CN1440731A - 再生性骨植入物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了一种再生性骨植入物。该植入物包括一种生物相容性和生物降解性多孔基质，及排列于孔中并与基质共价结合的一种生物相容性和生物降解性生物聚合物。任选地，该植入物进一步包括也排列于孔中并可与基质共价结合的一种骨生成刺激物。

Description

再生性骨植入物
技术领域
本发明涉及一种再生性骨植入物、其制备及其应用。
背景技术
当骨无法以正常速度进行自身修复或由于骨折、疾病而受损时，必须进行骨植入。金属植入物可以作为内固定支撑骨愈合，但由于其诱变性和机械特性限制了它的使用。参见，例如，Laftman(1980)Acta Orthop Scand 51(2)：215-22；(1989)supra 60(6)：718-22；van derList et.al.(1988)Acta Orthop Scand 59(3)：328-30；and Penman et al.(1984)J Bone Joint Surg Br66(5)：632-4。骨植入物还可以是移植物，例如自体移植物、同种异体移植物或异种移植物。使用自体移植物是把病人组织由一个位置移到另一个位置，它具有避免免疫反应的优点。然而，它需要两次外科手术，因此感染的危险较高。同种异体移植物是取自相同物种不同生物体的组织，而异种移植物则来自不同物种的生物体。同种异体移植物和异种移植物都可以诱导免疫反应。
发明内容
本发明描述了一种再生性骨植入物，它包括具孔的基质(包括空隙)和排列在孔中的与基质共价结合的生物聚合物。所述基质和生物聚合物都具有生物相容性和生物降解性。所述植入物还可包括骨生成刺激物(bone formation promoter)，它也位于孔中，优选地，该刺激物也与基质共价结合。
本文提到的术语“基质”是可用无机化合物(如羟基磷灰石)或用有机聚合物(如聚乳酸(polylactic acid)或聚乙醇酸(polyglycolicacid))制备的材料，具有拟被替代的骨的机械强度。本文提到的术语“生物聚合物”是一种蛋白(如胶原)或含有蛋白的大分子(如蛋白多糖)，其可以作为细胞附着和迁移的支架以利于新生骨组织的再生。生物聚合物排列于基质的孔中，使细胞更有效的迁移和向内生长。骨生成刺激物是一种促进骨组织生长和维持骨质量的因子，如骨生成素(osteoprotegerin)。
本发明还描述了制备再生性骨植入物的方法。该方法涉及提供上述具孔的基质和含有上述生物聚合物的液体，将基质浸入液体中从而使聚合物排列在孔中。该方法可进一步包括将生物聚合物共价结合于基质上。液体还可含有排列于基质孔中的骨生成刺激物。任选地，骨生成刺激物共价结合于基质上。
用上述再生性骨植入物取代病人体内受损骨的治疗方法也属于本发明范围。
本发明的其他特点或优点将通过下述几个实施方案的详细说明及所附权利要求进行阐明。
具体实施方案
本发明的特点是具有生物相容性和生物降解性的再生性骨植入物。更明确的讲，植入物包括多孔基质，生物聚合物和任选的骨生成刺激物。生物聚合物排列于基质的孔中并以共价键与基质结合。如果存在骨生成刺激物，其也排列于基质的孔中，其可以与基质共价结合或也可以不共价结合。
