CN1478470A - 一种那格列奈包合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种那格列奈包合物，它含有活性成分那格列奈和包合剂β－环糊精或者其衍生物，优选那格列奈—β－环糊精包合物。制备该包合物的方法通常有饱和溶液法、超声波法、研磨法。该包合物稳定性好，可以作为药物制剂中的一种起始原料或一种成分使用。

Description

一种那格列奈包合物
                       技术领域
本发明涉及一种新的那格列奈与β-环糊精或者其衍生物的分子包合物，以及该包合物的制备方法和它们在药物制剂中的应用。
                       背景技术
那格列奈为苯丙氨酸衍生物，是一种具有新型结构的口服降糖药物，与现有的磺酰脲类、双胍类、α-糖甙酶抑制剂、胰岛素增敏剂等降糖药相比，本品通过关闭胰岛素β-细胞膜上的钾通道，造成钙内流，增加细胞内钙的浓度，从而刺激胰岛素的分泌，达到降糖目的。
由于那格列奈在以下几个方面的物理特性：(1)流动性极差，静电大。(2)那格列奈存在B、H、S三种晶型，三者的稳定性差异很大，B型的那格列奈不稳定，易发生转晶，目前仅有H型的那格列奈用于制剂，最近发现的S型的那格列奈，是否有药理活性未见文献报道。此外，那格列奈在水中不溶，且有不良气味，对制剂工艺提出了更高的要求。因上述几个方面的原因，那格列奈不仅给制剂生产带来了很大困难，而且原料生产也相当困难。
根据欧洲专利0965339制备的那格列奈普通片剂(30mg)，溶出度低，以磷酸盐缓冲液(pH7.4)900ml为溶剂，转速75转/分，经10分钟，测定溶出度，溶出量约为标示量的75％～85％。若改用水为溶剂，则溶出量仅为标示量的10％～30％，不符合质量要求，无法应用于制剂生产。
β-环糊精是一种优良的包合材料，在这种环状中空的特殊结构中，分子空穴内有-CH基和糖甙键上的氧原子，呈疏水性。空穴的一端开口处有葡萄糖分子上C2、C3连结的羟基，另一端开口有C6连结的羟基存在，筒状结构的两端为亲水性，因此β-环糊精及其衍生物作为一种优良的包合材料，可以改善难溶药物的溶解性，掩盖不良味道，提高生物利用度等，因此被广泛地应用于制剂研究及生产。
                        发明内容
本发明的目的是通过包合技术改善那格列奈的上述缺陷，正是由于β-环糊精的特殊结构，使我们萌发了用β-环糊精包合那格列奈的设想，实验结果达到了令人满意的效果。通过β-环糊精对那格列奈的包合，不仅提高了那格列奈的溶解速度和溶出度，还保证了晶型的稳定，对正常发挥那格列奈的药效作用产生了意想不到的作用。
β-环糊精衍生物有着与β-环糊精相似的分子结构，同样对那格列奈产生相同的包合作用。
这种包合作用主要来源于范德华力，当那格列奈分子嵌入这种内腔疏水而上下两端开口处亲水的分子空穴中时，那格列奈分子与β-环糊精或者其衍生物包合，且不影响β-环糊精及其衍生物的分子骨架结构，这就切断了活性分子与周围环境的联系，起到保护和稳定的作用。掩盖了那格列奈臭味，提高了溶解度，克服了原料药流动性极差，静电大等不足之处，从而使制剂工艺简化，便于工业化生产。
在本发明所述的那格列奈包合物中，含有活性成分那格列奈和包合剂β-环糊精或者其衍生物。
包合剂β-环糊精的衍生物是：羟乙基β-环糊精、羟丙基β-环糊精、2、6-二甲基β-环糊精、2、3、6-三甲基β-环糊精、2、6-二乙基β-环糊精、2、3、6-三乙基β-环糊精或麦芽糖基β-环糊精。
包合剂优选β-环糊精，得到那格列奈-β-环糊精包合物。
通过对该包合物进行红外光谱、差式热分析、X-射线衍射实验，发现以上特征数据既不同于那格列奈，也不同于β-环糊精，证明生成了新物相。
本发明所述分子包合物可以通过以下三种方法制备：
