用。
根据本发明,在髋关节骨关节病、上髁炎和旋转肌肉带病变的应用中,已经证实有效剂量具有个体性,并且根据所治疗肌群的大小成比例变化。有时,由于病变面积相当大,可以在不同位置进行数次注射。益处的显现也是主观的:部分患者于数小时后好转,另一些甚至一周后才好转。同样重要的是应强调根据本发明思想的疗效的持续时间是有限的(平均不超过3个月)。
根据本发明,所述产品使用肉毒杆菌毒素作为基本物质,其与人血清蛋白以及其它共存物质协同发挥作用。这些共存物质取决于毒素的类型和萃取的方法。这些其它的共存物质可以是含钠化合物、乳糖和/或其它物质,例如盐酸。
所有物质用氯化钠含量(g)为0.45%至1.0%、优选为0.9%的生理溶液稀释。
生理溶液的量取决于肉毒杆菌毒素的类型和共存物质的类型,共存物质的类型取决于所使用的萃取方法的类型。
在以下的叙述中,我们描述了所述产品在髋关节骨关节病中的应用。我们指出了为在本产品的应用中获得所需结果而必须使用的肉毒杆菌毒素的平均量。
在下文中,例如,我们将根据其商品名使用一种类型的肉毒杆菌毒素,即被称为Dysport的A型毒素(由IPSEN制药股份有限公司注册的商标,都柏林,爱尔兰)。对称为BOTOX的A型毒素(由ALLERGAN有限公司注册的商标,欧文,加利福尼亚,美国)也进行了实验。使用例如一种已知商品名为MYOBLOC的B型肉毒杆菌毒素(由ELAN制药有限公司注册的商标,南旧金山,加利福尼亚,美国)也在本发明的范畴内。使用各种来源的A、B、C、D、E、F或G型肉毒杆菌毒素也落在本发明的范畴内。
在10位(6女4男)年龄为49-77岁(平均年龄66.4岁)的等待进行髋置换术的受试者中对本发明的产品治疗髋关节骨关节病的用途进行了测试。
所有患者(表1)在大收肌和长收肌层接受本产品局部注射,所使用的注射器与有聚四氟乙烯涂层(Teflon-coated)的导管连接,所述导管以单极方式和一个肌电描记装置相连。
在以下叙述中,由于Botox毒素的测量单位不同,所以施用于患者的产品中的毒素的量将参考Dysport毒素的测量单位。需要注意的是各种不同来源和类型的肉毒杆菌毒素的作用特点不同,但是由于获得本产品所需的剂量可通过简单的比较而得到,所以它们的用途也在本发明的范畴内。
一般而言,我们能够确定:50MU的Dysport相当于约7.5MU的Botox。
根据本发明,为得到本发明的产品所需的肉毒杆菌毒素的基本剂量为25至100MU的Dysport。我们认为通常的基本剂量为50MU的Dysport型毒素。
使用含有一个或多个基本剂量的产品属于本发明的范畴。
使用一个或多个分别含有基本剂量的产品也属于本发明的范畴。
实施例
表1
受试者 年龄 性别 BoNT/A剂量 治疗区域
1 49 女 400MU Dysport 长收肌
200MU Dysport 长收肌
2 56 女
50MU Dysport 大收肌
200MU Dysport 长收肌
3 61 男
50MU Dysport 大收肌
200MU Dysport 长收肌
4 64 女
50MU Dysport 大收肌
200MU Dysport 长收肌
5 66 男
50MU Dysport 大收肌
150MU Dysport 长收肌
6 69 女
100MU Dysport 大收肌
200MU Dysport 长收肌
7 73 男
50MU Dysport 大收肌
200MU Dysport 长收肌
8 73 男
50MU Dysport 大收肌
200MU Dysport 长收肌
9 76 女
50MU Dysport 大收肌
200MU Dysport 长收肌