用于制备本发明植入物的一种基质的实例是基于羟基磷灰石的基质，其主要成分是羟基磷灰石。羟基磷灰石天然存在于，例如，骨，釉质，或牙本质中，多年来已用于骨替代物或包被材料。参照，例如，Frame(1987)国际口上颌面外科学杂志16：642-55，及Parsons等(1988)纽约科学院年报523：190-207。可以使用熟知的方法制备羟基磷灰石或从供货商处购买。它可以是一种分子式为Ca10(PO4)6(OH)2的纯化合物，或是一种含有其它离子，例如碳酸盐，氟离子，氯离子，或钡离子的组合物。在使用基于羟基磷灰石的基质制备本发明骨植入物时，基质可进行热液处理以获得目的孔径，例如直径150μm至350μm，或200μm至300μm。为了使生物聚合物共价结合于基于羟基磷灰石的基质上，基质表面、尤其是孔的内表面要先用官能团例如氨基或羟基修饰。可以通过等离子沉积或化学引发(chemical priming)引入官能团。用于等离子沉积的材料包括，但不局限于，氨等离子，烯丙胺等离子，烯丙醇等离子，和任何含有氨基、羟基或其它活性基团的气体等离子。用于化学引发的化合物可以是氨基硅烷，羟基硅烷，或含有氨基、羟基或其它活性基团的其它硅烷。参照，例如，Sano等(1993)生物材料14：817-822；及Wang和Hsiue(1993)聚合物科学杂志，A部分：聚合物化学31：2601-2607。
一种用于制备本发明植入物的生物聚合物的实例是胶原。胶原，例如I型胶原，能够从人体或动物组织中，例如腱、皮肤、骨或韧带中分离。参照，例如，Miller和Rhodes，(1982)酶学方法82：33-64。胶原可以用保留端肽的方法进行纯化(例如，美国专利号3,114,593)，或选用去除端肽的方法进行纯化(例如，美国专利号4,233,360)。还可以使用化学试剂(例如，美国专利号5,876,444和6,177,514)或使用其它方法(例如，紫外光照)进行交联而重建。胶原可以与基于羟基磷灰石的基质共价结合。可以在胶原的官能团(例如羧基)和修饰的羟基磷灰石的官能团(例如，氨基)之间直接形成共价键，也可以通过第三种分子例如一种交联剂间接形成共价键。交联剂是一种具有两个官能团的试剂。其中的一个官能团可与生物聚合物形成键而另一个与基质形成键。交联剂的例子包括，但不局限于，戊二醛，tresyl氯化物，及N-羟基琥珀酰亚胺。
骨生成素是骨生成刺激物的一个实例，其可以排列于上述基质的孔中。骨生成素是肿瘤坏死因子(TNF)超家族中的一种蛋白。其活性与骨代谢有关，尤其具有抑制骨吸收从而增加骨密度的活性。Simonet等(1997)细胞89(2)；309-19。大鼠骨生成素为401个氨基酸的蛋白，与小鼠和人的骨生成素分别有85％和94％的同源性。本文中术语“骨生成素”是指具有全部或部分大鼠、小鼠或人骨生成素氨基酸序列的多肽(参照，例如，美国专利号6,015,938)或其衍生物，并具有抑制骨吸收的活性。在植入物用于替代骨缺损时，优选含有足够量的骨生成刺激物(例如，0.02％至0.1％重量百分比)以刺激骨生长并抑制骨吸收。骨生成刺激物可通过本领域熟知的方法共价结合于基质上。
本领域的骨植入物可以如下制备：根据，例如，Roy和Linnehan(1974)自然247：220-222中所述的热液处理方法，或根据，例如，Liu(1996)生物材料17：1955-57，和Liu(1997)陶瓷国际23：135中所述的有机颗粒方法制备多孔羟基磷灰石。制备过程中，将多孔羟基磷灰石制成目的形状以获得基于羟基磷灰石的基质。接着，成形基质浸入含有具两个官能团的交联剂的溶液中。其中一个官能团与基质反应，在交联剂和基质间形成共价键。制备含有生物聚合物和任选的骨生成刺激物的另一种溶液。尤其是，可以将含生物聚合物的溶液与含骨生成刺激物的溶液混合形成同质溶液。然后将含交联剂的基质浸入上述溶液一段足够的时间，以通过交联剂的第二官能团在交联剂和生物聚合物(及骨生成刺激物，如果存在)间形成另一个共价键。接着从溶液中取出基质并冻干。
如果在如上获得的骨植入物中不包括骨生成刺激物，可将骨植入物浸入含这种刺激物的溶液中使刺激物与基质结合，接着在空气中干燥或冻干。使用任一种方法，均可将骨生成刺激物排列于多孔基质外表面和内表面。
这样制备的再生骨植入物能够用于普通外科手术替代骨缺损。
