CN1437468A

CN1437468A - 用作一氧化氮合酶抑制剂的卤代2－氨基－5,6－庚烯酸衍生物

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Publication number: CN1437468A
Application number: CN01810938A
Authority: CN
Inventors: M·L·格拉佩豪斯; J·A·斯科斯基; A·K·阿瓦斯特希; L·J·王; B·S·皮茨泽勒; 小D·W·汉森; P·T·曼林格
Original assignee: PharMetrix Corp
Current assignee: PharMetrix Corp; Pharmacia LLC
Priority date: 2000-04-13
Filing date: 2001-04-13
Publication date: 2003-08-20
Also published as: WO2001078719A1; EA200201054A1; KR20030040202A; NZ521879A; EP1282413A4; JP2003530435A; MXPA02010068A; ZA200208169B; US6465686B2; BR0110143A; CA2405597A1; AR032318A1; AU2001255391A1; EP1282413A1; US20020049202A1

Abstract

本发明公开用作一氧化氮合酶抑制剂的卤代2－氨基－5，6－庚烯酸衍生物。

Description

用作一氧化氮合酶抑制剂的卤代2-氨基-5，6-庚烯酸衍生物

技术领域

本发明涉及卤代脒基化合物和它们在治疗中的用途，尤其是它们作为一氧化氮合酶抑制剂的用途。

背景技术

自20世纪80年代初期以来，人们就已知乙酰胆碱引起的血管舒张与血管内皮有关。现已知为一氧化氮(NO)的内皮衍生的舒张因子(EDRF)在血管内皮中通过一氧化氮合酶(NOS)产生。对作为血管舒张剂的NO活性的深入了解已有100多年。此外，NO是衍生自亚硝酸异戊酯、甘油三硝酸酯和其它硝基血管舒张剂的活性物质为NO这一结果表明EDRF与NO所经历的生物化学途径的发现一致，通过该途径，经NO合酶，由氨基酸L-精氨酸合成NO。

一氧化氮是可溶性的鸟苷酸环化酶的内生的刺激物。除内皮依赖的舒张外，NO还与多种生物作用有关，包括吞噬细胞的细胞毒性和中枢神经系统内的细胞与细胞间的通讯。

至少有如下三种类型的NO合酶：

(i)位于内皮的、组成性Ca⁺⁺/钙调蛋白依赖酶，它对受体或物

理刺激作出反应而释放NO。

(ii)位于大脑的、组成性Ca⁺⁺/钙调蛋白依赖酶，它对受体或

物理刺激作出反应而释放NO。

(iii)在血管平滑肌、巨噬细胞、内皮细胞及大量的其它细胞被

内毒素和细胞因子激活后诱导的不依赖于Ca⁺⁺的酶，一旦被表

达，这种可诱导的一氧化氮合酶(此后标为“iNOS”)可在长时

期内连续地产生NO。

由两种组成酶各自释放的NO可以作为几种生理学响应基础的转导机制。由诱导酶产生的NO为对肿瘤细胞和侵入微生物的细胞毒性分子。过量NO产生的副作用，尤其是病理血管舒张和组织损伤，似乎大部分由iNOS合成的NO所引起。

越来越多的证据表明，NO可能涉及到因某种疾病如关节炎引起的软骨变性，并且还知道在类风湿性关节炎和骨关节炎中，NO合成增多。

所提出的用于治疗的部分NO合酶抑制剂是非选择性的；它们抑制组成性和诱导性NO合酶。这类非选择性NO合酶抑制剂的使用需极为小心，以避免对组成性NO合酶的过分抑制的潜在的严重后果，这样的后果包括高血压和可能的血栓形成和组织损伤。特别是在用L-NMMA(非选择性NO合酶抑制剂)治疗中毒性休克时，建议在整个疗程中必须对患者连续地进行血压监测。因此，非选择性NO合酶抑制剂的具有治疗功用的前提是要采取适当的预防措施，NO合酶抑制剂是有选择性的，在这个意义上说，它们对诱导性NO合酶的抑制远大于对组成性NO合酶的同工型的抑制，因而甚至具有更大的治疗益处且更易于使用(S.Moncada和E.Higgs，FASEB J.，9，1319-1330，1995)。

以下各公布公开了被描述为用于抑制一氧化氮合成并优先抑制诱导性一氧化氮合酶的同工型的化合物：

国际专利申请公开号WO 96/35677、

国际专利申请公开号WO 96/33175、

国际专利申请公开号WO 96/15120、

国际专利申请公开号WO 95/11014、

国际专利申请公开号WO 95/11231、

国际专利申请公开号WO 95/25717、

国际专利申请公开号WO 95/24382、

国际专利申请公开号WO 94/12165、

国际专利申请公开号WO 94/14780、

国际专利申请公开号WO 93/13055、

欧洲专利申请号EP0 446699A1、

美国专利第5,132,453号、

美国专利第5,684,008号、

美国专利第5,830,917号、

美国专利第5,854,251号、

美国专利第5,863,931号、

美国专利第5,919,787号、

美国专利第5,945,408号、

美国专利第5,981,511号。

国际专利申请公开号WO 95/25717公开了某些用于抑制诱导性一氧化氮合酶的脒基衍生物。

国际专利申请公开号WO 99/62875公开了用于抑制诱导性一氧化氮合酶的其它的脒基化合物。尤其是国际专利申请公开号WO99/46240公开了据称用于抑制诱导性一氧化氮合酶的化合物。另外，国际专利申请公开号WO 96/15120公开了被描述为用于抑制诱导性一氧化氮合酶的氨基四唑衍生化合物。

已进行多种尝试，试图通过将一个或者更多个刚性元素引入到抑制剂的结构上来改善NOS抑制剂的效力和选择性。由Y.Lee等(Bioorg.Med.Chem. 7，1097(1999))的公开物教导采用含有一个或者更多个碳-碳双键的刚性构型并非是改善对NOS的选择性的良好办法。这个教导在R.J.Young等(Bioorg.Med.Chem.Lett. 10，597(2000))中得以重述。

发明概述

在人体软骨外植体试验，一种体外用作骨关节炎的模型，具有作为iNOS抑制剂的非常有效的优点的化合物现在被公开。

本发明证实卤代碳-碳双键能够被利用，并且碳-碳双键可以用作刚性元素，从而得到对抑制诱导性的NOS具有意想不到的效力和选择性的化合物。

本发明化合物对诱导性一氧化氮合酶意具有想不到的有效性和高选择性，并且体内呈现相对长的半衰期。因此，本发明化合物可任选以分开的剂量有效给予，例如隔天一次或者每周两次。

在较宽的实施方案中，本发明涉及新的化合物、药用组合物和用所述化合物和组合物抑制或者调节一氧化氮合成的方法，该方法包括对需要此种抑制或调节的患者给予相对于组成性一氧化氮合酶的同工型可优先抑制或调节诱导性一氧化氮合酶的同工型的化合物。本发明的另一个目的是在需要降低一氧化氮水平的患者体内降低一氧化氮的水平。本发明化合物具有有用的一氧化氮合酶抑制活性，并预期可用于其中一氧化氮的合成或过分合成为部分病因的疾病或病症的治疗或预防。

在本发明一个实施方案中，提供了具有式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：

R¹选自H、卤代和其可由1个或更多个卤代任选取代的烷基；

R²选自H、卤代和其可由1个或更多个卤代任选取代的烷基；前提是R¹或R²中至少一个含有卤代；

R⁷选自H和羟基；和

J选自羟基、烷氧基和NR³R⁴，其中：

R³选自H、低级烷基、低级链烯基和低级链炔基；和

R⁴选自H和杂环，其中环的至少一个成员为碳且其中1-约4个杂原子独立选自氧、氮和硫，并且所述杂环可用以下基团任选取代：杂芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、N-杂芳基氨基-N-烷基氨基、卤代烷硫基、链烷酰氧基、烷氧基、杂芳烷氧基、环烷氧基、环烯氧基、羟基、氨基、硫代、硝基、低级烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、烷基氨基磺酰基、酰氨基磺酰基、单烷基酰氨基磺酰基、二烷基酰氨基磺酰基、单芳基酰氨基磺酰基、芳基磺酰氨基、二芳基酰氨基磺酰基、单烷基单芳基酰氨基磺酰基、芳基亚硫酰基、芳基磺酰基、杂芳硫基、杂芳基亚硫酰基、杂芳基磺酰基、链烷酰基、链烯酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳烷酰基、杂芳烷酰基、卤代链烷酰基、烷基、链烯基、链炔基、亚烷二氧基、卤代亚烷二氧基、环烷基、环烯基、低级环烷基烷基、低级环烯基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基卤代烷基、羟基芳烷基、羟基烷基、羟基杂芳烷基、卤代烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、饱和的杂环基、部分饱和的杂环基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基链烯基、氰基烷基、二氰基烷基、酰胺基烷基、二酰胺基烷基、氰基烷氧羰基烷基、烷氧羰基烷基、二烷氧羰基烷基、氰基环烷基、二氰基环烷基、酰胺基环烷基、二酰胺基环烷基、烷氧羰基氰基环烷基、烷氧羰基环烷基、二烷氧羰基环烷基、甲酰基烷基、酰基烷基、二烷氧基膦酰基烷基、二芳烷氧基膦酰基烷基、膦酰基烷基、二烷氧基膦酰基烷氧基、二芳烷氧基膦酰基烷氧基、膦酰基烷氧基、二烷氧基膦酰基烷基氨基、二芳烷氧基膦酰基烷基氨基、膦酰基烷基氨基、二烷氧基膦酰基烷基、二芳烷氧基膦酰基烷基、胍基、脒基和酰氨基。

本发明另一个实施方案提供具有式II的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：

R¹选自H、卤代和其可由1个或更多个卤代任选取代的烷基；

R⁷选自H和羟基；和

J选自羟基、烷氧基和NR³R⁴，其中：

R³选自H、低级烷基、低级链烯基和低级链炔基；和

本发明另一个实施方案提供具有式III的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：

R¹选自H、卤代和其可由1个或更多个卤代任选取代的烷基；

R⁷选自H和羟基；和

J选自羟基、烷氧基和NR³R⁴，其中：

R³选自H、低级烷基、低级链烯基和低级链炔基；和

本发明一个特别优选的实施方案提供具有式IV的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：

R¹选自H、卤代和其可由1个或更多个卤代任选取代的烷基；

本发明另一个特别优选的实施方案提供具有式V的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：

R¹选自H、卤代和其可由1个或更多个卤代任选取代的烷基；

本发明另一个高度优选的实施方案提供具有式VI的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹选自H、卤代和其可由1个或更多个卤代任选取代的烷基；

本发明也包括药用组合物，其可包含式I、II、III、IV、V或VI的化合物。

本发明另一方面为在制备本发明治疗化合物中使用的新的中间体化合物，由式VII表示

其中R⁵选自H、F和甲基；

R⁶选自H、F和甲基；前提是R⁵或R⁶两者中的一个必须是F。

J选自羟基、烷氧基和NR³R⁴，其中R³选自H、低级烷基、低级链烯基和低级链炔基；和R⁴选自H和杂环，其中环的至少一个成员为碳且其中1-约4个杂原子独立选自氧、氮和硫，并且所述杂环可用以下基团任选取代：杂芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、N-杂芳基氨基-N-烷基氨基、卤代烷硫基、链烷酰氧基、烷氧基、杂芳烷氧基、环烷氧基、环烯氧基、羟基、氨基、硫代、硝基、低级烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、烷基氨基磺酰基、酰氨基磺酰基、单烷基酰氨基磺酰基、二烷基酰氨基磺酰基、单芳基酰氨基磺酰基、芳基磺酰氨基、二芳基酰氨基磺酰基、单烷基单芳基酰氨基磺酰基、芳基亚硫酰基、芳基磺酰基、杂芳硫基、杂芳基亚硫酰基、杂芳基磺酰基、链烷酰基、链烯酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳烷酰基、杂芳烷酰基、卤代链烷酰基、烷基、链烯基、链炔基、亚烷二氧基、卤代亚烷二氧基、环烷基、环烯基、低级环烷基烷基、低级环烯基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基卤代烷基、羟基芳烷基、羟基烷基、羟基杂芳烷基、卤代烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、饱和的杂环基、部分饱和的杂环基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基链烯基、氰基烷基、二氰基烷基、酰胺基烷基、二酰胺基烷基、氰基烷氧羰基烷基、烷氧羰基烷基、二烷氧羰基烷基、氰基环烷基、二氰基环烷基、酰胺基环烷基、二酰胺基环烷基、烷氧羰基氰基环烷基、烷氧羰基环烷基、二烷氧羰基环烷基、甲酰基烷基、酰基烷基、二烷氧基膦酰基烷基、二芳烷氧基膦酰基烷基、膦酰基烷基、二烷氧基膦酰基烷氧基、二芳烷氧基膦酰基烷氧基、膦酰基烷氧基、二烷氧基膦酰基烷基氨基、二芳烷氧基膦酰基烷基氨基、膦酰基烷基氨基、二烷氧基膦酰基烷基、二芳烷氧基膦酰基烷基、胍基、脒基和酰氨基。

Q为H、或合适的氮保护基团，例如叔丁氧基羰基、2-(4-联苯基)丙基(2)氧基羰基(Bpoc)、2-硝基-苯基亚磺酰基(sulfenyl)(Nps)或二硫杂-琥珀酰基。

实施本发明的最佳模式

本发明提供具有卤代碳-碳双键的化合物，并且这些化合物具有意想不到的更大的效力和对抑制诱导性NOS的选择性。

本发明的化合物为诱导性一氧化氮合酶的意想不到的有效且高选择性的抑制剂，并且与已知的一氧化氮合酶抑制剂相比较体内呈现相对长的半衰期。

除了具有其他作用以外，式I、II、III、IV、V和VI的化合物将用于治疗受治疗者体内的炎症，或者用于治疗其它的一氧化氮合酶介导的疾病，例如作为治疗疼痛和头痛的镇痛药。本发明的化合物将用于治疗包括躯体原(感受伤害的或神经病的)疼痛在内的疼痛，包括急性和慢性疼痛，并且能够用于治疗包括以普通NSAID或类阿片镇痛药传统给药的神经病疼痛在内的任何病症。

其中本发明的化合物将提供在抑制L-精氨酸产生NO方面的优点的病症包括关节炎病症。例如，本发明的化合物将用来治疗关节炎，包括(但不限于)类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、幼年关节炎、急性风湿性关节炎、肠病性关节炎、神经病性关节炎、银屑病关节炎和化脓性关节炎。

本发明的化合物将进一步用于治疗哮喘、支气管炎、月经痉挛(例如，痛经)、早产、腱炎、粘液囊炎、与皮肤有关的病症如银屑病、湿疹、灼伤、晒斑、皮炎、胰腺炎、肝炎和术后炎症包括眼外科手术如白内障手术和屈光手术后的炎症。本发明的化合物也可用于治疗胃肠道疾病如炎性肠道疾病、节段性回肠炎、胃炎、过敏性大肠综合征和溃疡性结肠炎。

本发明的化合物将用于治疗炎症和组织损伤，这类病有血管病、偏头痛、结节性动脉外膜炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、霍奇金氏病、硬皮病(sclerodoma)、风湿热、I型糖尿病、神经肌连接病(meuromuscular junction)包括重症肌无力、白质病包括多发性硬化、类肉瘤病、肾病综合征、贝赫切特综合征、多肌炎、龈炎、肾炎、过敏、损伤后肿胀、心肌缺血等。这些化合物也可用于治疗眼病，如青光眼、视网膜炎、视网膜病变、眼色素层炎、眼畏光症及与眼组织急性损伤相关的炎症和疼痛。本发明化合物的用途中特别重要的是治疗青光眼，尤其是由一氧化氮的产生引起的青光眼的症状，如一氧化氮介导的神经损伤。这些化合物也可用于治疗肺炎，如与病毒感染和囊性纤维化有关的肺炎。这些化合物还可用于治疗某些中枢神经系统疾病，如包括阿尔茨海默氏病在内的皮质性痴呆(corticaldementias)及由中风、局部缺血和创伤引起的中枢神经系统损伤。这些化合物也可用于治疗变应性鼻炎、呼吸窘迫综合征、内毒素性休克综合征和动脉粥样硬化。所述化合物还可用于治疗疼痛，包括(但不限于)术后疼痛、牙痛、肌肉痛、temporalmandibular关节综合征引起的疼痛及癌症引起的疼痛。所述化合物将用于预防痴呆如阿尔茨海默氏病。

除用于人类治疗外，这些化合物也可用于家养的陪伴动物、外来动物和农畜，包括哺乳动物和其它啮齿动物的兽医治疗。更优选的动物包括马、狗和猫。

本发明化合物也可，例如与类固醇、NSAIDs、COX-2选择性抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、5-脂氧酶抑制剂、LTB₄拮抗剂和LTA₄水解酶抑制剂一起用于联合治疗，部分或完全地代替其它常规抗炎治疗。

其中本发明化合物将提供抑制NO的抑制作用的优点的其它病症包括心血管局部缺血、糖尿病(I型或II型)，充血性心力衰竭、心肌炎、动脉粥样硬化、偏头痛、青光眼、主动脉瘤、反流性食管炎、腹泻、过敏性大肠综合征、囊性纤维化、肺气肿、哮喘、支气管扩张、痛觉过敏(异常性疼痛)、脑局部缺血(双病灶缺血、血栓性中风和整体性缺血(例如，继发性心搏停止)、多发性硬化和其它由NO引起的中枢神经系统疾病，如帕金森氏病。其中NO抑制可能是有用的其它神经变性疾病包括神经变性或神经坏死，这些疾病有缺氧、低血糖、癫痫及在中枢神经系统(CNS)创伤的情况(如脊髓和头部创伤)、高压氧惊厥和中毒、痴呆如早老性痴呆和与AIDS相关的痴呆、恶病质、西德纳姆舞蹈病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩侧索硬化、科尔萨科夫病、与大脑血管疾病有关的痴愚、睡眠障碍、精神分裂症、抑郁症、与经前期综合征(PMS)有关的抑郁症或其它症状、焦虑症和败血症性休克。

可用本发明化合物有利地治疗的其它疾病或病症还包括对长期需要阿片镇痛药的患者的鸦片制剂耐受性及用苯并二氮杂类的患者的苯并二氮杂类耐受性，和其它成瘾的行为，如尼古丁瘾、酒精中毒和进食障碍的治疗或预防。本发明的化合物和方法也可用于药物戒断综合症状的治疗或预防，如鸦片瘾、酒瘾或烟瘾的戒断症状的治疗或预防。当与抗菌药或抗病毒药联合治疗时，本发明的化合物还可用于预防组织损伤。

本发明的化合物还可用于抑制L-精氨酸产生NO，包括与由许多种药物诱发的脓毒性和/或毒性出血性休克有关的系统性低血压；用细胞因子如TNF、IL-1和IL-2的治疗；和移植治疗中，作为短期免疫抑制的辅药。