10 77 女
50MU Dysport 大收肌
在试验中,为了同时得到主观和客观的数据,我们决定进行一项髋部标准客观检查(其中没有评价伸展状态,因为伸展受限总是在髋关节骨关节病的最早期出现)以及一项用Harris量表具体地评价其功能性的实验(表2)。
在使用本产品前和随后的2次体检(分别为使用本产品后1周及3个月)中对患者进行检查。使用前,我们评价客观性和功能性,使用本产品1周后的体检中仅对功能性进行评价,在3个月后的体检中再次对其客观性和功能性进行评价。在8位患者(2-5,7-10)的长收肌层注射含有200MUDysport毒素的产品,在大收肌层注射含有50MU Dysport毒素的产品;在1位患者(6)的长收肌注射含有150MU Dysport毒素的产品,在大收肌注射含有100MU Dysport毒素的产品;在1位患者(1)的长收肌注射含有400MU Dysport毒素的产品。
在后两例患者中使用的产品中的毒素剂量不同是为了尝试根据患者的类型经验性地确定用于解除这种病变的最佳剂量。为了保证尽可能地精确,所有注射通过一个肌电描记导管进行。此外,建议每位患者每天进行内收肌伸展练习(腿部伸展大约10秒,重复5次),为期1周,并且每天进行20分钟的自行车练习,以促进毒素在肌肉组织内的扩散。
表2
髋部评价 |
HARRIS评分 |
名姓 年龄 |
髋部疼痛 跛行 |
(44)无(11)无 |
(40)轻度,偶见(8)轻度 |
(30)一般(5)中度 |
(20)中度(0)重度 |
(10)重度 |
(0)持续 |
支撑 坐 |
(11)无(5)在任何坐椅上均有舒适感 |
(7)长途步行需手杖(3)在高坐椅上有舒适感 |
(5)长时间需要手杖(0)在任何坐椅上均无舒适感 |
(3)2根手杖 |
(2)1根拐杖 |
(0)2根拐杖 |
(0)无法行走 |
距离 登楼能力 |
(11)不受限(4)通常无须楼梯扶手 |
(8)6个街区(500-1000米)(2)通常需要楼梯扶手 |
(5)2、3个街区(500米)(1)无论如何需要帮助 |
(2)只能在家活动(0)不能登楼 |
(0)卧床、坐 |
穿鞋袜 公共交通工具 |
(4)容易(1)能使用公共交通工具 |
(2)有困难(0)不能使用公共交通工具 |
(0)有困难 |
有无畸形 |
(4)如果患者有总分: |
A:弯曲时挛缩变形<30° |
B:伸展时挛缩变形<10° |
C:自内旋至外旋(rot.int.in ext.)时挛缩变形<10° |
D:移位<3.2厘米 |
根据客观检查中所观察到的改善情况,将结果细分为以下各单项,各包括:
I)髋部弯曲时正常活动度:0°至135°
使用本产品前的平均值:103.3°(范围85°-120°)
使用本产品后的平均值:115°(范围100°-130°)
平均值改善:11.7°
情况不变:4例患者
II)髋部外展时正常活动度:0°至45-50°
使用本产品前的平均值:31°(范围0°-40°)
使用本产品后的平均值:36.5°(范围0°-45°)
平均值改善:5.5°
情况不变:4例患者
III)髋部内收时正常活动度:0°至20-30°
使用本产品前的平均值:6°(范围0°-25°)
使用本产品后的平均值:14.5°(范围0°-30°)
平均值改善:8.5°
情况不变:3例患者
IV)髋部外旋时正常活动度:0°至45°
使用本产品前的平均值:31°(范围0°-45°)
使用本产品后的平均值:36.2°(范围5°-45°)
平均值改善:5.2°
情况不变:4例患者
V)髋部内旋时正常活动度:0°至35°