下述特定实施例仅用于举例说明，并非限以任何方式限制本发明。根据本文详述无须进一步说明，本领域任何熟练技术人员均可最大程度的应用本发明。本文引用的出版物，包括专利，以其全文引入作为参考。材料的制备
制备多孔羟基磷灰石基质。羟基磷灰石粉末使用湿化学法制备，包括如下反应： 。多孔羟基磷灰石基质按如下步骤制备：(i)制备含有羟基磷灰石粉末，碳化硅，氯化镁，和水的浆料；(ii)将网状基材(例如，聚氨基甲酸酯，聚氯乙烯，或聚乙二醇)模塑成目的形状；(iii)用浆料包被网状基材；及(iv)通过离心去除多余的浆料。如果有必要，可以重复步骤(i)-(iv)。将这样获得的含羟基磷灰石基材在1200℃烧结，接着冷却。温度缓慢上升使网状基材逐渐分解而不形成裂缝。这样，即可获得多孔羟基磷灰石基质，孔平均大小200-350μm。洗涤后，基质用γ射线照射(20kGy)消毒。
提取及纯化I型胶原。I型胶原从新西兰白兔腱中提取并纯化。分割腱，切成片状，并用冷蒸馏水多次清洗去除血浆蛋白，接着用溶解于50mM Tris-HCl pH7.4的0.5M NaCl在4℃持续搅拌过夜而提取。轻轻倒出上清，剩余物用冷蒸馏水清洗，换水几次除盐，然后在4℃与pH2.5的HOAc孵育过夜获得水相提取物。在提取物中加入盐溶液(0.9M NaCl)，形成沉淀。13,000rpm离心30分钟收集沉淀，用0.05M HOAc溶解形成含有胶原的溶液。在24到48小时内在该含有胶原的溶液中两次加入另一种盐溶液(0.02M Na2HPO4)形成沉淀。离心收集沉淀，溶解于50mM HOAc获得另一种含胶原的溶液。该含胶原的溶液对5mM HOAc透析，最后冻干。
表达重组骨生成素。表达质粒的构建为本领域熟知。参照Simonet等(1997)细胞89(2)：309-19。例如，人全长(2.4kb)骨生成素(OPG)-Fc融合蛋白通过PCR扩增，克隆于质粒载体pCEP4(Invitrogen，圣地亚哥，加州)。然后根据厂商推荐方法将pCEP4OPG-Fc载体脂质体转染入细胞，例如，293-EBNA-1细胞(Invitrongen，圣地亚哥，加州)，或中国仓鼠卵巢细胞。表达OPG-Fc融合蛋白，并进一步使用蛋白A/G-亲和层析柱纯化。制备骨植入物
纯化胶原(I型)，用胃蛋白酶消化去除端肽，通过几步修饰形成戊二醛-聚合物胺复合物而重建(参照，例如美国专利号5,876,444)。胶原和骨生成素均由γ射线照射消毒，并分别溶解于5mMHOAc和磷酸钠缓冲液中。轻轻混合含有胶原和含有骨生成素的溶液，如果有必要加热至30-40℃以促进混合。获得含有重建的胶原和骨生成素的溶液，其包括0.2-1％(重量)的骨生成素，及99.8％(重量)的胶原。
如上所述制备多孔羟基磷灰石基质。通过氨等离子将氨基基团引入多孔羟基磷灰石基质的表面。接着，将基质浸入含有戊二醛的溶液中，在氨基基团和戊二醛间形成共价键。将如此获得的基质再浸入上述含重建的胶原和骨生成素的溶液中，足够的时间后，在戊二醛和胶原间以及戊二醛和骨生成素间形成另一个共价键。最后，从溶液中取出基质冻干形成骨植入物。骨植入物中胶原的孔径为50μm-200μm。
                    其它实施方案
本说明书中描述的所有特征可以以任何方式相互组合。本说明书中的每一种特征可以由达到相同的，相当的，或相似的目的的另一种特征取代。因此，除非另有说明，每一个描述的特征仅仅是这一类相当的或相似的系列特征的一个实例。
根据上文详述，本领域熟练技术人员能够轻易确定本发明的基本特征，并且在不脱离本发明的主旨和范畴之下对本发明做出各种变动和修改使其适用于各种用途和条件。所以，其它实施方案也属于权利要求范围。

Claims (33)

1.再生性骨植入物，包括：
生物相容性和生物降解性多孔基质，和