本发明的化合物用于预防或治疗癌症，如结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、颈癌和皮肤癌。本发明进一步涉及本发明化合物治疗和预防瘤形成的用途。可用本发明的化合物和方法治疗或预防的瘤形成包括脑癌、骨癌、白血病如慢性淋巴白血病、淋巴瘤、上皮细胞衍生的瘤形成(上皮癌)如基底细胞癌、腺癌、胃肠癌如唇癌、口腔癌、食管癌、小肠癌和胃癌、结肠癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、尿生殖癌如卵巢癌、宫颈癌、外阴癌和肺癌、乳腺癌和皮肤癌，如扁平细胞癌、黑素瘤和基底细胞癌、前列腺癌、肾细胞癌及其它影响全身上皮细胞的已知癌症。本发明化合物也有效用于治疗间质衍生的瘤形成。优选的所治疗的瘤形成选自胃肠癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、外阴癌、肺癌、乳腺癌和皮肤癌，如扁平细胞癌和基底细胞癌。本发明的化合物和方法也可用于治疗放射疗法引起的纤维化。本发明的化合物和方法可用来治疗患有腺瘤性息肉的患者，包括患家族腺瘤性息肉病(FAP)的患者。另外，本发明化合物和方法可用于预防有FAP风险的患者形成息肉。

本发明化合物与另一种抗肿瘤药的联合治疗，将通过减少用于疗效所需的而引起副作用的药物的治疗剂量，或者通过直接减少引起副作用的药物产生的毒副作用的症状，产生协同作用或者降低与化疗有关的毒副作用。本发明的化合物还可用作放射治疗的辅助剂，以减少副作用或增加效果。在本发明中，可与本发明的化合物联合治疗的另一种药物包括能抑制酶环氧酶-2(“COX-2”)的任何治疗药物。优选此种COX-2抑制剂相对酶环氧酶-1(“COX-1”)而言可选择性地抑制COX-2。这种COX-2抑制剂称作“COX-2选择性抑制剂”。更优选，在体外试验中，本发明的化合物可与COX-2选择性抑制剂联合治疗，其中的COX-2选择性抑制剂以相对于对COX-1的抑制至少10∶1，更优选至少30∶1，甚至更优选至少50∶1的比例选择性地抑制COX-2。用于与本发明的化合物联合治疗的COX-2选择性抑制剂包括塞来昔布、伐地考昔(valdecoxib)、deracoxib，etoricoxib、罗非昔布，ABT-963(2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺酰)苯基-3(2H)-哒嗪酮；描述于PCT专利申请号WO 00/24719)，或美洛昔康。本发明的化合物也可有利地用于与COX-2选择性抑制剂的前药如parecoxib的联合治疗。

例如，可从下表中选择能用于与本发明的化合物联合的另一化疗药，所述表并非包罗一切，并且是非限定性的：

α-二氟甲基鸟氨酸(DFMO)、5-FU-血纤维蛋白原、acanthifolicacid、氨基噻二唑、布喹那钠、卡莫氟、Ciba-Geigy CGP-30694、环戊基胞嘧啶、磷酸硬脂酸阿糖胞苷、阿糖胞苷轭合物、Lilly DATHF、Merrel Dow DDFC、地扎胍宁、双脱氧胞苷、双脱氧鸟苷、didox(一种核糖还原抑制剂)、Yoshitomi DMDC、去氧氟尿苷、WellcomeEHNA、Merck & Co.EX-015、法扎拉滨、氟尿苷、磷酸氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、N-(2’-呋喃烷基(furanidyl)-5-氟尿嘧啶、Daiichi SeiyakuFO-152、异丙基吡咯里嗪、Lilly LY-188011、Lilly LY-264618、methobenzaprim、甲氨蝶呤、Wellcome MZPES、norspermidine、NCINSC-127716、NCI NSC-264880、NCI NSC-39661、NCI NSC-612567、Wamer-Lambert PALA、喷司他丁、吡曲克辛、普卡霉素、AsahiChemical PL-AC、Takeda TAC-788、硫鸟嘌呤、噻唑呋林、ErbamontTIF、三甲曲沙、酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸蛋白激酶抑制剂、TaihoUFT、uricytin、Shionogi 254-S、氧代-磷酰胺类似物、六甲密胺、阿那昔酮、Boehringer Mannheim BBR-2207、bestrabucil、布度钛、Wakunaga CA-102、卡铂、卡莫司汀、Chinoin-139、Chinoin-153、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、American Cyanamid CL-286558、SanofiCY-233、cyplatate、Degussa D-19-384、Sumimoto DACHP(Myr)2、二苯基螺甲基二氯乙基胺(diphenylspiromustine)、二铂细胞抑制剂、Erba司他霉素衍生物、Chugai DWA-2114R、ITI E09、依莫司汀、Erbamont FCE-24517、雌莫司汀磷酸钠、福莫司汀、Unimed G-6-M、Chinoin GYKI-17230、hepsul-fam、异环磷酰胺、异丙铂、洛莫司汀、马磷酰胺、二溴卫矛醇(mitolactol)、Nippon Kayaku NK-121、NCINSC-264395、NCI NSC-342215、奥沙利铂、Upjohn PCNU、泼尼莫司汀、Proter PTT-119、雷莫司汀、司莫司汀、SmithKline SK&F-101772、Yakult Honsha SN-22、螺莫司汀、Tanabe Seiyaku TA-077、牛磺莫司汀、替莫唑胺、替罗昔隆、tetraplatin、trimelamol、Taiho4181-A、阿柔比星、放线菌素D、actinoplanone、Erbamont ADR-456、aeroplysinin衍生物、Ajinomoto AN-201-II、Ajinomoto AN-3、NipponSoda茴香霉素、蒽环类药、阿齐诺霉素-A、bisucaberin、Bristol-MyersBL-6859、Bristol-Myers BMY-25067、Bristol-Myers BMY-25551、Bristol-Myers BMY-26605、Bristol-Myers BMY-27557、Bristol-MyersBMY-28438、硫酸博莱霉素、薯司他丁-1、Taiho C-1027、刺孢霉素、chromoximycin、放线菌素D、柔红霉素、Kyowa Hakko DC-102、KyowaHakko DC-79、Kyowa Hakko DC-88A、Kyowa Hakko DC89-A1、KyowaHakko DC92-B、ditrisarubicin B、Shionogi DOB-41、多柔比星、多柔比星-纤维蛋白原、elsamicin-A、表柔比星、erbstatin、依索比星、esperamicin-A1、esperamicin-A1b、Erbamont FCE-21954、FujisawaFK-973、福司曲星、Fujisawa FR-900482、滑行菌素、gregatin-A、grincamycin、除莠霉素、伊达比星、隐陡头菌素、kazusamycin、kesarirhodins、Kyowa Hakko KM-5539、Kirin Brewery KRN-8602、Kyowa Hakko KT-5432、Kyowa Hakko KT-5594、Kyowa Hakko KT-6149、American Cyanamid LL-D49194、Meiji Seika ME2303、美诺立尔、丝裂霉素、米托蒽醌、SmithKline M-TAG、neoenactin、日本KayakuNK-313、日本Kayaku NKT-01、SRI International NSC-357704、溶菌素、oxaunomycin、匹来霉素、pilatin、吡柔比星、porothramycin、pyrindamycin A、Tobishi RA-I、雷帕霉素、利索新(rhizoxin)、罗多比星、sibanomicin、siwenmycin、Sumitomo SM-5887、Snow Brand SN-706、Snow Brand SN-07、sorangicin-A、司帕霉素、SS PharmaceuticalSS-21020、SS Pharmaceutical SS-7313B、SS Pharmaceutical SS-9816B、司替霉素B、Taiho 4181-2、他利霉素、Takeda TAN-868A、terpentecin、thrazine、tricrozarin A、Upjohn U-73975、Kyowa Hakko UCN-10028A、Fujisawa WF-3405、Yoshitomi Y-25024佐柔比星、α-胡萝卜素、α-二氟甲基-精氨酸、阿维A、Biotec AD-5、Kyorin AHC-52、解热树碱、氨萘非特、amphethinile、安吖啶、Angiostat、ankinomycin、抗瘤酮A10、抗瘤酮A2、抗瘤酮A3、抗瘤酮A5、抗瘤酮AS2-1、HenkelAPD、阿非迪霉素甘氨酸盐、天冬酰胺酶、Avarol、巴卡林、batracyline、苯氟伦、benzotript、Ipsen-Beaufour BIM-23015、比生群，Bristo-MyersBMY-40481、Vestar boron-10、bromofosfamide、Wellcome BW-502、Wellcome BW-773、卡醋胺、盐酸carmethizole、Ajinomoto CDAF、chlorsulfaquinoxalone、Chemex CHX-2053、Chemex CHX-100、Warner-Lambert CI-921、Warner-Lambert CI-937、Warner-Lambert CI-941、Warner-Lambert CI-958、克兰氟脲、claviridenone、ICN化合物1259、ICN化合物4711、Contracan、Yakult Honsha CPT-11、crisnatol、curaderm、松胞菌素B、阿糖胞苷、cytocytin、Merz D-609、马来酸DABIS、达卡巴嗪、达替氯铵、膜海鞘素B、二血卟啉醚(dihaematoporphyrin ether)、二氢仑派隆、地那林、偏端霉素、ToyoPharmar DM-341、Toyo Pharmar DM-75、Daiichi Seiyaku DN-9693、elliprabin、依利醋铵、Tsumura EPMTC、麦角胺、依托泊苷、阿维A酯、芬维A胺、Fujisawa FR-57704、硝酸镓、12-苯甲酰瑞香素、ChugaiGLA-43、Glaxo GR-63178、grifolan NMF-5N、十六烷基磷酸胆碱、Green Cross HO-221、高三尖杉酯碱、羟基脲、BTG ICRF-187、伊莫福新、异谷氨酸、异维A酸、Otsuka JI-36、Ramot K-477、OtsuakK-76COONa、Kureha Chemical K-AM、MECT Corp KI-8110、AmericanCyanamid L-623、白细胞调节素、氯尼达明、Lundbeck LU-23-112、Lilly LY-186641、NCI(US)MAP、marycin、Merrel Dow MDL-27048、Medco MEDR-340、麦尔巴隆、部花青衍生物、甲基苯胺基吖啶、Molecular Genetics MGI-136、minactivin、米托萘胺、米托喹酮、莫哌达醇、莫维A胺、Zenyaku Kogyo MST-16、N-(视黄酰基)氨基酸、Nisshin Flour Milling N-021、N-酰基化-脱氢丙氨酸、那法扎琼、TaishoNCU-190、诺考达唑衍生物、精氨酸血红素、NCI NSC-145813、NCINSC-361456、NCI NSC-604782、NCI NSC-95580、奥曲肽、OnoONO-112、oquizanocine、Akzo Org-10172、pancratistatin、帕折普汀、Warner-Lambert PD-111707、Warner-Lambert PD-115934、Warner-Lambert PD-131141、Pierre Fabre PE-1001、ICRT肽D、匹罗蒽醌、多血卟啉、polypreic acid、Efamol卟啉、probimane、丙卡巴肼、丙谷胺、Invitron蛋白酶连接蛋白I，Tobishi RA-700、雷佐生、SapporoBreweries RBS、限制酶素-P(restrictin-P)、retelliptine、视黄酸、Rhone-Poulenc RP-49532、Rhone-Poulenc RP-56976、SmithKlineSK&F-104864、Sumitomo SM-108、Kuraray SMANCS、SeaPharmSP-10094、苯丙醇胺酯(spatol)、螺环丙烷衍生物、螺锗、Unimed、SSPharmaceutical SS-554、止血醇二酮(strypoldinone)、止血醇二酮(Stypoldione)、Suntory SUN 0237、Suntory SUN 2071、超氧化物歧化酶、Toyama T-506、Toyama T-680、紫杉醇、Teijin TET-0303、替尼泊苷、thaliblastine、Eastman kodak TJB-29、生育三烯酚、Topostin、Teijin TT-82、Kyowa Hakko UCN-01、Kyowa Hakko UCN-1028、ukrain、Eastman Kodak USB-006、硫酸长春碱、长春新碱、长春地辛、vinestramide、长春瑞宾、长春曲醇、长春利定、withanolides、YamanouchiYM-534、uroguanylin、combretastatin、dolastatin、伊达比星、表柔比星、雌莫司汀、环磷酰胺、9-氨基-2-(S)-喜树碱、拓扑替康、伊立替康(Camptosar)、依西美坦、6-D-色氨酸高那瑞林(曲普瑞林)、或一种ω-3脂肪酸。

可用于与本发明的化合物联合治疗的放射保护剂的实例包括AD-5、adchnon、氨磷汀类似物、detox、地美司钠、1-102、MM-159、N-酰化-去氢丙氨酸、TGF-Genentech、噻丙莫德、氨磷汀、WR-151327、FUT-187、经皮酮洛芬、萘丁美酮、超氧化物歧化酶(Chiron)及超氧化物歧化酶Enzon。

本发明的化合物也可用于治疗或预防与血管生成相关的疾病或病症，例如，瘤的生长、转移、黄斑变性和动脉粥样硬化。

在另一实施方案中，本发明也提供治疗或预防眼病或眼疾如青光眼的联合治疗方法。例如，本发明的化合物将有利地用于与降低患青光眼的患者的眼内压的药物一起联合治疗。这类降低眼内压药物包括(但不限于)拉坦前列素、曲伏前列素(travoprost)、bimatoprost或乌诺前列醇。本发明的化合物加上一种降低眼内压药物的联合治疗将是有用的，因为认为它们各自通过不同的机理发挥其作用。

在本发明的另一联合治疗方案中，本发明的化合物可用于与抗高脂血药物或降胆固醇药物如benzothiepine或苯并硫氮杂(benzothiazepine)抗高脂血药一起的联合治疗。用于本发明的联合治疗的benzothiepine抗高脂血药的实例可在美国专利第5,994,391号中找到，该文献通过引用结合到本文中。某些苯并硫氮杂抗高脂血药描述于WO 93/16055。另外，用于与本发明化合物联合的抗高脂血药物或降胆固醇药物可为HMG Co-A还原酶抑制剂。用于本发明的联合治疗的HMG Co-A还原酶抑制剂的实例分别包括苯氟雷司、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、贝伐他汀、ZD-9720(描述于PCT专利申请号WO 97/06802)、ZD-4522(对于钙盐为CAS第147098-20-2号；对钠盐为CAS第147098-18-8号；描述于欧洲专利第EP 521471号)、BMS 180431(CAS第129829-03-4号)或NK-104(CAS第141750-63-2号)。本发明化合物加上抗高脂血药物或降胆固醇药物的联合治疗可用于，例如，降低在血管中形成动脉粥样硬化损害的危险。例如，动脉粥样硬化损害往往最初发生于血管中的炎症位置上。已确认抗高脂血药物或降胆固醇药物通过降低血液中的脂质水平来减少形成动脉粥样硬化损害的危险。本发明并不限于单一作用机理，但是相信本发明化合物作用的一种方式是通过例如同时降低血脂水平和减少血管中的炎症，提供了对动脉粥样硬化损害的更有效的控制。

在本发明的另一实施方案中，本发明化合物可用于与其它化合物或治疗方法联合治疗中枢神经病症或疾病如偏头痛。例如，本发明化合物可用于与咖啡因、5-HT-1B/1D激动剂(例如，曲坦如舒马普坦、那拉曲坦、佐米曲坦(zolmitriptan)、利扎曲坦(rizatriptan)、阿莫曲坦(almotriptan)或夫罗曲坦(frovatriptan))、多巴胺D4拮抗剂(例如，sonepiprazole)、阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛、萘普生钠、异美汀、氯醛比林、布他比妥、麦角生物碱(如麦角胺、双氢麦角胺、溴隐亭、麦角新碱或甲麦角新碱)、三环抗抑郁药(例如，阿米替林或去甲替林)、5-羟色胺能拮抗剂(例如，二甲麦角新碱(methysergide)或赛庚啶)、β-肾上腺素能拮抗剂(例如，普萘洛尔、噻吗洛尔、阿替洛尔、纳多洛尔或美托洛尔)或单胺氧化酶抑制剂(例如，苯乙肼或异卡波肼)一起联合治疗。

另一实施方案提供本发明的化合物与类阿片化合物一起的联合治疗。可用于该联合治疗的类阿片化合物包括(但不限于)吗啡、美沙酮、氢吗啡酮、羟吗啡酮、左啡诺、左洛啡烷、可待因、双氢可待因、二氢羟基可待因、喷他佐辛、氢可酮、羟考酮、纳美芬、埃托啡、左啡诺、芬太尼、舒芬太尼、DAMGO、布托啡诺、丁丙诺啡、纳洛酮、纳曲酮、CTOP、二丙诺啡、β-funaltrexamine、naloxonazine、烯丙吗啡、喷他佐辛、纳布啡、纳洛酮、苯甲酰腙、布马佐辛、乙基酮基环吖辛因、U50,488、U69,593、螺朵林、nor-binaltorphimine、naltrindole、DPDPE、[D-la²，glu⁴]deltorphin、DSLET、甲硫氨酸-脑啡肽、亮氨酸-脑啡肽、β-内啡肽、强啡肽A、强啡肽B及α-新内啡肽。本发明与一种类阿片化合物的联合的一个优点是本发明的化合物可减少类阿片化合物的剂量，因而降低类阿片副作用如类阿片成瘾的风险或者严重性。

术语“烷基”，单独或结合使用，指优选含1-约10个碳原子，更优选含1-约6个碳原子，且最优选约1-3个碳原子的线性或分支的无环烷基。“烷基”也包括含有3-约7个碳原子，优选3-5个碳原子的环烷基。所述烷基可任选地被如下定义的基团所取代。这类基团的实例包括甲基、乙基、氯代乙基、羟基乙基、正丙基、异丙基、正丁基、氰基丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、氨基戊基、异戊基、己基、辛基等。

术语“链烯基”指线性或分支的不饱和无环烃基，它至少含一个双键。这类基团含2-约6个碳原子，优选2-约4个碳原子，更优选地2-约3个碳原子。所述链烯基可任选被如下定义的基团所取代。适用的链烯基实例包括丙烯基、2-氯代丙烯基、丁烯-1-基、异丁烯基、戊烯-1-基、2-甲基丁烯-1-基、3-甲基丁烯-1-基、己烯-1-基、3-羟基己烯-1-基、庚烯-1-基和辛烯-1-基等。

术语“链炔基”指线性或分支的不饱和无环烃基，它含一个或多个叁键，这类基团含2-约6个碳原子，优选2-约4个碳原子，更优选2-约3个碳原子。所述链炔基可任选被如下定义的基团所取代。适用的链炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、羟基丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、4-甲氧基戊炔-2-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-1-基、己炔-2-基、己炔-3-基、3，3-二甲基丁炔-1-基等。