饱和溶液法：将β-环糊精或者其衍生物配制成饱和水溶液，按照那格列奈与β-环糊精或者其衍生物分子摩尔比为1∶1～10的用量，用适量低级醇溶解那格列奈，加至上述饱和溶液，搅拌，形成沉淀，用同样低级醇洗涤，干燥，即得那格列奈包合物。
超声波法：将β-环糊精或者其衍生物配制成饱和水溶液，按照那格列奈与β-环糊精或者其衍生物分子摩尔比为1∶1～10的用量，用适量低级醇溶解那格列奈，加至上述饱和溶液，置于超声波池内，震荡、抽滤、洗涤、干燥，即得那格列奈包合物。
研磨法：将β-环糊精或者其衍生物加少许水润湿，按照那格列奈与β-环糊精或者其衍生物分子摩尔比为1∶1～10的用量，用适量低级醇溶解那格列奈，研磨至逐渐粘稠呈糊状，干燥、洗涤，即得那格列奈包合物。
用于溶解、洗涤那格列奈的低级醇可以是甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。
其中优选乙醇。
那格列奈包合物可以作为药物制剂中的一种起始原料或一种成分，用来制备片剂、胶囊剂、颗粒剂以及一切可适应的药物制剂。
在本发明的包合物中，加入通常制剂组合物中所使用的添加剂，可在不损害本发明效果的范围内使用。此类添加剂可列举微晶纤维素，可压性淀粉，乳糖，甘露醇，聚乙二醇等的赋形剂；羧甲基淀粉钠，交联聚乙烯吡咯烷酮，交联羧甲基纤维素钠等的崩解剂；羟丙基甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮等的粘合剂；柠檬酸，香精等的矫味剂；硬脂酸镁，滑石粉等的润滑剂。
本发明的制剂组合物可依据一般的湿式造粒法制备。即，将上述成分充分混合后，使用水进行造粒，干燥后，通过制剂手段制备成不同的剂型。
本发明所述包合物产品呈疏松状粉末，流动性好，几乎没有了那格列奈原料的臭味，那格列奈与β-环糊精形成的包合物在水中溶解时，是以包合物的形式存在，并不分离，从而保证晶型的稳定。因此该包合物作为起始原料或成分制备口服制剂时，生物利用度高，稳定性好。
                      附图说明
附图1、那格列奈-β-环糊精包合物红外图谱
附图2、那格列奈-β-环糊精包合物X-射线衍射图谱
附图3、那格列奈-β-环糊精包合物差示热扫描图谱
                      具体实施方式
包合剂优选β-环糊精得到那格列奈-β-环糊精包合物。
使用饱和溶媒法、超声波法、研磨法制备那格列奈-β-环糊精包合物，制备中优选乙醇作为那格列奈的溶解剂。
实施例1、饱和溶液法制备那格列奈-β-环糊精包合物
称取β-环糊精10.5克(0.0093mol)，置于附有电动搅拌装置的500ml三颈瓶中，加水200ml，至50℃水浴使熔化。那格列奈1克(0.0031mol)以10ml无水乙醇溶解，并将其滴入β-环糊精溶液中，恒温搅拌6小时，析出大量白色沉淀。反应液静置沉淀，抽滤，沉淀物以适量的无水乙醇洗涤。置于真空干燥，即得那格列奈-β-环糊精包合物8.08克。
用HPLC测定那格列奈含量11.34％。
为确定那格列奈-β-环糊精分子包合物不同于那格列奈原料、β-环糊精、那格列奈与β-环糊精分子的简单混合物，分别进行红外光谱、X-射线衍射、差示热扫描，结果如下：
红外光谱：将那格列奈原料、β-环糊精、那格列奈-β-环糊精包合物、那格列奈与β-环糊精混合物分别用溴化钾压片后，在4000cm-1～400cm-1范围内扫描红外吸收光谱图，那格列奈原料在1714cm-1、1650cm-1、1542cm-1、1214cm-1处有强吸收峰，而该包合物中没有格列奈原料这四个特征吸收峰，由此证明那格列奈与β-环糊精已经形成稳定包合物新物相，如附图1。
X-射线衍射：将那格列奈原料、β-环糊精、那格列奈-β-环糊精包合物、那格列奈与β-环糊精混合物分别进行粉末X-射线衍射试验，石墨单色器，40kV，150mA，扫描速度8°/分钟，步长0.02°。那格列奈-β-环糊精包合物的X-射线衍射图谱均不同于将那格列奈原料、β-环糊精、那格列奈与β-环糊精混合物的X-射线衍射图谱，特别是在2θ＝17.4°位置，出现一个新的强吸收峰，由此可证明该包合物为一新物相，如附图2。