排列于孔内并与所述基质共价结合的生物相容性和生物降解性生物聚合物。
2.权利要求1的再生性骨植入物，还包括一种骨生成刺激物，它也排列于孔中。
3.权利要求2的再生性骨植入物，其中所述的骨生成刺激物与所述的生物相容性和生物降解性基质结合。
4.权利要求2的再生性骨植入物，其中所述的生物相容性和生物降解性基质是一种基于羟基磷灰石的基质。
5.权利要求4的再生性骨植入物，其中所述的生物相容性和生物降解性生物聚合物是胶原。
6.权利要求5的再生性骨植入物，其中所述的骨生成刺激物是骨生成素。
7.权利要求2的再生性骨植入物，其中所述的生物相容性和生物降解性基质是一种基于羟基磷灰石的基质。
8.权利要求2的再生性骨植入物，其中所述的生物相容性和生物降解性生物聚合物是胶原。
9.权利要求1的再生性骨植入物，其中所述的生物相容性和生物降解性基质是一种基于羟基磷灰石的基质。
10.权利要求9的再生性骨植入物，其中所述的生物相容性和生物降解性生物聚合物是胶原。
11.权利要求1的再生性骨植入物，其中所述的生物相容性和生物降解性生物聚合物是胶原。
12.制备再生性骨植入物的方法，包括：
提供一种生物相容性和生物降解性多孔基质，
提供一种含有生物相容性和生物降解性生物聚合物的液体，
将基质浸入液体中，从而使生物聚合物排列于孔中。
13.权利要求12的方法，还包括使孔中的生物聚合物与所述的生物相容性和生物降解性基质共价结合。
14.权利要求13的方法，其中所述的生物相容性和生物降解性基质是一种基于羟基磷灰石的基质。
15.权利要求14的方法，其中所述的生物相容性和生物降解性生物聚合物是胶原。
16.权利要求13的方法，其中所述的生物相容性和生物降解性生物聚合物是胶原。
17.权利要求12的方法，其中的液体还含有一种待排列于孔中的骨生成刺激物。
18.权利要求17的方法，进一步包括使孔中的生物相容性和生物降解性生物聚合物与所述的生物相容性和生物降解性基质共价结合。
19.权利要求18的方法，进一步包括使骨生成刺激物与孔中的生物相容性和生物降解性基质共价结合。
20.权利要求18的方法，其中所述的生物相容性和生物降解性基质是一种基于羟基磷灰石的基质。
21.权利要求20的方法，其中所述的生物相容性和生物降解性生物聚合物是胶原。
22.权利要求21的方法，其中所述的骨生成刺激物是骨生成素。
23.权利要求18的方法，其中所述的生物相容性和生物降解性生物聚合物是胶原。
24.权利要求23的方法，其中所述的骨生成刺激物是骨生成素。
25.权利要求18的方法，其中所述的骨生成刺激物是骨生成素。
26.治疗个体骨缺损的方法，包括用一种再生性骨植入物替代缺损骨，其中该植入物包括一种生物相容性和生物降解性多孔基质，和排列于孔中并与所述基质共价结合的一种生物相容性和生物降解性生物聚合物。
27.权利要求21的方法，其中所述再生性骨植入物还包括一种骨生成刺激物，它也位于孔中。
28.权利要求27的方法，其中所述骨生成刺激物与所述的生物相容性和生物降解性基质共价结合。
29.权利要求27的方法，其中所述的生物相容性和生物降解性基质是一种基于羟基磷灰石的基质。
30.权利要求28的方法，其中所述的生物相容性和生物降解性生物聚合物是胶原。
31.权利要求29的方法，其中所述的骨生成刺激物是骨生成素。
32.权利要求26的方法，其中所述的生物相容性和生物降解性基质是一种基于羟基磷灰石的基质。
33.权利要求26的方法，其中所述的生物相容性和生物降解性生物聚合物是胶原。
CNB02131912XA 2001-09-05 2002-09-05 再生性骨植入物 Expired - Lifetime CN1268307C (zh)

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