术语“烷氧基”包括线性或分支的、各具1-约6个碳原子，优选1-约3个碳原子的含有氧基团的烷基，如甲氧基。术语“烷氧基烷基”也包括含有连接于烷基的一个或多个烷氧基的烷基，即形成单烷氧基烷基和双烷氧基烷基。这类基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基烷基。“烷氧基”可进一步被一个或多个卤原子如氟、氯或溴所取代，得到“卤代烷氧基”。这类基团的实例包括氟代甲氧基、氯代甲氧基、三氟代甲氧基、二氟代甲氧基、三氟代乙氧基、氟代乙氧基、四氟代乙氧基、五氟代乙氧基和氟代丙氧基。

术语“烷硫基”包括含有连接于二价硫原子的1-约6个碳原子的直链或支链烷基的基团。“低级烷硫基”的一个实例为甲硫基(CH₃-S-)。

术语“烷硫基烷基”包括连接于烷基的烷硫基。这类基团的实例包括甲硫基甲基。

术语“卤代”指卤素如氟、氯、溴或碘原子。

术语“杂环基”指饱和的或者不饱和的单-或多环的碳环，其中的一个或多个碳原子被N、S、P或O所取代。例如，它包括下列结构：和

其中Z、Z¹、Z²或Z³为C、S、P、O或N，前提是Z、Z¹、Z²或Z³之一不是碳，但当通过双键连接于另一个Z原子时，或当连接于另一个O或S原子时，它不是O或S。此外，只有当Z、Z¹、Z²或Z³各自为C时，任选的取代基被理解为连接于Z、Z¹、Z²或Z³上。术语“杂环基”也包括完全饱和的环结构如哌嗪基、二噁烷基、四氢呋喃基、环氧乙烷基、吖丙啶基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、噻唑烷基等。术语“杂环基”也包括部分不饱和环结构如二氢呋喃基、吡唑啉基、咪唑啉基、吡咯啉基、苯并二氢吡喃基、二氢噻吩基等。

术语“杂芳基”指完全不饱和的杂环基。

在“杂环基”或“杂芳基”中，连接于所述分子的连接点可在环上的杂原子上或其它地方。

术语“环烷基”指单-或多环碳环，其中各环含3-约7个碳原子，优选3-约5个碳原子。实例包括基团例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环烯基和环庚基。术语“环烷基”另外包括螺系统。

术语“氧代”指双键键合的氧。

术语“烷氧基”指包括连接于氧原子的烷基的基团，如甲氧基。更优选的烷氧基是有1-约10个碳原子的“低级烷氧基”。更优选的烷氧基具有1-约6个碳原子。这类基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。

术语“芳基”指完全不饱和的单-或多环的碳环，包括(但不限于)取代或未取代的苯基、萘基或蒽基。

术语“联合治疗”指给予两种或更多种治疗药物以治疗本公开所述的病症或疾病，例如，动脉粥样硬化、疼痛、炎症、偏头痛、瘤形成、与血管生成相关的病症或疾病等。这类给药包括以基本同时的方式给予这些治疗药物，例如以具有固定比例的活性成分的单一胶囊或以每个含活性成分的多个独立的胶囊联合给药。此外，这类给药也包括各种类型的治疗药物以顺序的方式使用。不论哪种情况，所述治疗方法都会为治疗本文所述的病症或疾病提供有益的药物联合使用的效果。

短语“治疗有效的”意指使联合治疗中的各活性成分的联合用量达到要求。所述联合用量将达到缓解靶向疾病的症状、减轻或消除靶向疾病的目的。

在一个实施方案中，本发明提供一种化合物或其盐，所述化合物具有与式1对应的结构：或其药学上可接受的盐，其中：

R¹选自H、卤代和其可由1个或更多个卤代任选取代的烷基；

R⁷选自H和羟基；和

J选自羟基、烷氧基和NR³R⁴，其中：

R³选自H、低级烷基、低级链烯基和低级链炔基；和

R⁴选自H和杂环，其中环的至少一个成员为碳且其中1-约4个杂原子独立选自氧、氮和硫，并且所述杂环可用选自以下的部分任选取代：杂芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、N-杂芳基氨基-N-烷基氨基、卤代烷硫基、链烷酰氧基、烷氧基、杂芳烷氧基、环烷氧基、环烯氧基、羟基、氨基、硫代、硝基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、烷基氨基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、单芳基酰氨基磺酰基、芳基磺酰氨基、二芳基酰氨基磺酰基、单烷基单芳基酰氨基磺酰基、芳基亚硫酰基、芳基磺酰基、杂芳硫基、杂芳基亚硫酰基、杂芳基磺酰基、链烷酰基、链烯酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳烷酰基、杂芳烷酰基、卤代链烷酰基、烷基、链烯基、链炔基、亚烷二氧基、卤代亚烷二氧基、羧基、烷氧基羧基、环烷基、环烯基、低级环烷基烷基、低级环烯基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基卤代烷基、羟基芳烷基、羟基烷基、羟基杂芳烷基、卤代烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、饱和的杂环基、部分饱和的杂环基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基链烯基、氰基烷基、二氰基烷基、酰胺基烷基、二酰胺基烷基、氰基烷氧羰基烷基、羧基烷氧基烷基、二羧基烷氧基烷基、氰基环烷基、二氰基环烷基、酰胺基环烷基、二酰胺基环烷基、烷氧羰基氰基环烷基、烷氧羰基环烷基、二烷氧羰基环烷基、甲酰基烷基、酰基烷基、二烷氧基膦酰基烷基、二芳烷氧基膦酰基烷基、膦酰基烷基、二烷氧基膦酰基烷氧基、二芳烷氧基膦酰基烷氧基、膦酰基烷氧基、二烷氧基膦酰基烷基氨基、二芳烷氧基膦酰基烷基氨基、膦酰基烷基氨基、二烷氧基膦酰基烷基、二芳烷氧基膦酰基烷基、胍基、脒基和酰氨基。

式I也可以被表示为这样的化合物，其中：

R¹选自H和其可由1个或更多个卤代任选取代的C₁-C₃烷基，和

R²为氟。

另外，式I可以被表示为这样的化合物，其中：

R¹为H；和

R²为氟。

式I也可以表示为这样的化合物，其中：

R¹为卤；和

R²为卤。

另外，式I可以被表示为这样的化合物，其中：

R¹为氟；和

R²选自H和其可由1个或更多个卤代任选取代的C₁-C₃烷基。

式I也可以由下列化合物表示，其中：

R¹为氟；和

R²为H。

另外，式I可以由下面的化合物表示，其中：

R¹为氟；和

R²为氟。

式I可以为其中化合物为E异构体的化合物。

在本发明另一个实施方案中，化合物由式II表示：或其药学上可接受的盐，其中：

R¹选自H、卤代和其可由1个或更多个卤代任选取代的烷基；

R⁷选自H和羟基；和

J选自羟基、烷氧基和NR³R⁴，其中：

R³选自H、低级烷基、低级链烯基和低级链炔基；和

式II也可以被表示为这样的化合物，其中：

R¹为氟；和

R²选自H和其可由1个或更多个卤代任选取代的C₁-C₃烷基。

本发明另一个实施方案为式II，其中：

R¹为H；和

R²为氟。

式II化合物也可以被表示为这样的化合物，其中：

R¹选自H、卤代和其可由1个或更多个卤代任选取代的烷基；和

R²为卤。

本发明另一个实施方案为式II，其中：

R¹选自H、氟和其可由1个或更多个卤代任选取代的C₁-C₃烷基；和

R²为卤。

式II也可以被表示为这样的化合物，其中：

R¹选自H和其可由1个或更多个卤代任选取代的C₁-C₃烷基；和

R²为氟。

另外，式II可以被表示为这样的化合物，其中：

R¹为H；和

R²为氟。

式II也可以由下面的化合物表示，其中：

R¹为卤；和

R²为卤。

式II也可以被表示为这样的化合物，其中：

R¹为氟；和

R²为H。

另外，式II可以由这样的化合物表示，其中：

R¹为氟；和

R²为氟。

式II可以表示为其中化合物为E异构体的化合物。

在本发明另一个实施方案中，化合物由式III表示：或其药学上可接受的盐，其中：

R¹选自H、卤代和其可由1个或更多个卤代任选取代的烷基；

R⁷选自H和羟基；和

J选自羟基、烷氧基和NR³R⁴，其中：

R³选自H、低级烷基、低级链烯基和低级链炔基；和

在式III的另一个实施方案中，化合物被表示为这样的化合物，其中：

R¹为卤代；和

R²选自H、卤代和其可由1个或更多个卤代任选取代的烷基。

在另一个实施方案中，化合物可以由式III表示，其中：

R¹为卤代；和

R²选自H、氟和其可由1个或更多个卤代任选取代的C₁-C₃烷基。

式III也可以被表示为这样的化合物，其中：

R¹为氟；和

R²选自H和其可由1个或更多个卤代任选取代的C₁-C₃烷基。

本发明另一个实施方案为式III，其中：

R¹为氟；和

R²为H。

式III也可以被表示为这样的化合物，其中：

R¹选自H、卤代和其可由1个或更多个卤代任选取代的烷基；

R²为卤代。

本发明另一个实施方案为式III，其中：

R²为卤代。

式III也可以被表示为这样的化合物，其中：

R²为氟。

另外，本发明化合物可以由式III表示，其中：

R¹为H；和

R²为氟。

式III可以由这样的化合物表示，其中：

R¹为卤代；和

R²为卤代。

另外，式III可以被这样的化合物表示，其中：

R¹为氟；和

R²选自H和其可由1个或更多个卤代任选取代的烷基。

另外，式III可以由这样的化合物表示，其中：

R¹为氟；和

R²为氟。

式III可以表示为其中化合物为E异构体的化合物。

在本发明一个特别优选的实施方案中，化合物由式IV表示：

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹选自H、卤代和其可由1个或更多个卤代任选取代的烷基；

在式IV另一个实施方案中，化合物被表示为这样的化合物，其中：

R¹为卤代；和

R²选自H、卤代和其可由1个或更多个卤代任选取代的烷基。

在另一个实施方案中，化合物由式IV表示，其中：

R¹为卤代；和

式IV也可以被表示为这样的化合物，其中：

R¹为氟；和

R²选自H和其可由1个或更多个卤代任选取代的C₁-C₃烷基。

本发明另一个实施方案为式IV，其中：

R¹为氟；和

R²为H。

式IV化合物也可以被表示为这样的化合物，其中：

R²为卤代。

本发明另一个实施方案为式IV，其中：

R²为卤代。

式IV也可以被表示为这样的化合物，其中：

R²为氟。

另外，式IV可以被表示为这样的化合物，其中：

R¹为H；和

R²为氟。

式IV也可由这样的化合物表示，其中：

R¹为卤代；和

R²为卤代。

另外，式IV也可由这样的化合物表示，其中：

R¹为氟；和

R²为氟。

式IV可以被表示为其中化合物为E异构体的化合物。

在本发明另一个特别优选的实施方案中，化合物由式V表示：或其药学上可接受的盐，其中：

R¹选自H、卤代和其可由1个或更多个卤代任选取代的烷基；

在式V另一个实施方案中，化合物被表示为这样的化合物，其中：

R¹为卤代；和

R²选自H、卤代和其可由1个或更多个卤代任选取代的烷基。

在另一个实施方案中，化合物由式V表示，其中：

R¹为卤代；和

式V也可以被表示为这样的化合物，其中：

R¹为氟；和

R²选自H和其可由1个或更多个卤代任选取代的C₁-C₃烷基。

本发明另一个实施方案为式V，其中：

R¹为氟；和

R²为H。

式V化合物也可以被表示为这样的化合物，其中：

R²为卤代。

本发明另一个实施方案为式V，其中：

R²为卤代。

式V也可以被表示为这样的化合物，其中：

R²为氟。

另外，式V可以被表示为这样的化合物，其中：

R¹为H；和

R²为氟。

式V也可由这样的化合物表示，其中：

R¹为卤代；和

R²为卤代。

另外，式V可由这样的化合物表示，其中：

R¹为氟；和

R²为氟。

式V可以被表示为其中化合物为E异构体的化合物。

在本发明另一个高度优选的实施方案中，化合物由式VI表示：

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹选自H、卤代和其可由1个或更多个卤代任选取代的烷基；

在式VI另一个实施方案中，化合物被表示为这样的化合物，其中：

R¹为卤代；和

R²选自H、卤代和其可由1个或更多个卤代任选取代的烷基。

在另一个实施方案中，化合物由式VI表示，其中：

R¹为卤代；和

式VI也可以被表示为这样的化合物，其中：

R¹为氟；和

R²选自H和其可由1个或更多个卤代任选取代的C₁-C₃烷基。

本发明另一个实施方案为式VI，其中：

R¹为氟；和

R²为H。

式VI化合物也可以被表示为这样的化合物，其中：

R²为卤代。

本发明另一个实施方案为式VI，其中：

R²为卤代。

式VI也可以被表示为这样的化合物，其中：

R²为氟。

另外，式VI可以被表示为这样的化合物，其中：

R¹为H；和

R²为氟。

式VI也可由这样的化合物表示，其中：

R¹为卤代；和

R²为卤代。

另外，式VI可由这样的化合物表示，其中：

R¹为氟；和

R²为氟。

式VI可以被表示为其中化合物为E异构体的化合物。

当R¹和R²两者在式I、II、III、IV、V或VI中由卤素表示时，化合物可以是E或Z异构体，但优选为Z异构体。

本发明也包括含有式I、II、III、IV、V或VI的化合物的药用组合物。

术语“药学上可接受的盐”包括通常用来形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。所述盐的性质并不是决定性的，只要它是药学上可接受的即可。由于药学上可接受的盐相对于相应的母体或中性化合物而言有更大的水溶性，所以它们特别用作本发明的方法的产物。这类盐必须有药学上可接受的阴离子或阳离子。适用的本发明化合物的药学上可接受的酸加成盐可由无机酸或有机酸制备。这类无机酸的实例有盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸包括来自脂肪族、环脂肪族、芳族、芳基脂肪族、杂环类、羧酸类和磺酸类的有机酸，它们的实例有甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、glucoronic、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、水杨酸、对-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(pamonic)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、磺胺酸、硬脂酸、环己基氨基磺酸、藻酸(algenic)、半乳糖醛酸。适用的本发明化合物的药学上可接受的碱加成盐包括由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制得的金属盐或由N，N’-二苄基乙二胺、胆碱、氯代普鲁卡因、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制得的有机盐。可能的话，适用的本发明化合物的药学上可接受的酸加成盐包括衍生自无机酸，例如，盐酸、氢溴酸、硼酸、氟代硼酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、碳酸(包括碳酸根和碳酸氢根阴离子)、磺酸和硫酸，及有机酸，例如，乙酸、苯磺酸、苯甲酸、枸橼酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、isothionic、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、琥珀酸、甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸的盐。适用的药学上可接受的碱盐包括铵盐、碱金属盐如钠盐和钾盐，及碱土金属盐如镁盐和钙盐。通过将适当的酸或碱分别与所述化合物的共轭碱或共轭酸反应，用常规方法可由本发明化合物的相应的共轭碱或共轭酸制备所有的这些盐。另一种药学上可接受的盐为树脂-结合的盐。

虽然本发明的化合物有可能作为原料化学品给药，但优选将它们作为药用组合物提供。根据另一方面，本发明提供一种包含本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及其一种或更多种药学上可接受的载体和任选的一种或更多种其它治疗成分的药用组合物。就可与制剂中的其它成分相适配而言，所述载体必须是可接受的并对其接受者无害。

所述制剂包括适于口服、非肠道(包括皮下的、真皮内的、肌内的、静脉内的和关节内的)、直肠的和局部的(包括皮肤的、颊的、舌下的和眼内的)给药的那些制剂，尽管最适合的途径可能取决于例如接受者的病症和疾病。所述制剂可便利地以单位剂型提供并可通过制药领域所熟知的任何方法制备。所有方法都包括将本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物与构成一种或多种辅助成分的载体混合的步骤。一般说来，通过均一地和紧密地将所述活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者混合，如需要再将所述产物成型为需要的制剂来制备所述制剂。

适用于口服给药的本发明制剂可作为各含有预定量的活性成分的独立单位如胶囊剂、扁囊剂或片剂提供；也可以粉剂或颗粒剂；以含水液体中的或非水液体中的溶液剂或混悬剂；或以水包油液体乳剂或油包水液体乳剂的形式提供。所述活性成分也可以大丸药团(bolus)、干药糖剂或糊剂提供。

可通过任选与一种或更多种辅助成分一起进行压制或模压制备片剂。通过在合适的设备内压制任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的呈自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分可制备压制片剂。通过在合适的设备内对用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物进行模压可制备模压片剂。可任选地对所述片剂包衣或刻痕，以及可配制以使其中的活性成分缓慢或控制释放。

非肠道给药的制剂包括含水和不含水的无菌注射液，它可含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使所述制剂与要给予的接受者的血液等渗的溶质；及含水和不含水的可能包含悬浮剂和增稠剂的无菌悬浮液。所述制剂可存在于单位剂量或多单位剂量容器，例如，密封的安瓿和小瓶中，也可贮存于冷冻干燥(冻干)条件下，临用前仅需加入无菌液体载体，例如，盐水、注射用水即可。可由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备用前临时配制的注射液和混悬液。

用于直肠给药的制剂可作为具有通用载体如可可脂或聚乙二醇的栓剂存在。

用于口腔局部给药，例如，颊下或舌下给药的制剂，包括在矫味基质如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中含有活性成分的锭剂，及在诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶的基质中含有活性成分的软锭剂。

优选的单位剂量制剂是那些含有如下所述的有效剂量或其适当的分剂量的所述活性成分的制剂。

应该理解，除了上面特别介绍的成分外，本发明的所述制剂可包含与所述制剂类型有关的本领域的其它常规试剂，例如，适于口服给药的制剂可包含矫味剂。

本发明的化合物可以以每天0.001-20mg/kg的剂量口服或经注射给药。成人的剂量范围一般为0.005mg-1g/天。以独立单位提供的片剂或其它形式可便利地含有一定量的本发明化合物，即它在这样的剂量下或作为同样剂量的多个分剂量，如含有5mg-50mg，通常约1mg-20mg的单位是有效的。

式I、II、III、IV、V和VI的化合物优选口服或经注射(静脉或皮下)给药。给予患者的化合物的准确量应由主治医师负责。然而，所用剂量将取决于多种因素，包括患者的年龄和性别，要治疗的确定的疾病及其严重性。给药途径也随疾病及其严重性而有所变化。