差示热扫描：将那格列奈原料、β-环糊精、那格列奈-β-环糊精分子包合物、那格列奈与β-环糊精分子混合物分别用差示热分析仪进行扫描，测定条件以坩埚为参比，取样量约2～3mg，扫描速度为5℃/min，扫描范围为室温～400℃，那格列奈原料的特征峰相当与它的熔化峰(136.7℃)，β-环糊精的特征峰为它的水分蒸发峰(50～90℃)和它的分解峰(300～370℃)，那格列奈与β-环糊精分子混合物同时出现那格列奈、β-环糊精的特征峰，而那格列奈-β-环糊精分子包合物中，那格列奈的特征峰消失。因此差示热扫描显示：那格列奈-β-环糊精分子包合物为一新物相，而非物理混合，如附图3。
实施例2、饱和溶液法制备那格列奈-羟丙基β-环糊精包合物
称取羟丙基β-环糊精34(0.0252mol)克，溶于200ml水中，另称取4克那格列奈(0.0126mol)，用13ml无水乙醇溶解，搅拌下将那格列奈溶液加入羟丙基β-环糊精溶液中，待溶解完全，置于70℃旋转蒸发仪中除去水，3小时后得到白色固体粉末，置于真空干燥，即得那格列奈环-羟丙基β-环糊精包合物38克。
用HPLC测定含量：9.98％
实施例3、超声波法制备那格列奈-β-环糊精包合物
称取1g那格列奈溶于15毫升的无水乙醇中，待用。称取β-环糊精7g加入盛有200ml蒸馏水的烧杯中，待全溶后烧杯放在超声波池中，水温为40℃左右。将那格列奈醇溶液加入β-环糊精溶液中，超声波振荡30分钟，取出，抽滤，洗涤，干燥，即得包合物5.5克。测得含量为10.25％。
实施例4、研磨法制备那格列奈-β-环糊精包合物
将7克β-环糊精置于研钵中，加2～5倍的水润湿后，再加入1g那格列奈溶于10毫升的无水乙醇溶液，充分研磨混合30分钟，研磨至逐渐粘稠呈糊状，干燥后用无水乙醇洗净，即得包合物6.2克。测得含量为7.26％
实施例5、那格列奈包合物片剂的制备
处方：
那格列奈-β-环糊精包合物                 244g
可压性淀粉                               100g
交联羧甲基纤维素钠                       50g
硬脂酸镁                                 6g
                                         制成1000片
压片工艺：
称量片剂处方中所示的各成分，除了硬脂酸镁以外，将各成分放入快速搅拌机混合10分钟。其次添加可制得粒径100～500μm颗粒左右的含聚乙烯吡咯烷酮的粘合剂(15～75重量份)，并进行搅拌制粒10分钟。将所有软材用颗粒机制粒，干燥。与所得的干颗粒中加入硬脂酸镁，并以型混合机混合2分钟，并压片做成直径12mm，厚度3mm，重量400mg的片剂。
测定溶出度：以水为溶剂，转速75转/分，经10分钟，测定溶出度，溶出量约为标示量的90％以上。
实施例6、那格列奈包合物胶囊剂的制备
处方：
那格列奈-β-环糊精包合物                244g
乳糖                                    15g
微晶纤维素                              20g
羧甲基淀粉钠                            12g
滑石粉                                  3g
                                        制成1000粒
制备工艺：
称量处方中所示的各成分，除了滑石粉以外，将各成分放入快速搅拌机混合10分钟。充分搅拌混合后，加入适量纯水，并进行搅拌制粒10分钟。将所有的颗粒用颗粒机制粒，干燥。于所得的干颗粒中加入滑石粉，并以V型混合机混合2分钟，充填至1#胶囊中，得平均粒重294mg的胶囊剂。