使用本产品前的平均值:13°(范围0°-25°)
使用本产品后的平均值:20°(范围0°-35°)
平均值改善:7°
情况不变:4例患者
VI)髋部弯曲-外展时正常活动度:0°至70°
使用本产品前的平均值:33.5°(范围5°-45°)
使用本产品后的平均值:43°(范围5°-60°)
平均值改善:9.5°
情况不变:2例患者
VII)髋部弯曲-内收时正常活动度:0°至30°
使用本产品前的平均值:7°(范围0°-20°)
使用本产品后的平均值:11°(范围0°-20°)
平均值改善:4°
情况不变:5例患者
VIII)Harris量表正常值:0°至107°
使本产品前的平均值:55.4°(范围27°-83°)
使用本产品1周后的平均值:82.6°(范围48°-104°)
使用本产品3个月后的平均值:79.4°(范围57°-103°)
因此,通过试验有可能显示:使用根据本发明的基于肉毒杆菌毒素的产品能够延缓对髋置换术的需求并提高等待手术的患者的生活质量,尽管在任何情况下髋部手术仍然是髋关节骨关节病的治疗中的优选治疗方式。
所提出的应用是一种可逆的、“非侵入性形式”的外科方法,其能够和目前使用的外科治疗方法相结合,减少止痛剂的使用、推迟进行手术的年龄并提高患者在等待手术期间(对大多数患者而言这是一个很长的时期)的生活质量。
由于为获得本发明产品所使用的基本单位剂量的确定是通过对其它毒素(A型毒素和B、C、D、E、F和G型毒素)的特点进行简单比较而得到的,所以在后面的权利要求书中,我们提及A型Dysport肉毒杆菌毒素在获得本发明的产品中的用途。
Claims (12)
1.肉毒杆菌毒素在制备用于通过肌肉注射给药的产品中的用途,所述产品在治疗关节病变,尤其是髋关节骨关节病或髋部的关节病、肘上髁炎和肩部旋转肌肉带病变的过程中具有肌肉弛缓作用。
2.权利要求1的用途,其特征在于,为获得所施用的产品,肉毒杆菌毒素选自A、B、C、D、E、F和G亚型。
3.权利要求1或2的用途,其特征在于,所述产品提供一定量的肉毒杆菌毒素作为基本剂量,以采用A型毒素Dysport为例,所述基本剂量为25MU至100MU,优选为50MU。
4.上述任何一项权利要求中的用途,其特征在于,所使用的产品可以包括多个基本剂量,或者可以同时使用含有基本剂量的多个产品。
5.上述任何一项权利要求中的用途,其特征在于,所述产品还包含和肉毒杆菌毒素协同发挥作用的人血清蛋白。
6.权利要求1至5中任何一项所述的用途,其特征在于,所述产品至少还包含和肉毒杆菌毒素协同发挥作用的乳糖。
7.权利要求1至5中任何一项所述的用途,其特征在于,所述产品至少还包含一种和肉毒杆菌毒素协同发挥作用的含钠化合物。
8.上述任何一项权利要求中的用途,其特征在于,所述产品包含氯化钠含量(g)为0.45%至1.0%、优选为0.9%的生理溶液。
9.上述任何一项权利要求中的用途,其特征在于,当用于髋关节骨关节病时,所述产品被施用于所涉及的大腿肌肉内,如特别是大收肌、长收肌、髂腰肌或阔筋膜张肌。
10.上述任何一项权利要求中的用途,其特征在于,当用于上髁炎时,所述产品被施用于所涉及的上髁肌肉内,如肘肌、总指伸肌、小指伸肌、尺侧腕伸肌,以减轻所述肌肉肌腱附着部位的张力。
11.上述任何一项权利要求中的用途,其特征在于,当用于旋转肌肉带病变时,所述产品被施用于所涉及的回旋肌内,如棘上肌、棘下肌、肩胛下肌和小圆肌。
12.上述任何一项权利要求中的用途,其特征在于,所述产品的肌内内施用涉及肌电描记导管的使用。
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