本发明的化合物可以以互变异构体、几何异构体或立体异构体形式存在。本发明也包括所有这类化合物，包括顺式-和反式-几何异构体，E-和Z-几何异构体，R-和S-对映体、非对映体、d-异构体、l-异构体、其外消旋混合物及其混合物，这些都属于本发明的范围。这类互变异构体、几何异构体或立体异构体形式的药学上可接受的盐也包括在本发明范围内。

术语“顺式”和“反式”指几何异构现象的形式，其中通过双键连接的两个碳原子各有两个在双键同侧(“顺式”)或在双键对侧(“反式”)的高级序列(highest ranking)基团。有些所述化合物含链烯基，并因此意欲包括顺式和反式即“E”和“Z的几何形式。

有些所述化合物含一个或多个立体中心，因此对各所述的立体中心而言，意欲包括R、S及R和S形式的混合物。

在实施本发明时，下面的流程是有用的。如在先前流程中使用的，适用以下术语和缩写：

“Boc”意指叔丁氧基羰基；

“p-TsOH”意指对-甲苯磺酸；

流程1

a)二碳酸二叔丁酯，4-二甲基氨基吡啶，乙腈

b)DIBAL，己烷和乙醚

c)2-氟代膦酰基乙酸三乙酯，正丁基锂，THF和己烷

d)NaBH₄，甲醇

e)聚合物负载的三苯基膦，3-甲基-1，2，4-噁二唑啉-5-酮，偶氮二羧酸二甲酯，THF

f)锌粉，甲醇，乙酸，水，超声

g)HCl水溶液，加热

h)HCl.二噁烷，HOAc，室温

流程2

a)NaBH₄，甲醇

b)四溴化碳，THF，聚合物负载的三苯基膦

c)氢化钠，DMF，氟代[(4-甲氧基苯基)亚硫酰基]乙酸乙酯，加热

d)NaBH₄，甲醇

f)锌粉，甲醇，乙酸，水，超声

g)HCl水溶液，加热

流程3

a)二碳酸二叔丁酯，4-二甲基氨基吡啶，乙腈

b)DIBAL，己烷和乙醚

c)2-氟代膦酰基乙酸三乙酯，正丁基锂，THF和己烷

d)NaBH₄，甲醇

f)锌粉，甲醇，乙酸，水，超声

g)HCl水溶液，加热

流程4

a)二偶氮乙酸乙酯，氯化锡(II)，二氯甲烷

b)DAST，N-甲基-2-吡咯烷酮

c)NaBH₄，甲醇

d)聚合物负载的三苯基膦，3-甲基-1，2，4-噁二唑啉-5-酮，偶氮二羧酸二甲酯，THF

e)锌粉，甲醇，乙酸，水，超声

f)HCl水溶液，加热

流程5

a)(EtO)₂POSiMe₃，加热；p-TsOH

b)DAST

c)正丁基锂，THF和己烷；乙醛酸乙酯

d)NaBH₄，甲醇

f)锌粉，甲醇，乙酸，水，超声

g)HCl水溶液

流程6

a)甲基格利雅，THF

b)N-甲基吗啉-N-氧化物，四-正丙基过镣酸铵，二氯甲烷

c)2-氟代膦酰基乙酸三乙酯，正丁基锂，THF和己烷

d)NaBH₄，甲醇

f)锌粉，甲醇，乙酸，水，超声

g)HCl水溶液，加热

流程7

a)二碳酸二叔丁酯，4-二甲基氨基吡啶，乙腈

b)DIBAL，己烷和乙醚

c)2-氟代膦酰基乙酸三乙酯，正丁基锂，THF和己烷

d)Red-Al，THF

e)甲磺酰氯，三乙胺，二氯甲烷

f)3-甲基-1，2，4-噁二唑啉-5-酮酸钾，二甲基甲酰胺

g)锌粉，甲醇，乙酸，水，加热

h)HCl水溶液，加热

流程8

a)二碳酸二叔丁酯，4-二甲基氨基吡啶，乙腈

b)DIBAL，己烷和乙醚

c)2-氟代膦酰基乙酸三乙酯，正丁基锂，THF和己烷

d)NaBH₄，甲醇

e)甲磺酰氯，三乙胺，二氯甲烷

f)3-甲基-1，2，4-噁二唑啉-5-酮酸钾，DMF

f)HCl气体，甲醇

ha)NaOH水溶液，室温

hb)HCl水溶液

流程9

a)HCl水溶液，甲醇，加热

b)二碳酸二叔丁酯，三乙胺，二噁烷，水

c)5-氨基四唑单水合物，1，3-二异丙基碳二亚胺，THF

d)锌粉，甲醇，乙酸，水，加热

e)在二噁烷中的HCl，HOAc

在制备本发明的治疗化合物中的新的中间体化合物可以由式VII表示，

其中R⁵选自H、F和甲基；

R⁶选自H、F和甲基；前提是R⁵或R⁶两者中的一个必须是F。

J选自羟基、烷氧基和NR³R⁴，其中R³选自H、低级烷基、低级链烯基和低级链炔基；和R⁴选自H和杂环，其中环的至少一个成员为碳且其中1-约4个杂原子独立选自氧、氮和硫，并且所述杂环可用以下基团任选取代：杂芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、N-杂芳基氨基-N-烷基氨基、卤代烷硫基、链烷酰氧基、烷氧基、杂芳烷氧基、环烷氧基、环烯氧基、羟基、氨基、硫代、硝基、低级烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、烷基氨基磺酰基、酰氨基磺酰基、单烷基、酰氨基磺酰基、二烷基酰氨基磺酰基、单芳基酰氨基磺酰基、芳基磺酰氨基、二芳基酰氨基磺酰基、单烷基单芳基酰氨基磺酰基、芳基亚硫酰基、芳基磺酰基、杂芳硫基、杂芳基亚硫酰基、杂芳基磺酰基、链烷酰基、链烯酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳烷酰基、杂芳烷酰基、卤代链烷酰基、烷基、链烯基、链炔基、亚烷二氧基、卤代亚烷二氧基、环烷基、环烯基、低级环烷基烷基、低级环烯基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基卤代烷基、羟基芳烷基、羟基烷基、羟基杂芳烷基、卤代烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、饱和的杂环基、部分饱和的杂环基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基链烯基、氰基烷基、二氰基烷基、酰胺基烷基、二酰胺基烷基、氰基烷氧羰基烷基、烷氧羰基烷基、二烷氧羰基烷基、氰基环烷基、二氰基环烷基、酰胺基环烷基、二酰胺基环烷基、烷氧羰基氰基环烷基、烷氧羰基环烷基、二烷氧羰基环烷基、甲酰基烷基、酰基烷基、二烷氧基膦酰基烷基、二芳烷氧基膦酰基烷基、膦酰基烷基、二烷氧基膦酰基烷氧基、二芳烷氧基膦酰基烷氧基、膦酰基烷氧基、二烷氧基膦酰基烷基氨基、二芳烷氧基膦酰基烷基氨基、膦酰基烷基氨基、二烷氧基膦酰基烷基、二芳烷氧基膦酰基烷基、胍基、脒基和酰氨基。

Q为H、或合适的氮保护部分，例如叔丁氧基羰基、2-(4-联苯基)丙基(2)氧基羰基(Bpoc)、2-硝基-苯基亚氧硫基(Nps)或二硫杂-琥珀酰基。Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts(有机合成的保护基团，第3版.，John Wiley & Sons，New York，1999，第494-653页)描述了本发明使用的大量的保护的氨基。例如，NZ可以为4-氯代苄基亚氨基。在本发明的一个实施方案中，保护的氨基为醛与相关的氨基作用形成席夫碱的反应所产生的任何这样的基团。大量的去保护剂可有利地用于本发明以促进中间体转变为要求的化合物。Greene和Wuts描述了许多这类去保护剂(见上文)。例如，当保护的氨基为4-氯代苄基亚氨基或叔丁氧基羰基氨基时，所述的去保护剂优选为酸。一些有用的酸去保护剂包括(但不限于)盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、磷酸(phosphoric acid，phosphorus acid)和乙酸。

提供下列实施例用来说明本发明且不打算限制本发明的范围。本领域的技术人员应该易于理解，下列制备方法的条件和过程的已知的变体可以用来制备这些化合物。

实施例1

(2S，5E)-2-氨基-6-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸，二盐酸盐单水合物EX-1A)在0℃下，将三甲基甲硅烷基氯(107.8g，1.00mol)滴加入到L-谷氨酸(30.00g，0.20mol)在300mL甲醇中的冷却的溶液中。在室温下，搅拌生成的透明的无色溶液。18小时后，经薄层层析法(30％乙酸乙酯在己烷中)分析显示未剩余起始物料。然后，把反应物冷却至0℃，加入三乙胺(134g，1.33mol)，形成白色沉淀。加入二碳酸二叔丁酯(49g，0.23mol)，并使混合物温热至室温。3小时后，除去溶剂，并加入700mL的乙醚。过滤溶液，并用另外500mL的乙醚漂洗滤饼。把滤液浓缩为60.8g(＞95％)的褐色的油，其无须进一步纯化即可进行下一步。LCMS：m/z＝298.1[M+Na]⁺。C₁₂H₂₁NO₆的HRMS理论值：276.1447[M+H]⁺，实测值：276.1462。¹H NMR(CDCl₃)δ1.45(s，9H)，1.95(m，1H)，2.50(m，1H)，2.40(m，2H)，3.69(s，3H)，3.75(s，3H)，432(m，1H)，5.15(m，1H)。

EX-1B)在室温下，向得自EX-1A的粗品产物(60g，0.22mol)在300mL的乙腈中的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(5.3g，0.44mol)和二碳酸二叔丁酯(79.2g，0.36mol)。在室温下，把生成的混合物搅拌2天，此时，经薄层层析法(25％乙酸乙酯在己烷中)分析显示已消耗大部分起始物料。真空除去溶剂，得到85g的红色的油。经硅胶快速柱层析法纯化粗品物料，用在己烷中的1∶10乙酸乙酯洗脱，得到66.4g(81％)为浅黄色固体的要求的二-Boc产物。LCMS：m/z＝398.2[M+Na]⁺。C₁₇H₂₉NO₈的HRMS理论值：398.1791[M+Na]⁺，实测值：398.1790。¹H NMR(CDCl₃)δ1.48(s，18H)，2.19(m，1H)，2.41(m，2H)，2.46(m，1H)，3.66(s，3H)，3.70(s，3H)，4.91(dd，1H)。

EX-1C)在-78℃下，于30分钟内，将DIBAL的溶液(64mL的1.0M溶液在己烷中，63.9mmol)滴加入到EX-1B(20g，53.3mmol)在400mL的无水乙醚中的冷的溶液中。在-78℃下另外30分钟后，用水把溶液(12mL，666mmol)猝灭并温热至室温。用350mL乙酸乙酯稀释混浊的混合物，经MgSO₄干燥，通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩为黄色的油。把粗品物料，18.9g的黄色油，经硅胶快速柱层析法纯化，用在己烷中的1∶4乙酸乙酯洗脱，得到13.8g(75％)为透明的油的要求的醛产物。LCMS：m/z＝368.2[M+Na]⁺。¹H NMR(CDCl₃)δ1.48(s，18H)，2.19(m，1H)，2.41(m，2H)，2.46(m，1H)，3.70(s，3H)，4.91(dd，1H)，9.8(s，1H)。EX-1D)向2-氟代膦酰基乙酸三乙酯(4.67g，19.3mmol)在20mL的THF中的冷的(-78℃)溶液中加入正丁基锂(10.9mL的1.6M在己烷中，17.5mmol)。在-78℃下，把该混合物搅拌20分钟，产生亮黄色溶液。然后，通过注射器加入得自EX-1C的产物(6.0g，17.5mmol)在5mL的THF中的溶液，并在-78℃下把生成的混合物搅拌2小时，此时，经薄层层析法(30％乙酸乙酯在己烷中)分析显示未剩余起始物料。在-78℃下，用饱和NH₄Cl水溶液(30mL)猝灭反应物。收集有机层，用乙醚(2×50mL)提取水层。用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤合并的有机物，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩。把粗品物料，8.6g的黄色油，经硅胶快速柱层析法纯化，用在己烷中的1∶4乙酸乙酯洗脱，得到6.05g(79％)为透明的油的要求的氟代烯烃产物。¹H NMR和¹⁹FNMR表明所分离的产物具有大约95∶5的E∶Z比率。LCMS：m/z＝456.2[M+Na]⁺。C₂₀H₃₂NO₈F的HRMS理论值：456.2010[M+Na]⁺，实测值：456.2094。¹H NMR(CDCl₃)δ1.48(s，18H)，2.0(m，1H)，2.25(m，1H)，2.6(m，2H)，3.7(s，3H)，4.25(m，2H)，4.9(m，1H)，5.9(dt，乙烯基，1H，J＝20Hz)，6.2(dt，乙烯基，1H，J＝30Hz)。¹⁹F NMR(CDCl₃)δ-129.12(d，0.09F，J＝31Hz，9％Z-异构体)，-121.6(d，0.91F，J＝20Hz，91％E-异构体)。EX-1E)在室温下，向EX-1D(805mg，1.86mmol)在20mL的甲醇中的溶液中以200mg一份加入固体NaBH₄(844mg，22.3mmol)。在环境温度下，把反应物搅拌18小时，此时，经薄层层析法(30％乙酸乙酯在己烷中)分析显示已消耗大部分起始物料。用20mL的饱和NH₄Cl水溶液猝灭反应物并用乙酸乙酯(2×35mL)提取。合并有机层，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩。将粗品物料700mg的透明的油，经硅胶快速柱层析法纯化，用在己烷中的1∶4乙酸乙酯洗脱，得到353mg(48％)为透明的油的要求的烯丙醇产物，经¹⁹F NMR其主要含有要求的E-异构体。LCMS：m/z＝414.2[M+Na]⁺。¹H NMR(CDCl₃)δ1.48(s，18H)，1.95(m，1H)，2.1(m，1H)，2.2(m，1H)，2.35(t，1H)，3.7(s，3H)，4.25(m，2H)，4.8(m，1H)，5.15(dt，1H，J＝20Hz)。¹⁹F NMR(CDCl₃)δ-119.1(d，0.02F，J＝37Hz，2％ Z-异构体)，-111.8(d，0.98F，J＝24Hz，98％E-异构体)。

EX-1F)向EX-1E(1.37g，3.5mmol)、聚合物负载的三苯基膦(3mmol/g，1.86g，5.6mmol)和3-甲基-1，2，4-噁二唑啉-5-酮(450mg，4.55mmol)在50mL的THF中的混合物中滴加偶氮二羧酸二甲酯(820mg，5.6mmol)。在室温下，把反应物搅拌1小时，此时，经薄层层析法(40％乙酸乙酯在己烷中)分析显示未剩余起始物料。通过硅藻土过滤混合物，浓缩滤液。将生成的黄色油在30mL二氯甲烷和30mL水之间分配。分离有机层，用水(1×30mL)和盐水(1×30mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩。把粗品物料，1.8g的黄色油，经硅胶快速柱层析法纯化，用在己烷中的1∶4乙酸乙酯洗脱，得到670mg(40％)为透明的油的要求的保护的E-烯丙脒产物，经¹⁹F NMR其仅含有要求的E-异构体。LCMS：m/z＝496.2[M+Na]⁺。¹H NMR(CDCl₃)δ1.48(s，18H)，1.85(m，1H)，2.2(m，3H)，2.25(s，3H)，3.64(s，3H)，4.25(m，2H)，4.8(m，1H)，5.3(dt，1H，J＝20Hz)。¹⁹F NMR(CDCl₃)δ-110.8(q，1F，J＝20Hz)。

EX-1G)将得自EX-1F的产物(670mg，1.4mmol)溶于25mL甲醇和25mL在水中的25％乙酸中。加入锌粉(830mg，12.7mmol)，并在超声下把混合物搅拌8小时，此时，经HPLC分析显示仅剩余20％起始物料。自反应混合物中滤出Zn粉，并在-20℃下将滤液贮存12小时。将滤液温热至室温，加入另外的冰醋酸(7mL)和锌粉(400mg，6.1mmol)，并在室温下把混合物超声处理1小时，此时，经HPLC分析显示96％产物。通过硅藻土过滤混合物，浓缩滤液。经在YMCCombiprep柱上的反相HPLC柱层析法纯化粗品物料，于8分钟内用20-95％A的梯度(A：含有0.01％的三氟乙酸的100％乙腈，B：含有0.01％的三氟乙酸的100％H₂O)洗脱。合并含有产物的部分，浓缩，得到344mg(45％)为三氟乙酸盐的要求的乙脒产物，经¹⁹F NMR其仅含有要求的E-异构体。LCMS：m/z＝432.3[M+H]⁺。¹H NMR(CD₃OD)δ1.52(s，18H)，2.9(m，1H)，2.2(m，3H)，2.27(s，3H)，4.2(d，1H)，5.4(dt，乙烯基，1H，J＝20Hz)。¹⁹F NMR(CD₃OD)δ-110.83(m，1F，J＝20Hz)。

EX-1H)将EX-1G的产物的样品溶于冰乙酸中。向该搅拌着的溶液中加入10当量的在二噁烷中的1N HCl。在室温下将该溶液搅拌10分钟后，真空除去所有的溶剂，得到所阐述的甲酯二盐酸盐。实施例1)将EX-1G(344mg，1.4mmol)在6mL的6.0N HCl中的溶液回流1小时。真空除去溶剂。把生成的固体溶于水中，并浓缩另外三次，随后在1.0N HCl中接着进行5次，以除去任何剩余的TFA盐。完成后，得到160mg(37％)为白色固体的要求的(2S，5E)-2-氨基-6-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸，二盐酸盐产物，m.p.51.5-56.3℃，经¹⁹F NMR其仅含有要求的E-异构体。LCMS：m/z＝218.1[M+H]⁺。C₉H₁₆FN₃O₂的HRMS理论值：218.1305[M+H]⁺，实测值：218.1325。¹H NMR(D₂O)δ1.8(m，2H)，2.05(m，2H)，2.1(s，3H)，3.7(t，1H)，4.00(d，2H)，5.3(dt，乙烯基，1H，J＝21Hz)。¹⁹F NMR(D₂O)δ-109.9(m，1F，J＝20Hz)。