实施例7、那格列奈包合物颗粒剂的制备
处方：
那格列奈-β-环糊精包合物               244g
乳糖                                          150g
淀粉                                          100g
甘露醇                                        250g
麦芽糖糊精                                    300g
柠檬酸                                        8g
香精                                          20g
聚乙二醇6000                                  5g
称量处方中所示的各成分，除了聚乙二醇6000以外，将各成分放入快速搅拌机混合10分钟。其次添加可制得粒径800μm颗粒左右的含聚乙烯吡咯烷酮的粘合剂(15～35重量份)，并进行搅拌制粒10分钟。将所有的颗粒用颗粒机制粒，干燥。于所得的干颗粒中加入聚乙二醇6000，并以V型混合机混合2分钟，分装得每一个最小包装为1.1克左右的颗粒剂。

Claims (9)

1、一种那格列奈(-)-N-(反式-4-异丙基环己基甲酰基)-D-苯丙氨酸包合物，其特征在于：含有活性成分那格列奈和包合剂β-环糊精或者其衍生物。
2、根据权利要求1所述的那格列奈包合物，其特征在于：包合剂β-环糊精的衍生物是：羟乙基β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、2、6-二甲基β-环糊精、2、3、6-三甲基β-环糊精、2、6-二乙基β-环糊精、2、3、6-三乙基β-环糊精或麦芽糖基β-环糊精。
3、一种那格列奈包合物的制备方法，其特征在于：其为饱和溶液法，将β-环糊精或者其衍生物配制成饱和水溶液，按照那格列奈与β-环糊精或者其衍生物分子摩尔比为1∶1～10的用量，用适量低级醇溶解那格列奈，加至上述饱和溶液，搅拌，形成沉淀，用同样低级醇洗涤，干燥，即得那格列奈包合物。
4、根据权利要求3、所述的那格列奈包合物的制备方法，其特征在于：低级醇可以是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇。
5、一种那格列奈包合物的制备方法，其特征在于：其为超声波法，将β-环糊精或者其衍生物配制成饱和水溶液，按照那格列奈与β-环糊精或者其衍生物分子摩尔比为1∶1～10的用量，用适量低级醇溶解那格列奈，加至上述饱和溶液，置于超声波池内，震荡、抽滤、洗涤、干燥，即得那格列奈包合物。
6、根据权利要求5、所述的那格列奈包合物的制备方法，其特征在于：低级醇可以是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇。
7、一种那格列奈包合物的制备方法，其特征在于：其为研磨法，将β-环糊精或者其衍生物加少许水润湿，按照那格列奈与β-环糊精或者其衍生物分子摩尔比为1∶1～10的用量，用适量低级醇溶解那格列奈，研磨至逐渐粘稠呈糊状，干燥、洗涤，即得那格列奈包合物。
8、根据权利要求7、所述的那格列奈包合物的制备方法，其特征在于：低级醇可以是甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。
9、一种那格列奈包合物，其特征在于：其是可以作为药物制剂中的一种起始原料或一种成分使用。
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