实施例2(2S，5E/Z)-2-氨基-6-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸，二盐酸盐

EX-2A)向L-谷氨酸5-甲酯(50.00g，0.31mol)在400mL的于二噁烷中的1∶1 H₂O中的冷却的(0℃)溶液中先后加入三乙胺(38.35g，0.38mol)和二碳酸二叔丁酯(80.00g，0.37mol)。在室温下，搅拌生成的透明的无色溶液。18小时后，经薄层层析法(30％乙酸乙酯在己烷中)分析显示未剩余起始物料。用200mL的1.0N KHSO₄水溶液猝灭反应混合物。除去有机层，并用乙酸乙酯(3×100mL)提取水层。合并有机层，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩，得到72.00g(89％)为浅黄色油的要求的产物。LCMS：m/z＝284.1[M+Na]⁺。¹H NMR(CDCl₃)δ1.50(s，9H)，2.00(m，1H)，2.20(m，1H)，2.42(m，2H)，3.66(s，3H)，4.34(d，1H)，5.24(d，1H)。EX-2B)向得自EX-2A的产物(72.60g，0.28mol)在300mL的THF中的于-10℃下的溶液中迅速加入4-甲基吗啉(28.11g，0.28mol)和氯代甲酸异丁酯(37.95g，0.28mol)。该透明的黄色溶液立即形成白色沉淀。4分钟后，过滤生成的浑浊黄色混合物，把滤液冷却至-10℃，并滴加NaBH₄(15.77g，0.42mol)在200mL的H₂O中的溶液，同时维持零下的温度。一旦加入所有的NaBH₄，撤除冰浴，并在室温下将反应物搅拌1.5小时。用200mL的H₂O猝灭反应混合物。分离有机层，并用乙酸乙酯(3×100mL)提取水层。合并有机层，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩，得到58g(85％)为黄色油的要求的产物。LCMS：m/z＝270.1[M+Na]⁺。¹H NMR(CDCl₃)δ1.42(s，9H)，1.65(m，1H)，1.85(m，2H)，2.42(t，2H)，3.66(s，3H)，4.8(d，1H)。

EX-2C)向EX-2B(30.95g，0.13mol)在100mL苯中的溶液中先后加入2，2-二甲氧基丙烷(65.00g，0.63mol)、对甲苯磺酸(2.40g，12.5mol)和5g的3分子筛。把生成的混合物回流2小时，此时，经薄层层析法(30％乙酸乙酯在己烷中)分析显示反应完成。将混合物冷却至室温，用乙醚(150mL)稀释，先后用饱和NaHCO₃水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤。经MgSO₄干燥有机层，过滤，浓缩。将粗品物料，30.5g的黄色油，经硅胶快速柱层析法纯化，用在己烷中的1∶10乙酸乙酯洗脱，得到15.40g(42％)为浅黄色油的要求的产物。LCMS：m/z＝310.1[M+Na]⁺。¹H NMR(CDCl₃)δ1.42(s，12H)，1.56(d，3H)，1.85(m，2H)，2.38(m，2H)，3.66(s，3H)，3.7(d，1H)，3.95(m，2H)。

EX-2D)将DIBAL(6.0mL的1.0M溶液在甲苯中)滴加入到得自EX-2C的产物(1.00g，3.00mol)在10mL的二氯甲烷中的冷的(-78℃)溶液中。30分钟后，用5mL的饱和酒石酸钾钠(Rochelle盐)猝灭反应物，然后，温热至室温。然后，通过硅藻土垫过滤混合物，经MgSO₄干燥，再次过滤，浓缩，得到黄色油。将粗品物料，610mg的黄色油，经硅胶快速柱层析法纯化，用在己烷中的1∶4乙酸乙酯洗脱，得到550mg(71％)为透明的油的要求的产物。¹H NMR(CDCl₃)δ1.50(s，12H)，1.58(d，3H)，2.00(m，2H)，2.5(m，2H)，3.7(d，1H)，3.95(m，2H)，9.8(s，1H)。

EX-2E)向2-氟代-膦酰基乙酸三乙酯(6.70g，27.6mmol)在100mL的二氯甲烷中的冰冷的(0℃)溶液中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(4.70g，31.0mmol)。在0℃下，把混合物搅拌1小时，生成橙色溶液。然后，通过注射器加入得自EX-2D的产物(5.71g，22.2mmol)在15mL的二氯甲烷中的冰冷的(0℃)溶液，并在环境温度下将生成的混合物搅拌18小时，此时，经薄层层析法(30％乙酸乙酯在己烷中)分析显示未剩余起始物料。真空除去溶剂，在200mL的乙酸乙酯和100mL的水之间分配生成的混合物。收集有机层，并用乙酸乙酯(2×50mL)提取水层。用1.0M的KHSO₄水溶液(100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩，得到为黄色油的要求的氟代烯烃产物(8.0g)。¹H NMR和¹⁹F NMR表明所分离的产物具有大约70∶30的Z∶E比率。LCMS：m/z＝368.2[M+Na]⁺。¹H NMR(CDCl₃)δ5.9-6.0(dt，1H，J＝20Hz)，6.05-6.20(dt，1H，J＝33Hz)。¹⁹FNMR(CDCl₃)δ-129.89(d，0.7F，J＝38Hz，70％Z-异构体)，-122.05(d，0.3F，J＝20Hz，30％E-异构体)。该混合物无须进一步纯化即可以粗品进行。EX-2F)向得自EX-2E的产物(8.0g，23.0mmol)在70mL的THF中的冰冷的(0℃)溶液中通过注射器加入LiBH₄(12.7mL的2.0M在THF中，25.0mmol)。在环境温度下，将反应混合物搅拌18小时，此时，经薄层层析法(30％乙酸乙酯在己烷中)分析显示未剩余起始物料。除去THF，并把生成的混合物溶于二氯甲烷中。冷却至0℃后，将1.0MKHSO₄水溶液缓慢加入以猝灭反应物。然后，用乙酸乙酯(3×50mL)提取混合物。合并有机层，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩。将粗品物料，8.0g的透明油，经硅胶快速柱层析法纯化，用在己烷中的1∶4乙酸乙酯洗脱，得到900mg(13％)为透明的油的要求的产物。LCMS：m/z＝326.2[M+Na]⁺。¹H NMR(CDCl₃)δ4.79-4.94(dm，1H)，5.10-5.25(dt，1H)。¹⁹F NMR(CDCl₃)δ-119.82(dt，0.7F，J＝38Hz，70％Z-异构体)，-111.09(dt，0.3F，J＝27Hz，30％E-异构体)。EX-2G)向得自EX-2F的产物(950mg，3.1mmol)在5mL的吡啶中的冰冷的(0℃)溶液中加入甲磺酰氯(390mg，3.4mmol)。在0℃下，将反应物搅拌5分钟，然后温热至室温且搅拌3小时，此时，经薄层层析法(30％乙酸乙酯在己烷中)分析显示未剩余起始物料。用乙醚(10mL)稀释反应物，先后用饱和NaHCO₃水溶液(20mL)和1.0M枸橼酸(20mL)洗涤。经MgSO₄干燥有机层，过滤，浓缩，得到500mg(51％)为白色固体的要求的烯丙型氯化物产物。该产物无须进一步纯化即可以向下进行。LCMS：m/z＝344.1[M+Na]⁺。

EX-2H)向得自EX-2G的产物(440mg，1.37mmol)在10mL的DMF中的搅拌着的溶液中加入苯邻二甲酰亚胺钾(290mg，1.57mmol)。在回流下，把生成的混合物加热18小时，此时，经薄层层析法(30％乙酸乙酯在己烷中)分析显示未剩余起始物料。用30mL水稀释冷却的混合物，用乙酸乙酯(30mL)提取两次，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩，得到540mg(91％)为黄色油的要求的产物。LCMS：m/z＝455.2[M+Na]⁺。HRMS理论值：433.2139[M+H]⁺，实测值：433.2144。¹H NMR(CDCl3)δ1.4(s，18H)，1.6(m，6H)，2.05(m，2H)，3.6-4.42(m，4H)，4.9(dt，乙烯基，1H)，5.2(m，乙烯基，1H)，7.7(m，2H)，7.9(m，2H)。19FNMR(CDCl₃)δ-117.09(m，0.7F，J＝38Hz，70％Z-异构体)，-111.61(m，0.3F，J＝22Hz，30％E-异构体)。

EX-2I)将得自EX-2H的产物(600mg，1.38mmol)溶于8mL乙酸和2mL水中。在室温下，把混合物搅拌过夜，此时，经薄层层析法(30％乙酸乙酯在己烷中)分析显示未剩余起始物料。在氮气流下浓缩溶液，并经硅胶快速柱层析法纯化粗品产物，用在己烷中的1∶2乙酸乙酯洗脱，得到248mg(63％)为白色固体的要求的产物。LCMS：m/z＝415.1[M+Na]⁺。¹H NMR(CDCl₃)δ1.41(s，9H)，1.56(m，2H)，2.15(m，1H)，3.64(m，2H)，4.35(d，2H)，4.9(dt，乙烯基，1H，J＝37Hz)，7.73(m，2H)，7.86(m，2H)。¹⁹F NMR(CDCl₃)δ-116.96(dt，0.8F，J＝37Hz，80％Z-异构体)，-111.09(dt，0.2F，J＝22Hz，20％E-异构体)。

EX-2J)向得自EX-2I的产物(237mg，0.605mmol)在6mL的DMF中的搅拌着的溶液中加入吡啶鎓重铬酸钾(1.14g，3.03mmol)。溶液转变为暗橙色，并使之在室温下搅拌18小时，此时，将其倾入到20mL的H₂O中。用乙酸乙酯(4×25mL)提取混合物。用5％KHCO₃水溶液(3×25mL)洗涤合并的有机层。用1.0M的KHSO₄把水层酸化至pH＝3，随后用乙酸乙酯(3×50mL)提取。浓缩合并的有机层，得到235mg(95％)的要求的氨基酸产物。所生成的白色固体无须进一步纯化即可以粗品向下进行。LCMS：m/z＝429.1[M+Na]⁺。

EX-2K)向得自EX-2J的产物(230mg，0.56mmol)在7mL的乙醇中的搅拌着的溶液中加入水合肼(70mg，1.13mmol)，并把生成的溶液回流2小时，形成白色沉淀。真空除去溶剂。将生成的白色固体溶于8mL的水中并用冰乙酸酸化至pH＝4。然后，将其在冰浴中冷却并过滤。浓缩滤液，得到136mg(87％)为黄色结晶的要求的烯丙基胺产物，其无须纯化即可向下进行下一步。LCMS：m/z＝277.1[M+H]⁺。

EX-2L)向得自EX-2K的产物(136mg，0.50mmol)在6mL的DMF中的搅拌着的溶液中以3份经1.5小时间隔加入乙酰亚胺酸乙酯(252mg，2.04mmol)。加入完成后，在室温下，把混合物搅拌过夜。过滤桃红色溶液，并用水洗涤滤饼。真空除去溶剂，经使用YMC CombiprepODS-A半制备型柱的反相HPLC纯化生成的黄色油，于7分钟内用1-50％A的梯度(A：含有0.05％的TFA的100％乙腈，B：含有0.05％的TFA的100％水)洗脱。合并含有产物的部分，浓缩，得到大约50mg为三氟乙酸盐的要求的乙酰亚胺产物，其可直接进行下一步。LCMS：m/z＝318.2[M+H]⁺。实施例2)将得自EX-2L的产物溶于6mL的6.0N HCl中且在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂。把生成的固体溶于水中并浓缩另外三次，以除去TFA盐。当¹⁹F NMR表明所有的TFA盐被除去时，真空干燥产物，得到30mg(20％，两步合并收率)为泡沫的透明固体的含有要求的(2S，5E)-2-氨基-6-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸，二盐酸盐和(2S，5Z)-2-氨基-6-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸，二盐酸盐的20∶80的E∶Z混合物。C₉H₁₆FN₃O₂的HRMS理论值：218.1305[M+H]⁺，实测值：218.1309。¹H NMR(D₂O)δ2.01(m，2H)，2.21(s，3H)，2.24(m，2H)，3.96(t，1H)，4.00(d，2H)，5.07(dt，乙烯基，1H，J＝37Hz)，5.4(dt，乙烯基，1H，J＝37Hz)。¹⁹F NMR(D₂O)δ-116.8(m，0.8F，J＝37Hz，80％Z-异构体)，-109.6(m，0.2F，J＝21Hz，20％E-异构体)。

实施例3(2S，5Z)-2-氨基-6-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸，二盐酸盐EX-3A)在0℃下，将2-氟代-膦酰基乙酸三乙酯(3.54g，14.6mmol)溶于20mL的CH₂Cl₂中，并加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(2.4mL，16.4mmol)。在0℃下将混合物搅拌20分钟，产生橙色溶液。然后，在0℃下加入得自EX-1C的醛产物(4.04g，11.7mmol)的溶液，并在室温下将生成的棕色混合物搅拌过夜，此时，LCMS表明未剩余起始物料。除去溶剂，并在水(60mL)和乙酸乙酯(120mL)之间分配残余物。收集有机层，并用乙酸乙酯(2×50mL)提取水层。用水(60mL)和10％KHSO₄水溶液(60mL)洗涤合并的有机层，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩。把粗品物料，5.7g的橙色油，经硅胶快速柱层析法纯化，用在己烷中的10％乙酸乙酯洗脱，得到3.5g(69％)为透明的油的要求的氟代烯烃产物。¹H NMR和¹⁹F NMR表明所分离的产物具有70∶30的Z/E比率。C₂₀H₃₂O₈FN的HRMS理论值：456.2010[M+Na]⁺，实测值：456.2017。¹H NMR(CDCl₃)δ1.48(s，18H)，2.0(m，1H)，2.25(m，1H)，2.6(m，2H)，3.7(s，3H)，4.25(m，2H)，4.9(m，1H)，5.9(dt，乙烯基，1H，J＝21.2Hz)，6.1(dt，乙烯基，1H，J＝32.4Hz)。¹⁹FNMR(CDCl₃)δ-129.4(d，0.7F，J＝34Hz，70％Z异构体)，-121.6(d，0.3F，J＝22Hz，30％E异构体)。

EX-3B)在室温下，将得自EX-3A的酯产物(3.5g，8.1mmol)溶于80mL甲醇中，然后，分批加入固体NaBH₄(3g，80mmol)。在室温下，把混合物搅拌18小时，此时，HPLC分析表明反应完成＞90％。用饱和NH₄Cl猝灭反应物。用乙酸乙酯提取产物，经Na₂SO₄干燥。蒸发有机层，得到3.2g为无色油的粗品产物，将其经Biotage快速柱层析法纯化，用在己烷中的20％-30％乙酸乙酯洗脱，得到2.11g(67％)为透明的油的氟代烯烃产物的Z/E混合物，伴随得到0.41g(13％)为透明的油的要求的纯的(Z∶E＝97∶3经¹⁹F NMR)Z-异构体产物。C₁₈H₃₀NO₇F的HRMS理论值：414.1904[M+Na]⁺，实测值：414.1911。¹H NMR(CDCl₃)δ1.48(s，18H)，2.0(m，1H)，2.2(m，3H)，3.7(s，3H)，4.1(dd，2H，J＝17Hz)，4.8(dt，1H，J＝39Hz)，4.9(m，1H)。¹⁹F NMR(CDCl₃)δ-119.1(dt，1F，J＝39Hz，J＝17Hz)。

EX-3C)将得自EX-3B的Z-醇产物(390mg，1mmol)和3-甲基-1，2，4-噁二唑啉-5-酮(130mg，1.3mmol)溶于20mL的THF中。把聚合物负载的PPh₃加入到溶液中，并把混合物温和搅拌10分钟。然后滴加偶氮二羧酸二乙酯，在室温下把混合物搅拌1小时，此时，LCMS分析表明产物形成且不存在起始物料。通过硅藻土垫滤除聚合物，并用THF洗涤垫。蒸发滤液，得到1.0g的粗品产物，将其经Biotage快速柱层析法纯化，用在己烷中的20％-30％乙酸乙酯洗脱，得到500mg的产物，其污染有一些酰肼副产物。经Biotage快速柱层析法进一步纯化该物料，用98∶2∶0.01的二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵洗脱，得到180mg(38％)为透明的油的要求的保护的脒，经¹⁹F NMR其仅含有要求的Z-异构体。C₂₁H₃₂N₃O₈F的HRMS理论值：491.2517[M+NH₄]⁺，实测值：491.2523。¹H NMR(CDCl₃)δ1.5(s，18H)，1.9(m，1H)，2.1(m，3H)，2.3(s，3H)，3.7(s，3H)，4.2(d，2H)，4.8(m，1H)，5.0(dt，1H，J＝36Hz)。¹⁹F NMR(CDCl₃)δ-116.5(dt，1F，J＝38Hz)。EX-3D)将得自EX-3C的产物(88mg，0.19mmol)溶于4mL在含有几滴甲醇的水中的25％乙酸中，然后加入Zn粉(109mg，1.67mmol)。在超声下把混合物搅拌3小时。通过硅藻土垫滤除Zn，并用水洗涤垫。蒸发滤液至干，得到粗品产物，将其经YMC Combiprep柱上的反相HPLC柱层析法纯化，于8分钟内用20-80％A的梯度(A：含有0.01％的TFA的100％ACN，B：含有0.01％的TFA的100％H₂O)洗脱。以两部分收集要求的产物，浓缩合并的部分。得到为无色油的三氟乙酸盐混合物的产物，经¹⁹F NMR其仅含有要求的Z-异构体：30％为单Boc-保护的产物：C₁₅H₂₆N₃O₄F的HRMS理论值：332.1986[M+H]⁺，实测值：332.2001，和70％为二-Boc-保护的产物：C₂₀H₃₄N₃O₆F的HRMS理论值：432.2510[M+H]⁺，实测值：432.2503。二-Boc产物的¹H NMR：(D₂O)δ1.3(s，18H)，1.8(m，1H)，2.1(m，3H)，2.1(s，3H)，3.6(s，3H)，3.9(d，2H)，4.9(dt，乙烯基，1H，J＝37Hz)。¹⁹F NMR(D₂O)δ-117.3(dt，1F，J＝37Hz)。实施例3)将得自EX-3D的合并的单-和二-BOC产物溶于30mL的6N HCl中，并把溶液回流4小时，此时，LCMS分析表明完成反应。真空除去过量的HCl和水。完成后，得到9mg(两步合并收率40％)为淡黄色非常吸湿泡沫的要求的(2S，5Z)-2-氨基-6-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸二盐酸盐产物，经¹⁹F NMR其仅含有要求的Z-异构体。C₉H₁₆N₃O₂F的HRMS理论值：218.1305[M+H]⁺，实测值：218.1320。¹H NMR(D₂O)δ1.3(s，18H)，1.9(m，2H)，2.1(m，2H)，2.1(s，3H)，3.8(t，1H)，3.9(d，2H)，4.9(dt，乙烯基，1H，J＝37Hz)。¹⁹F NMR(D₂O)δ-117.3(dt，1F，J＝37Hz)。实施例4

(2S，5Z)-2-氨基-6-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸，三盐酸盐，二水合物EX-4A)将得自EX-1B的产物(3.75g，10mmol)溶于60mL的甲醇中，在室温下于10小时内分批加入固体NaBH₄(4g，106mmol)，此时，HPLC分析表明大约84％被还原。用饱和NH₄Cl猝灭反应混合物，然后用乙酸乙酯提取三次。经MgSO₄干燥合并的有机层，过滤，蒸发，得到3.2g为黄色油的粗品产物。C₁₆H₂₉NO₇的HRMS理论值：348.2022[M+H]⁺，实测值：348.2034。¹H NMR(CD₃OD)δ4.9(q，1H)，3.7(s，3H)，3.5(t，2H)，3.2(m，1H)，2.1(m，1H)，1.9(m，2H)，1.5(s，18H)。

EX-4B)将得自EX-4A的醇产物(3.2g，9.0mmol)溶于100mL的THF中且在冰浴中冷却。加入四溴化碳(4.27g，12.9mmol)，并在0℃下，于氮气下，将生成的溶液搅拌30分钟。加入聚合物负载的PPh₃，并在0℃下把混合物温和搅拌1小时，然后在室温下过夜。通过硅藻土过滤除去聚合物，并用THF洗涤硅藻土垫。蒸发滤液，得到粗品产物，将其经Biotage快速柱层析法纯化，用在己烷中的1∶3乙酸乙酯洗脱，得到2.0g(54％，两步合并收率)为无色的油的要求的溴代产物。C₁₆H₂₈NO₆Br的HRMS理论值：410.1178[M+H]⁺，实测值：410.1137。¹H NMR(CDCl₃)δ4.9(q，1H)，3.7(s，3H)，3.4(m，2H)，2.2(m，2H)，1.9(m，2H)，1.5(s，18H)。

EX-4C)先后用对甲氧基苯硫醇(14.0g，0.1mol)和氯代氟代乙酸乙酯(18.3g，0.13mol)处理NaOEt(21％在EtOH中，41.1mL，0.11mol)在60mL乙醇中的溶液。在室温下，把混合物搅拌2小时，并用250mL的在乙酸乙酯中的1∶1己烷稀释。把有机层用水洗涤三次，经Na₂SO₄干燥。蒸发干燥的有机层，得到25g的粗品产物，其无须进一步纯化即可向下进行。C₁₁H₁₃O₃SF的LCMS：m/z＝267.10[M+Na]⁺。¹H NMR(CDCl₃)δ7.5(d，2H)，6.9(d，2H)，6.0(d，1H，J＝51.9Hz)，4.2(q，2H)，3.8(s，3H)，1.2(t，3H)。¹⁹F NMR(CDCl₃)δ-146.2(d，1F，J＝53.6Hz)。

EX-4D)将得自EX-4C的粗品产物的溶液(24g，0.1mol)在200mL的二氯甲烷中的溶液冷却至-78℃并用在200mL的二氯甲烷中的3-氯过苯甲酸(27g，0.12mol)处理。将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌过夜，此时，LCMS分析表明产物形成且未剩余起始物料。滤除固体，并用饱和NaHCO₃和NH₄Cl洗涤滤液。经MgSO₄干燥有机层，蒸发，得到30g的橙色油，将其经Biotage快速柱层析法纯化，用在乙酸乙酯中的2∶1己烷洗脱，得到17.5g(70％)为灰白色油的要求的亚砜产物。C₁₁H₁₃O₄FS的HRMS理论值：261.0597[M+H]⁺，实测值：261.0598。¹H NMR(CDCl₃)δ7.6(m，2H)，7.0(m，2H)，5.6(d，1H，J＝50Hz主要的非对映体)，5.4(d，1H，J＝49Hz少量的非对映体)，4.2(q，2H)，3.8(s，3H)，1.2(t，3H)。¹⁹F NMR(CDCl₃)δ-194.3(d，1F，J＝53.6Hz主要的非对映体)，-191.7(d，1F，J＝50.4Hz少量的非对映体)。

EX-4E)在氮气下，将NaH(60％在矿物油中，212mg，5.3mmol)在6mL的干燥DMF中的悬浮液冷却至0℃并用来自EX-4D的亚砜产物(1.25g，4.8mmol)在2mL的DMF中的溶液处理。在室温下搅拌20分钟后，把混合物冷却至5℃并以一份加入得自EX-4B的溴代产物(2.17g，5.3mmol)。在室温下，将反应物搅拌3小时，然后在95℃回流下加热1小时，此时，LCMS分析表明产物形成。把混合物倾入到冰/NH₄Cl水溶液混合物中。用在乙酸乙酯中的1∶1己烷提取产物。经Na₂SO₄干燥有机层，蒸发，得到3.17g的粗品黄色油，将其经Biotage快速柱层析法纯化，用在己烷中的10％乙酸乙酯洗脱，得到1.05g(50％)为无色油的要求的氟代烯烃酯产物。¹⁹F NMR表明所分离的产物含有95∶5要求的Z-异构体。C₂₀H₃₂O₈FN的HRMS理论值：456.2010[M+Na]⁺，实测值：456.2017。¹H NMR(CDCl₃)δ1.5(s，18H)，2.0(m，1H)，2.3(m，4H)，3.7(s，3H)，4.3(m，2H)，4.9(m，1H)，6.1(dt，乙烯基，1H，J＝32.4Hz，Z异构体)。¹⁹F NMR(CDCl₃)δ-129.4(d，0.95F，J＝34.8Hz，95％Z异构体)，-121.6(d，0.05F，J＝21.6Hz，5％E异构体)。EX-4F)在室温下，将得自EX-4E的酯产物(1.05g，2.4mmol)溶于甲醇中，并分批加入固体NaBH₄。在室温下，将混合物搅拌18小时，然后加入2mL的水，并把混合物搅拌另外3小时，此时，HPLC分析表明反应完成＞95％。用饱和NH₄Cl猝灭反应物。用乙酸乙酯提取产物，并经Na₂SO₄干燥有机层且蒸发，得到0.95g为无色油的粗品产物。¹⁹F NMR表明所分离的粗品产物仅含有要求的Z-异构体。C₁₈H₃₀NO₇F的HRMS理论值：414.1904[M+Na]⁺，实测值：414.1949。¹H NMR(CDCl₃)δ1.48(s，18H)，2.0(m，1H)，2.2(m，3H)，3.7(s，3H)，4.1(dd，2H，J＝17Hz)，4.8(dt，1H，J＝36Hz)，4.9(m，1H)。¹⁹F NMR(CDCl₃)δ-119.1(dt，1F，J＝38Hz，J＝17Hz)。

EX-4G)将得自EX-4F的醇产物(0.95g，2.4mmol)和3-甲基-1，2，4-噁二唑啉-5-酮(290mg，2.9mmol)溶于60mL的THF中。加入聚合物结合的三苯基膦，并把混合物温和搅拌10分钟。然后，滴加偶氮二羧酸二甲酯，并在室温下把混合物搅拌1小时，此时，LCMS分析表明产物形成且未剩余起始物料。通过硅藻土垫滤除聚合物，并用THF洗涤垫。蒸发滤液，得到残余物，将其在二氯甲烷和水之间分配。用水将有机层洗涤两次，经MgSO₄干燥，蒸发，得到1.3g粗品产物，将其经Biotage快速柱层析法纯化，用在己烷中的20％-30％乙酸乙酯洗脱，得到390mg(34％，两步的合并收率)为无色油的要求的保护的脒产物。¹⁹F NMR表明所分离的产物仅含有要求的Z-异构体。C₂₁H₃₂N₃O₈F的HRMS理论值：491.2517[M+NH₄]⁺，实测值：491.2523。¹H NMR(CDCl₃)δ1.5(s，18H)，1.9(m，1H)，2.1(m，3H)，2.3(s，3H)，3.7(s，3H)，4.2(d，2H)，4.8(m，1H)，5.0(dt，1H，J＝36Hz)。¹⁹F NMR(CDCl₃)δ-116.5(dt，1F，J＝38Hz)。

EX-4H)将得自EX-4G的产物(390mg，0.82mmol)溶于20mL的于含有4mL的甲醇的水中的25％HOAc中，并以两份加入Zn粉(482mg，7.42mmol)。在超声下把混合物搅拌3小时。通过硅藻土垫滤除Zn，用水洗涤垫。把滤液蒸发至干，得到粗品产物，将其经反相HPLC纯化。收集含有要求的产物的部分，合并且浓缩。得到为无色油为三氟乙酸盐混合物的产物，经¹⁹F NMR其仅含有要求的Z-异构体：30％为单-Boc保护的产物：C₁₅H₂₆N₃O₄F的HRMS理论值：332.1986[M+H]⁺，实测值：332.2001；70％为二Boc保护的产物：C₂₀H₃₄N₃O₆F的HRMS理论值：432.2510[M+H]⁺，432.2503。二Boc产物的¹H NMR(D₂O)δ1.3(s，18H)，1.8(m，1H)，2.1(m，3H)，2.1(s，3H)，3.6(s，3H)，3.9(d，2H)，4.9(dt，乙烯基，1H，J＝37Hz)。¹⁹F NMR(D₂O)δ-117.3(dt，1F，J＝37Hz)。实施例4)将EX-4H的单和二BOC产物溶于80mL的6N HCl中并把溶液在回流下加热1小时，此时，LCMS分析表明完成反应。真空除去过量的HCl和水，得到150mg(两步合并收率50％)为淡黄色非常吸湿的泡沫的要求的(2S，5Z)-2-氨基-6-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸，三盐酸盐，二水合物产物。C₉H₁₆N₃O₂F的HRMS理论值：218.1305[M+H]⁺，实测值：218.1290。¹H NMR(D₂O)δ1.3(s，18H)，1.9(m，2H)，2.1(m，2H)，2.1(s，3H)，3.8(t，1H)，3.9(d，2H)，4.9(dt，乙烯基，1H，J＝37Hz)。¹⁹F NMR(D₂O)δ-117.3(dt，1F，J＝37Hz)。C₉H₁₆N₃O₂F·3HCl·2H₂O的分析理论值：C，29.81；H，6.39；N，11.59；实测值：C，29.80；H，6.11；N，11.20。

实施例5

(2R，5E)-2-氨基-6-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸，二盐酸盐，单水合物

EX-5A)在0℃下，将三甲基甲硅烷基氯滴加入到D-谷氨酸在甲醇中的冷却的溶液中。在室温下，搅拌生成的透明的无色溶液，直到经薄层层析法分析显示未剩余起始物料。然后，把反应物冷却至0℃，加入三乙胺，并形成白色沉淀。加入二碳酸二叔丁酯，并使混合物温热至室温。3小时后，除去溶剂，并加入乙醚。过滤溶液，并用另外的乙醚漂洗滤饼。浓缩滤液，得到要求的单-Boc二酯产物，其无须进一步纯化即可进行下一步。

EX-5B)向得自EX-5A的粗品产物在乙腈中的于室温下的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶和二碳酸二叔丁酯。在室温下，搅拌生成的混合物，直到经薄层层析法分析显示消耗大部分起始物料。真空除去溶剂，并经硅胶快速柱层析法纯化生成的残余物，得到要求的二-Boc保护的二酯产物。

EX-5C)在-78℃下，将DIBAL的溶液滴加入到EX-5B在无水乙醚中的冷的溶液中。在-78℃下30分钟后，用水猝灭溶液并使之温热至室温。用乙酸乙酯稀释生成的混浊的混合物，经MgSO₄干燥，并通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液，并经硅胶快速柱层析法纯化生成的残余物，得到要求的醛产物。EX-5D)向2-氟代膦酰基乙酸三乙酯在THF中的冷的(-78℃)溶液中加入正丁基锂。在-78℃下，搅拌该混合物，产生亮黄色溶液。然后，通过注射器加入得自EX-5C的产物在THF中的溶液，并在-78℃下搅拌生成的混合物，直到经薄层层析法分析显示未剩余起始物料。在-78℃下，用饱和NH₄Cl水溶液猝灭反应物。收集有机层，并用乙醚提取水层。用水和盐水洗涤合并的有机物，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩。经硅胶快速柱层析法纯化粗品物料，得到要求的氟代烯烃产物。EX-5E)向EX-5D在甲醇中的于室温下的溶液中分批加入固体NaBH₄。在环境温度下，搅拌反应物，直到经薄层层析法分析显示已消耗大部分起始物料。用饱和NH₄Cl水溶液猝灭反应物并用乙酸乙酯提取。合并有机层，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩。经硅胶快速柱层析法纯化粗品物料，得到要求的烯丙醇产物。

EX-5F)向EX-5E、聚合物负载的三苯基膦和3-甲基-1，2，4-噁二唑啉-5-酮在THF中的混合物中滴加偶氮二羧酸二甲酯。在室温下，搅拌反应混合物，直到经薄层层析法分析显示未剩余起始物料。通过硅藻土过滤混合物，浓缩滤液。将生成的黄色油在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩。经硅胶快速柱层析法纯化粗品物料，得到要求的保护的E-烯丙脒产物。EX-5G)将得自EX-5F的产物溶于甲醇和在水中的乙酸中。加入锌粉，并在超声下搅拌混合物，直到HPLC分析显示仅剩余一点起始物料。通过硅藻土从反应混合物中过滤Zn粉，浓缩滤液。经反相HPLC柱层析法纯化粗品物料。合并含有产物的部分，浓缩，得到为三氟乙酸盐的要求的乙脒产物。实施例5)将EX-5G在6.0N HCl中的溶液回流1小时。真空除去溶剂。把生成的固体溶于水中并从1.0N HCl中反复浓缩，以除去任何剩余的TFA盐。得到要求的(2R，5E)-2-氨基-6-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸，二盐酸盐产物。

实施例6(2S，5E/Z)-2-氨基-5，6-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸，二盐酸盐EX-6A)在室温下，向EX-1C在含有1当量的锡(II)氯化物的二氯甲烷中的溶液中加入二偶氮乙酸乙酯。当在室温下搅拌混合物时，立即观察到气体溢出。当通过使用薄层层析法分析反应完成时，用HCl水溶液猝灭混合物，并用二氯甲烷提取。干燥合并的有机层，过滤，经柱层析法纯化，得到要求的β-酮酯产物。EX-6B)将得自EX-6A的产物在N-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液冷却至-78℃，并加入一当量的DAST。使生成的混合物缓慢温热至室温。当通过使用薄层层析法分析反应完成时，猝灭混合物，浓缩。用二氯甲烷提取生成的残余物。干燥合并的有机层，过滤，经柱层析法纯化，得到为E-和Z-异构体混合物的要求的二氟烯烃产物。EX-6C)向得自EX-6B的产物在甲醇中的于室温下的溶液中分批加入固体NaBH₄。在环境温度下搅拌反应物，直到经薄层层析法分析显示消耗大部分的起始物料。用饱和NH₄Cl水溶液猝灭反应物，并用乙酸乙酯提取。合并有机层，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩。经硅胶快速柱层析法纯化粗品物料，得到为E-和Z-异构体混合物的要求的二氟烯丙型醇产物。

EX-6D)向得自EX-6C的产物、聚合物负载的三苯基膦和3-甲基-1，2，4-噁二唑啉-5-酮在THF中的混合物中滴加偶氮二羧酸二甲酯。在室温下搅拌反应物，直到经薄层层析法分析显示未剩余起始物料。通过硅藻土过滤混合物，浓缩滤液。将生成的油在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩。经硅胶快速柱层析法纯化粗品物料，得到为E-和Z-异构体混合物的要求的保护的二氟烯丙型脒产物。

EX-6E)向得自EX-6D的产物在甲醇和在水中的25％乙酸中的溶液中加入锌粉，并在超声下搅拌混合物，直到HPLC分析显示仅剩余一点起始物料。通过硅藻土从反应混合物中过滤Zn粉，并浓缩滤液。将粗品物料经反相HPLC柱层析法纯化。合并含有产物的部分，浓缩，得到为E-和Z-异构体混合物的要求的二氟烯丙型乙脒三氟乙酸盐产物。实施例-6)将得自EX-6E的产物在6.0N HCl中的溶液回流1小时。真空除去溶剂。把生成的固体溶于水中并从1.0N HCl中反复浓缩，以除去任何剩余的TFA盐。完成后，得到为E-和Z-异构体混合物的要求的(2S，5E/Z)-2-氨基-5，6-二氟-7-[(1-亚氨基乙基)-氨基]-5-庚烯酸，二盐酸盐产物。

实施例7(2S，5E/Z)-2-氨基-5-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸，二盐酸盐EX-7A)在回流下，将得自EX-1C的产物和过量的(三甲基甲硅烷基)亚磷酸二乙酯在无水THF中的溶液加热，直到经薄层层析法或³¹PNMR分析表明未剩余起始物料。然后，把溶液冷却至室温并真空浓缩。然后，将生成的残余物溶于含有少量对甲苯磺酸的甲醇水溶液中并在回流下加热，直到经薄层层析法或³¹P NMR分析表明未剩余起始物料。把溶液冷却，浓缩，并在乙酸乙酯和水之间分配残余物。用水和盐水洗涤合并的有机物，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩。经硅胶快速柱层析法纯化粗品物料，得到要求的羟基甲基膦酸酯产物。EX-7B)向得自EX-7A的产物在二氯甲烷中的预先冷却至-78℃的溶液中加入过量的DAST。在-78℃下，搅拌生成的混合物，然后使之缓慢温热并在室温下搅拌，直到经薄层层析法分析显示未剩余起始物料。通过加入少量水猝灭反应物。用水和盐水洗涤有机层，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩。经硅胶快速柱层析法纯化粗品物料，得到要求的氟代甲基膦酸酯产物。EX-7C)向得自EX-7B的产物在THF中的冷的(-78℃)溶液中加入在己烷中的正丁基锂。在-78℃下，把混合物搅拌20分钟，产生亮黄色溶液，然后被加入到乙醛酸乙酯在THF中的冷的(-78℃)溶液中。在-78℃下，搅拌生成的混合物，直到经薄层层析法分析显示未剩余起始物料。在-78℃下，用饱和NH₄Cl水溶液猝灭反应物。收集有机层，并用乙醚提取水层。用水和盐水洗涤合并的有机物，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩。经硅胶快速柱层析法纯化粗品物料，得到为E-和Z-异构体混合物的要求的氟代烯烃产物。

EX-7D)在室温下，向得自EX-7C的产物在甲醇中的溶液中分批加入固体NaBH₄。在环境温度下搅拌反应物，直到经薄层层析法分析显示已消耗大部分的起始物料。用饱和NH₄Cl水溶液猝灭反应物并用乙酸乙酯提取。合并有机层，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩。经硅胶快速柱层析法纯化粗品物料，得到为E-和Z-异构体混合物的要求的氟代烯丙型醇产物。

EX-7E)向得自EX-7D的产物、聚合物负载的三苯基膦和3-甲基-1，2，4-噁二唑啉-5-酮在THF中的混合物中滴加偶氮二羧酸二甲酯。在室温下搅拌反应物，直到经薄层层析法分析显示未剩余起始物料。通过硅藻土过滤混合物，浓缩滤液。将生成的油在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩。经硅胶快速柱层析法纯化粗品物料，得到为E-和Z-异构体混合物的要求的保护的氟代烯丙型脒产物。

EX-7F)向得自EX-7E的产物在甲醇和于水中的25％乙酸中的溶液中加入锌粉，并在超声下搅拌混合物，直到HPLC分析显示仅剩余很少起始物料。通过硅藻土从反应混合物中过滤锌粉，浓缩滤液。经反相HPLC柱层析法纯化粗品物料。合并含有产物的部分，浓缩，得到为E-和Z-异构体混合物的要求的氟代烯丙型乙脒三氟乙酸盐产物。实施例-7)将得自EX-7F的产物在6.0N HCl中的溶液回流1小时。真空除去溶剂。把生成的固体溶于水中并从1.0N HCl中反复浓缩，以除去任何剩余的TFA盐。完成后，得到为E-和Z-异构体混合物的要求的(2S，5E/Z)-2-氨基-5-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸，二盐酸盐产物。

实施例8

(2S，5E/Z)-2-氨基-5-甲基-6-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸，二盐酸盐

EX-8A)向得自EX-1C的产物在无水THF中的冷的溶液中加入甲基格利雅试剂。然后，使反应物缓慢温热并在室温下搅拌，直到经薄层层析法分析显示未剩余起始物料。通过加入少量的饱和氯化铵水溶液猝灭反应物。浓缩混合物，并在乙酸乙酯和水之间分配残余物。用水和盐水洗涤有机层，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩。经硅胶快速柱层析法纯化粗品物料，得到要求的甲基醇产物。

EX-8B)在室温下，向得自EX-8A的产物在二氯甲烷中的溶液中加入N-甲基吗啉-N-氧化物和粉末化4分子筛。然后，用四正丙基铵过镣酸盐处理生成的混合物且在室温下搅拌，直到经薄层层析法分析显示未剩余起始物料。浓缩混合物，经硅胶快速柱层析法纯化残余物，得到要求的甲基酮产物。EX-8C)向2-氟代膦酰基乙酸三乙酯在THF中的冷的(-78℃)溶液中加入正丁基锂。在-78℃下，搅拌该混合物，产生亮黄色溶液。然后，通过注射器加入得自EX-8B的产物在THF中的溶液，并在-78℃下搅拌生成的混合物，直到经薄层层析法分析显示未剩余起始物料。然后在-78℃下，用饱和NH₄Cl水溶液猝灭反应物。收集有机层，并用乙醚提取水层。用水和盐水洗涤合并的有机物，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩。经硅胶快速柱层析法纯化粗品物料，得到为E-和Z-异构体混合物的要求的氟-甲基-取代的烯烃产物。EX-8D)在室温下，向得自EX-8C的产物在甲醇中的溶液中分批加入固体NaBH₄。在环境温度下搅拌反应物，直到经薄层层析法分析显示已消耗大部分的起始物料。用饱和NH₄Cl水溶液猝灭反应物并用乙酸乙酯提取。合并有机层，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩。经硅胶快速柱层析法纯化粗品物料，得到为E-和Z-异构体混合物的要求的氟-甲基-取代的烯丙型醇产物。

EX-8E)向得自EX-8D的产物、聚合物负载的三苯基膦和3-甲基-1，2，4-噁二唑啉-5-酮在THF中的混合物中滴加偶氮二羧酸二甲酯。在室温下搅拌反应物，直到经薄层层析法分析显示未剩余起始物料。通过硅藻土过滤混合物，浓缩滤液。将生成的油在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩。经硅胶快速柱层析法纯化粗品物料，得到为E-和Z-异构体混合物的要求的保护的氟-甲基-取代的烯丙型脒产物。

EX-8F)向得自EX-8E的产物在甲醇和于水中的25％乙酸中的溶液中加入锌粉，并在超声下搅拌混合物，直到HPLC分析显示剩余很少起始物料。通过硅藻土从反应混合物中过滤锌粉，并浓缩滤液。经反相HPLC柱层析法纯化粗品物料。合并含有产物的部分，浓缩，得到为E-和Z-异构体混合物的要求的氟-甲基-取代的烯丙型乙脒三氟乙酸盐产物。实施例-8)将得自EX-8F的产物在6.0N HCl中的溶液回流1小时。真空除去溶剂。把生成的固体溶于水中并从1.0N HCl中反复浓缩，以除去任何剩余的TFA盐。完成后，得到为E-和Z-异构体混合物的要求的(2S，5E/Z)-2-氨基-5-甲基-6-氟-7-[(1-亚氨基-乙基)氨基]-5-庚烯酸，二盐酸盐产物。

实施例9(2S，5E)-2-氨基-6-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸，二盐酸盐，单水合物EX-9A)在氮气下，于30分钟内向EX-1C的产物(5.0g，11.5mmol)的THF(45ml)溶液中滴加Red-Al(5.22ml，17.4mmol)在5.6mL的THF中的溶液。内部温度保持在低于-10℃。5分钟后，用33.7ml的1.3M Na·K酒石酸盐猝灭反应物。向混合物中加入甲苯(11mL)以改善分离。先后用33.7ml的1.3M Na·K酒石酸盐和盐水(40mL)洗涤有机层。合并有机层，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩。粗品物料，3.8g(84％)的淡黄色油可直接进行下一步。LCMS：m/z＝414.2[M+Na]⁺。¹H NMR(CDCl₃)δ1.48(s，18H)，1.95(m，1H)，2.1(m，1H)，2.2(m，1H)，2.35(t，1H)，3.7(s，3H)，4.25(m，2H)，4.8(m，1H)，5.15(dt，1H，J＝20Hz)。¹⁹F NMR(CDCl₃)δ-119.1(d，0.02F，J＝37Hz，2％Z-异构体)，-111.8(d，0.98F，J＝24Hz，98％E-异构体)。EX-9B)向EX-9A的产物(50.0g，0.128mol)在500mL的二氯甲烷中的于-10℃下的溶液中加入三乙胺(18.0g，0.179mol)。缓慢加入甲磺酰氯(17.5g，0.153mol)在50mL的二氯甲烷中的溶液以维持温度在-10℃。将反应物在-10℃下搅拌45分钟，此时，经薄层层析法(50％乙酸乙酯在己烷中)和LCMS分析显示已消耗大部分起始物料。用600mL的1.0M枸橼酸猝灭反应物，并用乙酸乙酯(2×400mL)提取。合并有机层，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩。粗品物料，70g的黄色油可直接进行下一步。LCMS：m/z＝492.2[M+Na]。EX-9C)向EX-19B的产物(70.0g，0.128mol)在400mL的二甲基甲酰胺中的于室温下的溶液中加入3-甲基-1，2，4-噁二唑啉-5-酮酸钾(28.7g，0.192mol)。在室温下，把反应物搅拌2.5小时，此时，经薄层层析法(30％乙酸乙酯在己烷中)和LCMS分析显示起始物料被消耗。用400mL水稀释反应物并用乙酸乙酯(5×400mL)提取。合并有机层，用400mL水、400mL盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩。经硅胶快速柱层析法纯化粗品物料，70g的黄色油，用在己烷中的1∶4乙酸乙酯洗脱，得到38g(63％)的稍黄色油。EX-9D)在60∶40 MtBE：庚烷的500mL/分钟恒溶剂流速下，合并EX-9C的几个双份制备物的产物，经Merk硅胶MODCOL柱的HPLC柱层析法纯化。对63g回收的第二次纯化为在Chiral Pak-AD柱上在10∶90 A∶B(A：100％乙醇，B：100％庚烷)的550mL/分钟恒溶剂流速下进行的手性HPLC柱层析法。合并含有产物的部分，浓缩，得到41g(68％)为无色油的要求的保护的L，E-烯丙型脒产物，经¹⁹F NMR和手性层析法其仅含有要求的L和E-异构体。LCMS：m/z＝496.2[M+Na]⁺。[M+NH₄]⁺。C₂₁H₃₂FN₃O₈的HRMS理论值：491.2507[M+NH₄]⁺，实测值：491.2517。¹H NMR(CDCl₃)δ1.48(s，18H)，1.85(m，1H)，2.2(m，3H)，2.25(s，3H)，3.64(s，3H)，4.25(m，2H)，4.8(m，1H)，5.3(dt，1H，J＝20Hz)。¹⁹F NMR(CDCl₃)δ-110.8(q，1F，J＝20Hz)。EX-9E)将EX-9D的产物(22.5g，0.047mol)溶于112mL甲醇中。开始剧烈搅拌，先后加入225mL在水中的40％乙酸和锌粉(11.5g，0.177mmol)。将搅拌着的反应物置于回流下(大约60℃)2.5小时，此时，HPLC分析显示已消耗大部分起始物料。冷却反应物，通过硅藻土从反应混合物中过滤Zn，用另外的甲醇很好洗涤硅藻土。合并滤液和甲醇洗涤物，浓缩。用二氯甲烷(2×500mL)洗涤生成的油状白色固体，通过硅藻土垫过滤，进行另外500mL二氯甲烷洗涤。合并滤液，浓缩，得到淡黄色油。在200mL硅胶上经管塞过滤纯化粗品物料，39g的淡黄色油，用80∶19∶1甲醇∶二氯甲烷∶乙酸洗脱，得到13g(83％)的要求的产物。LCMS：m/z＝432.3[M+H]⁺。1[M+H]⁺。 C₁₅H₂₆FN₃O₄的HRMS理论值：332.1986[M+H]⁺，实测值：332.1982。¹H NMR(CD₃OD)δ1.42(s，9H)，1.7(m，1H)，1.9(m，1H)，2.17(m，2H)，2.22(s，3H)，3.3(m，1H)，3.7(s，3H)，4.2(d，2H)，5.1(dt，乙烯基，1H，J＝21Hz)。¹⁹F NMR(CD₃OD)δ-110.83(m，1F，J＝21Hz)。实施例9)将EX-1E的产物(22g，0.066mol)在750mL的6.0N HCl中的溶液回流45分钟。真空除去溶剂。把生成的固体溶于水中且浓缩另外三次。经YMC ODS-AQ柱的反相HPLC柱层析法纯化粗品物料，于60分钟内泵送100％恒溶剂B 30分钟，随后泵送0-100％A 10分钟和100％A洗涤液20分钟洗脱(A：100％乙腈，B：含有0.0025％乙酸的100％H₂O)。合并含有产物的部分，浓缩，得到为二盐酸盐的3.5g(68％)的要求的乙脒产物，其仅含有要求的(2S，5E)-2-氨基-6-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸，二盐酸盐产物以白色固体被得到，m.p.51.5-56.3℃，经¹⁹F NMR其仅含有要求的E-异构体。LCMS：m/z＝218.1[M+H]⁺。C₉H₁₆FN₃O₂的HRMS理论值：218.1305[M+H]⁺，实测值：218.1325。¹H NMR(D₂O)δ1.8(m，2H)，2.05(m，2H)，2.1(s，3H)，3.7(t，1H)，4.00(d，2H)，5.3(dt，乙烯基，1H，J＝21Hz)。¹⁹F NMR(D₂O)δ-109.9(m，1F，J＝20Hz)。[α]₅₈₉＝+15.3(C，0.334，(H₂O)；)。[α]₃₆₅＝+52.8(C，0.334，(H₂O)。

实施例10

(2S，5E)-2-氨基-6-氟-7-[(1-羟基亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸EX-10A)将气态HCl鼓泡5分钟通过EX-9C的产物(14g，30.0mmol)在100mL甲醇中的搅拌着的冷的(0℃)溶液。把生成的深黄色溶液搅拌另外30分钟，此时，HPLC表明已完全消耗起始物料。用饱和NaHCO₃把生成的混合物中和至pH＝8，并用EtOAc提取出产物。经MgSO₄干燥有机层，浓缩，得到为深黄色油的要求的氨基酯产物，其以粗品进行下一步。LCMS：m/z＝274[M+Na]⁺。¹H NMR(CDCl₃)δ1.8(m，4H)，2.25(s，3H)，3.42(bm，1H)，3.80(s，3H)，4.4(dd，2H)，5.40(dt，乙烯基，1H，J＝21Hz)。¹⁹F NMR(CDCl₃)δ-110.38(m，1F，J＝21Hz)。实施例10)将EX-10A的产物(8g，30mmol)在70mL的2.5N NaOH中的溶液搅拌10分钟，此时，HPLC分析表明已完全消耗起始物料。用12N HCl(大约50mL)把生成的溶液中和至pH＝7-8，浓缩。用甲醇洗涤生成的浆状物，过滤以除去盐且浓缩为棕色油。经YMCODS-AQ柱的反相HPLC柱层析法纯化粗品物料，于60分钟内泵送100％恒溶剂B 30分钟，随后泵送0-100％A 10分钟和100％A洗涤液20分钟洗脱(A：100％乙腈，B：100％)。合并含有产物的部分并浓缩，得到1.0g(14％)为白色固体的要求的产物。把产物从热水和异丙醇中重结晶并经过滤收集，得到为白色结晶固体的纯的(2S，5E)-2-氨基-6-氟-7-[(1-羟基亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸。熔点：198.00-200.00℃。LCMS：m/z＝234.1[M+H]⁺。¹H NMR(D₂O)δ1.8(m，4H)，2.05(m，2H)，3.6(t，1H)，3.9(d，2H)，5.2(dt，乙烯基，1H，J＝21Hz)。¹⁹F NMR(D₂O)δ-112.1(m，1F，J＝20Hz)。)。C₉H₁₆FN₃O₃的分析理论值：C，46.35；H，6.91；N，18.02；O，20.58。实测值：C，46.44；H，6.95；N，17.94；O，20.78。手性分析＞97.7％。CrownPak CR(+)在0.8mL/分钟恒溶剂含有100％A(A：HClO₄水溶液，pH＝1.5)。

实施例11

(2S，SE)-2-氨基-6-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-N-(1H-四唑-5-基)5-庚烯酰胺，二盐酸盐EX-11A)将得自EX-9C的产物(6.1g，0.013mol)溶于4mL甲醇中。开始剧烈搅拌并加入10mL的6N HCl。将搅拌着的反应物置于回流下(大约60℃)18小时，此时，HPLC分析显示大部分起始物料已消耗。把反应物冷却且浓缩为3.3g(100％)的橙色油。LCMS：m/z＝282[M+Na]⁺。EX-11B)将得自EX-11A的产物(3.3g，0.013mol)溶于12mL的1∶1H₂O∶二噁烷中。开始搅拌并加入三乙胺(1.95g，0.019mol)。把反应物冷却至0℃并加入二碳酸二叔丁酯(3.4g，0.016mol)。使反应物温热至室温，此时，加入乙腈(4mL)以溶解固体。在室温下，将反应物搅拌18小时，此时，HPLC分析显示已消耗大部分起始物料。用1.0NKHSO₄(25mL)猝灭反应物，用乙酸乙酯(3×50mL)提取，经MgSO₄干燥有机层，浓缩。经快速层析法纯化粗品物料，3.5g的深色油，用4∶95∶1甲醇∶二氯甲烷∶乙酸洗脱，得到2.4g(52％)为淡黄色油的要求的产物。LCMS：m/z＝382[M+Na]⁺。

EX-11C)将得自EX-11B的产物(2.4g，0.007mol)溶于13mL的THF中。开始搅拌，先后加入5-氨基四唑单水合物(0.83g，0.008mol)和1，3-二异丙基碳二亚胺(1.0g，0.008mol)。在室温下，使反应混合物搅拌3小时，此时，HPLC显示已消耗大部分起始物料。向反应物中加入12mL水并经真空蒸馏除去THF。加入乙醇(30mL)并把反应物加热至回流。在回流下15分钟后，将反应物冷却至-10℃，此时，从溶液中沉淀出要求的产物。经过滤收集产物，得到1.25g(50％)的白色固体。LCMS：m/z＝449[M+Na]⁺。

EX-11D)将得自EX-11C的产物(1.0g，0.0023mol)溶于5mL的甲醇中。开始剧烈搅拌，先后加入10mL在水中的40％乙酸和锌粉(0.5g，0.008mol)。把搅拌着的反应物置于回流下(约60℃)1.5小时，此时，HPLC分析显示已消耗大部分起始物料。冷却反应物，通过硅藻土从反应混合物中过滤Zn，用另外的甲醇很好洗涤硅藻土。合并滤液和甲醇洗涤液，浓缩。经YMC ODS-AQ柱的反相HPLC柱层析法纯化生成的油状白色固体，于60分钟内泵送100％恒溶剂B 30分钟，随后泵送0-100％A的梯度10分钟和100％A洗涤液20分钟洗脱(A：100％乙腈，B：含有0.0025％乙酸的100％H₂O)。合并含有产物的部分，浓缩，得到0.390g(44％)为白色固体的要求的乙脒产物。LCMS：m/z＝407.3[M+Na]。实施例11)将得自EX-11D的产物(0.30g，0.780mol)溶于5mL的浓HOAc中。向其中加入1mL在二噁烷中的4N HCl。在室温下，把反应物搅拌5分钟。真空除去溶剂。把生成的固体溶于水中并浓缩另外三次。HPLC表明起始物料的量。将固体溶于1N HCl中并搅拌3小时，此时，HPLC表明已消耗大部分起始物料。浓缩溶液，得到290mg(98％)为二盐酸盐的要求的乙脒产物。LCMS：m/z＝285.1[M+H]。生物学数据

下列试验的部分或全部用来证明本发明化合物的一氧化氮合酶抑制活性，并证实有用的药理学性质。大鼠角叉菜胶足趾肿胀试验

角叉菜胶足爪肿胀试验为用于评价本发明化合物的抗炎活性的有用的试验。基本上采用由Winter等(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，111，544(1962))描述的材料、试剂和方法进行角叉菜胶足爪肿胀试验。每组选择雄性Sprague-Dawley大鼠以使平均体重尽可能的相近。试验前大鼠禁食(自由进水)16小时以上。口服(1mL)给予大鼠悬浮在含有0.5％甲基纤维素和0.025％表面活性剂的媒介物中的化合物或者单独给予大鼠媒介物。1小时后，足腱膜下注射给予0.1mL的1％角叉菜胶/灭菌的0.9％盐水的溶液并且用连接于带有数字指示计的压力传感器的移位体积描记器测量注射后足爪的体积。注射角叉菜胶3小时后，再次测量足爪的体积。在药物-治疗的动物组中的足爪平均肿胀可与安慰剂-治疗的动物组相比较并测定肿胀的百分比抑制率(Otterness和Bliven，Laboratory Models for Testing NSAIDs，in Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs，(J.Lombardino等，1985))。百分比抑制率显示在该方法中测定的对照组爪体积的百分比减少。一氧化氮合酶瓜氨酸试验

可通过监测L-[2，3-³H]-精氨酸向L-[2，3-³H]-瓜氨酸的转化测定一氧化氮合酶(NOS)的活性(Bredt和Snyder，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，87，682-685，1990和Moore等，J.Med.Chem.，39，669-672，1996)。从人体组织提取的RNA中分别克隆出人诱导型NOS(hiNOS)、人内皮组成型NOS(hecNOS)和人神经元组成型NOS(hncNOS)。人诱导型NOS(hiNOS)的cDNA分离自从患溃疡性结肠炎患者的结肠样品提取的RNA制得的λcDNA库。人内皮组成型NOS(hecNOS)的cDNA分离自从人脐静脉内皮细胞(HUVEC)提取的RNA制得的λcDNA库，人神经元组成型NOS(hncNOS)的cDNA分离自从尸体获得的人小脑提取的RNA制得的λcDNA库。用杆状病毒载体将重组酶表达在Sf9昆虫细胞中(Rodi等，The Biology of Nitric Oxide，Pt4：Enzymology，Biochemistry and Immunology(一氧化氮的生物学，Pt4：酶学、生物化学和免疫学)；Moncada，S.，Feelisch，M.，Busse，R.，Higgs，E.，Eds.；Portland Press Ltd.：London，1995；第447-450页)。从可溶解细胞提取物中分离出酶的活性，并用DEAE-Sepharose层析法纯化。为测量NOS活性，存在或不存在受试化合物时，将10μL的酶加入到40μL的50mM Tris(pH7.6)中，通过加入含50mM的Tris(pH7.6)、2.0mg/mL牛血清白蛋白、2.0mM DTT、4.0mM CaCl₂、20μM FAD、100μM四氢生物蝶呤、0.4mM NADPH和含0.9μCi的L-[2，3-³H]-精氨酸的60μM L-精氨酸的50μL的反应混合物开始反应。本试验中L-精氨酸的最终浓度为30μM。对于hec NOS或hnc NOS，包含最终浓度40-100mM的钙调蛋白。于37℃孵育15分钟后，通过加入400μL在含10mM EGTA、100mM HEPES、pH5.5和1mM L-瓜氨酸的终止缓冲液中的Dowex 50W X-8阳离子交换树脂的悬浮液(1份树脂，3份缓冲液)终止该反应。混合后沉淀该树脂，并用液体闪烁计数器计算出上清液的等分部分来确定L-[2，3-³H]-瓜氨酸的形成。结果以化合物对hiNOS、hecNOS和hncNOS的IC₅₀值报道在表I中。人体软骨外植体试验

用Dulbecco’s磷酸盐缓冲盐水(GibcoBRL)漂洗骨片两次再用Dulbecco’s Modified Eagles Medium(GibcoBRL)漂洗一次，再与无酚红的极限必需培养基(MEM)(GibcoBRL)一起置于陪替氏培养皿中。将软骨切成重量约15-45mg的小外植体，按每孔1-2片外植体放入每孔有200-500μL培养基的96或48孔培养板中。培养基是一种常规制备的不具有L-精氨酸、L-谷氨酰胺和酚红的Eagle’s盐的极限必需培养基(Eagle)的改良培养基，或制备的一种不具有L-精氨酸、胰岛素、抗坏血酸、L-谷氨酰胺及酚红的无血清的Neuman和Tytell(GibcoBRL)常规改良培养基。在使用前用100μM L-精氨酸(Sigma)、2mM L-谷氨酰胺、1X HL-1补充液(Bio Whittaker)、50mg/ml抗坏血酸(Sigma)和150pg/ml重组人IL-1β(RD系统)对二者进行补充，以诱导一氧化氮合酶。再以10μL等分液加入化合物，在5％CO₂环境于37℃孵育外植体18-24小时。然后弃去经过一天的上清液，用含重组人IL-1β和化合物的新鲜培养基替换，再培养20-24小时。对上清液的亚硝酸盐进行荧光分析(Misko等，Anal.Biochem.，214，11-16，1993)。所有样品均按一式四份进行。未刺激的对照物在无重组人IL-1β的培养基中培养。通过绘制六个不同浓度的抑制剂对亚硝酸盐产生的百分抑制率的图来确定IC₅₀值(表I)。表I

实施例 IC₅₀[μM]

编号 hiNOS hecNOS HncNOS 人体软骨

1 0.36 68 3.6 0.1

2 2.2 195 21 0.2

3 12 303 105

4 8.6 112 65 2.5

5 ＜5 279 29体内试验

在口服给予或不给予一氧化氮合酶抑制剂的情况下，可对大鼠腹膜内注射1-12.5mg/kg内毒素(LPS)进行处理。测定处理后5小时的血浆亚硝酸盐/硝酸盐水平。该结果可用于显示一氧化氮合酶抑制剂的给药使血浆中亚硝酸盐/硝酸盐水平(内毒素诱导的一氧化氮的产生的一种可靠的指标)的上升有所降低。如在表II中显示的那样，实施例1((2S，5E)-2-氨基-6-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸，二盐酸盐)可抑制LPS诱导的血浆亚硝酸盐/硝酸盐水平的增加，所观察到的ED₅₀值＜0.1mg/kg，从而证实了体内抑制诱导型一氧化氮合酶活性的能力。表II

在内毒素处理的大鼠中测定的化合物的ED₅₀值

除非另外指明所有化合物均口服给药

化合物 ED₅₀(mg/kg)

实施例1 ＜0.1

实施例4 ＞10

实施例10 ＜0.1

实施例11 ＜0.3Raw细胞的亚硝酸盐试验

在LPS存在下，将RAW 264.7细胞接种于96-孔组织培养板上，使之生长过夜(17小时)至汇合，以诱导NOS。留下一排3-6孔不作处理并用作扣除非特异性本底的对照。从各孔中移去培养基，并用含2mg/ml葡萄糖的Kreb-Ringers-Hepes(25mM，pH7.4)洗细胞两次。再将细胞放在冰上，用50μL含L-精氨酸(30μM)+/-抑制剂的缓冲液孵育1小时。通过在水浴中加热该板至37℃1小时可开始该试验。因细胞内iNOS产生的亚硝酸盐的量将与时间呈线性关系。可将该细胞板放在冰上终止该细胞试验，取出含亚硝酸盐的缓冲液，用以前公开的荧光定量法对亚硝酸盐进行分析(T.P.Misko等，Analytical Biochemistry，214，11-16(1993))。

Claims

1.一种具有与式I对应的结构的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：R¹选自H、卤代和其可由1个或更多个卤代任选取代的烷基；R²选自H、卤代和其可由1个或更多个卤代任选取代的烷基；前提是R¹或R²中至少一个含有卤代；

R⁷选自H和羟基；和J选自羟基、烷氧基和NR³R⁴，其中：

R³选自H、低级烷基、低级链烯基和低级链炔基；和

R⁴选自H和杂环，其中环的至少一个成员为碳且其中1-约4个杂原子独立选自氧、氮和硫，并且所述杂环可用以下基团任选取代：杂芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、N-杂芳基氨基-N-烷基氨基、卤代烷硫基、链烷酰氧基、烷氧基、杂芳烷氧基、环烷氧基、环烯氧基、羟基、氨基、硫代、硝基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、烷基氨基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、单芳基酰氨基磺酰基、芳基磺酰氨基、二芳基酰氨基磺酰基、单烷基单芳基酰氨基磺酰基、芳基亚硫酰基、芳基磺酰基、杂芳硫基、杂芳基亚硫酰基、杂芳基磺酰基、链烷酰基、链烯酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳烷酰基、杂芳烷酰基、卤代链烷酰基、烷基、链烯基、链炔基、亚烷二氧基、卤代亚烷二氧基、羧基、烷氧基羧基、环烷基、环烯基、低级环烷基烷基、低级环烯基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基卤代烷基、羟基芳烷基、羟基烷基、羟基杂芳烷基、卤代烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、饱和的杂环基、部分饱和的杂环基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基链烯基、氰基烷基、二氰基烷基、酰胺基烷基、二酰胺基烷基、氰基烷氧羰基烷基、羧基烷氧基烷基、二羧基烷氧基烷基、氰基环烷基、二氰基环烷基、酰胺基环烷基、二酰胺基环烷基、烷氧羰基氰基环烷基、烷氧羰基环烷基、二烷氧羰基环烷基、甲酰基烷基、酰基烷基、二烷氧基膦酰基烷基、二芳烷氧基膦酰基烷基、膦酰基烷基、二烷氧基膦酰基烷氧基、二芳烷氧基膦酰基烷氧基、膦酰基烷氧基、二烷氧基膦酰基烷基氨基、二芳烷氧基膦酰基烷基氨基、膦酰基烷基氨基、二烷氧基膦酰基烷基、二芳烷氧基膦酰基烷基、胍基、脒基和酰氨基。

2.具有与式II对应的结构的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R¹选自H、卤代和其可由1个或更多个卤代任选取代的烷基；

R⁷选自H和羟基；和

J选自羟基、烷氧基和NR³R⁴，其中：

R³选自H、低级烷基、低级链烯基和低级链炔基；和

3.具有与式III对应的结构的权利要求1的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹选自H、卤代和其可由1个或更多个卤代任选取代的烷基；

R⁷选自H和羟基；和

J选自羟基、烷氧基和NR³R⁴，其中：

R³选自H、低级烷基、低级链烯基和低级链炔基；和

4.权利要求1的化合物，其中：

R²为氟。

5.权利要求1的化合物，其中：

R¹为H；和

R²为氟。

6.权利要求1的化合物，其中：

R¹为卤代；和

R²为卤代。

7.权利要求1的化合物，其中：

R¹为氟；和

R²为氟。

8.权利要求1的化合物，其中：

R¹为氟；和

R²选自H和其可由1个或更多个卤代任选取代的C₁-C₃烷基。

9.权利要求1的化合物，其中：

R¹为氟；和

R²为H。

10.权利要求1的化合物，其中所述化合物为E异构体。

11.权利要求1的化合物，其中所述化合物为Z异构体。

12.权利要求1的化合物，其中所述化合物为在2-位的R对映体。

13.权利要求1的化合物，其中所述化合物为在2-位的S对映体。

14.权利要求1的化合物，其中化合物以药学上可接受的盐形式存在。

15.具有至少一个阴离子相反离子的权利要求14的药学上可接受的盐。

16.权利要求15的药学上可接受的盐，其中所述所述阴离子相反离子选自卤化物阴离子、羧酸根、磺酸根、硫酸根、磷酸根、膦酸根、树脂-结合的阴离子和硝酸根。

17.权利要求16的药学上可接受的盐，其中所述阴离子相反离子为卤化物阴离子。

18.权利要求17的药学上可接受的盐，其中所述卤化物阴离子为氯离子。

19.权利要求16的药学上可接受的盐，其中所述阴离子相反离子为羧酸根。

20.权利要求19的药学上可接受的盐，其中羧酸根选自甲酸根、乙酸根、丙酸根、三氟乙酸根、琥珀酸根、水杨酸根、DL-天冬氨酸根、D-天冬氨酸根、L-天冬氨酸根、DL-谷氨酸根、D-谷氨酸根、L-谷氨酸根、甘油酸根、琥珀酸根、硬脂酸根、DL-酒石酸根、D-酒石酸根、L-酒石酸根、(±)-扁桃酸根、(R)-(-)-扁桃酸根、(S)-(+)-扁桃酸根、枸橼酸根、粘酸根、马来酸根、丙二酸根、苯甲酸根、DL-苹果酸根、D-苹果酸根、L-苹果酸根、半苹果酸根、1-金刚烷乙酸根、1-金刚烷羧酸根、黄安酸根、sulfonoacetate、(±)-乳酸根、L-(+)-乳酸根、D-(-)-乳酸根、双羟萘酸根、D-α-半乳糖醛酸根、甘油酸根、DL-cystate、D-cystate、L-cystate、DL-homo cystate、D-homo cystate、L-homo cystate、DL-磺基丙氨酸根、D-磺基丙氨酸根、L-磺基丙氨酸根、(4S)-羟基-L-脯氨酸根、环丙烷-1，1-二羧酸根、2，2-二甲基丙二酸根、squarate、酪氨酸阴离子、脯氨酸阴离子、富马酸根、1-羟基-2-萘甲酸根、膦酰基乙酸根、碳酸根、碳酸氢根、3-膦酰基丙酸根、DL-焦谷氨酸根、D-焦谷氨酸根和L-焦谷氨酸根。

21.权利要求16的药学上可接受的盐，其中所述阴离子相反离子为磺酸根。

22.权利要求21的药学上可接受的盐，其中磺酸根选自甲磺酸根、甲苯磺酸根、苯磺酸根、三氟甲基磺酸根、乙磺酸根、(±)-樟脑磺酸根、萘磺酸根、1R-(-)-樟脑磺酸根、1S-(+)-樟脑磺酸根、2-1，3，5-三甲基苯基磺酸根、1，5-萘二磺酸根、1，2-乙二磺酸根、1，3-丙二磺酸根、3-(N-吗啉代)丙磺酸根、联苯基磺酸根、羟乙基磺酸根和1-羟基-2-萘磺酸根。

23.权利要求16的药学上可接受的盐，其中所述阴离子相反离子为硫酸根。

24.权利要求23的药学上可接受的盐，其中所述硫酸根选自硫酸根、硫酸单钾酸根、硫酸单钠酸根和硫酸氢根。

25.权利要求16的药学上可接受的盐，其中所述阴离子相反离子为氨基磺酸根。

26.权利要求16的药学上可接受的盐，其中所述阴离子相反离子为磷酸根。

27.权利要求26的药学上可接受的盐，其中所述磷酸根选自磷酸根、二氢磷酸根、磷酸氢钾酸根、磷酸二钾酸根、磷酸钾酸根、磷酸氢钠酸根、磷酸二钠酸根、磷酸钠酸根、磷酸钙酸根和六氟磷酸根。

28.权利要求16的药学上可接受的盐，其中所述阴离子相反离子为膦酸根。

29.权利要求28的药学上可接受的盐，其中所述膦酸根选自乙烯基膦酸根、2-羧基乙基膦酸根和苯基膦酸根。

30.权利要求16的药学上可接受的盐，其中所述阴离子相反离子为树脂-结合的阴离子。

31.权利要求30的药学上可接受的盐，其中所述树脂-结合的阴离子选自包括聚丙烯酸酯在内的树脂和包括在磺酸化聚(苯乙烯二乙烯基苯)在内的树脂。

32.权利要求16的药学上可接受的盐，其中所述阴离子相反离子为硝酸根。

33.权利要求15的药学上可接受的盐，其中所述阴离子选自DL-抗坏血酸根、D-抗坏血酸根和L-抗坏血酸根。

34.权利要求14的药学上可接受的盐，具有至少一个阳离子相反离子。

35.权利要求34的药学上可接受的盐，其中所述阳离子相反离子选自铵阳离子、碱金属阳离子、碱土金属阳离子、过渡金属阳离子和树脂结合的阳离子。

36.权利要求35的药学上可接受的盐，其中所述阳离子相反离子为铵阳离子。

37.权利要求36的药学上可接受的盐，其中所述铵阳离子选自铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、四甲基铵、乙醇铵、二环己基铵、胍鎓和乙二铵阳离子。

38.权利要求35的药学上可接受的盐，其中所述阳离子相反离子为碱金属阳离子。

39.权利要求38的药学上可接受的盐，其中所述碱金属阳离子选自锂阳离子、钠阳离子、钾阳离子和铯阳离子。

40.权利要求35的药学上可接受的盐，其中所述阳离子相反离子为碱土金属阳离子。

41.权利要求40的药学上可接受的盐，其中碱土金属阳离子选自铍阳离子、镁阳离子和钙阳离子。

42.权利要求35的药学上可接受的盐，其中所述阳离子相反离子为过渡金属阳离子。

43.权利要求42的药学上可接受的盐，其中所述过渡金属阳离子为锌阳离子。

44.权利要求35的药学上可接受的盐，其中所述阳离子相反离子为树脂结合的阳离子。

45.权利要求44的药学上可接受的盐，其中所述树脂结合的阳离子为阳离子功能化的聚(苯乙烯二乙烯基苯)树脂。

46.权利要求45的药学上可接受的盐，其中所述树脂结合的阳离子为胺化的聚(苯乙烯二乙烯基苯)树脂。

47.权利要求44的药学上可接受的盐，其中所述树脂结合的阳离子为阳离子功能化的聚丙烯酸树脂。

48.权利要求44的药学上可接受的盐，其中所述树脂结合的阳离子为胺化的聚丙烯酸树脂。

49.一种具有与式IV对应的结构的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹选自H、卤代和其可由1个或更多个卤代任选取代的烷基；

R²选自H、卤代和其可由1个或更多个卤代任选取代的烷基；前提是R¹或R²中至少一个含有卤代。

50.权利要求49的化合物，其中：

R¹为卤代；和

R²选自H、卤代和其中所述烷基由1个或更多个卤代任选取代的烷基。

51.权利要求49的化合物，其中：

R¹为卤代；和

R²选自H、F和C₁-C₃烷基，其中所述C₁-C₃烷基由1个或更多个卤代任选取代。

52.权利要求49的化合物，其中：

R¹为氟；和

R²选自H和C₁-C₃烷基，其中所述C₁-C₃烷基由1个或更多个卤代任选取代。

53.权利要求49的化合物，其中：

R¹选自H和C₁-C₃烷基，所述C₁-C₃烷基；和

R²为氟。

54.权利要求49的化合物，其中：

R¹为H；和

R²为氟。

55.权利要求49的化合物，其中所述化合物为E异构体。

56.权利要求49的化合物，其中所述化合物为Z异构体。

57.权利要求49的化合物，其中所述化合物为在2-位的R对映体。

58.权利要求49的化合物，其中所述化合物为在2-位的S对映体。

59.一种具有与式VII对应的结构的化合物：或其盐，其中

R⁵选自H、F和甲基；

R⁶选自H、F和甲基；前提是R⁵或R⁶两者中的一个必须是F，

J选自羟基、烷氧基和NR³R⁴，其中R³选自H、低级烷基、低级链烯基和低级链炔基；和

R⁴选自H和杂环，其中环的至少一个成员为碳且其中1-约4个杂原子独立选自氧、氮和硫，并且所述杂环可用以下基团任选取代：杂芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、N-杂芳基氨基-N-烷基氨基、卤代烷硫基、链烷酰氧基、烷氧基、杂芳烷氧基、环烷氧基、环烯氧基、羟基、氨基、硫代、硝基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、烷基氨基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、单芳基酰氨基磺酰基、芳基磺酰氨基、二芳基酰氨基磺酰基、单烷基单芳基酰氨基磺酰基、芳基亚硫酰基、芳基磺酰基、杂芳硫基、杂芳基亚硫酰基、杂芳基磺酰基、链烷酰基、链烯酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳烷酰基、杂芳烷酰基、卤代链烷酰基、烷基、链烯基、链炔基、亚烷二氧基、卤代亚烷二氧基、羧基、烷氧基羧基、环烷基、环烯基、低级环烷基烷基、低级环烯基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基卤代烷基、羟基芳烷基、羟基烷基、羟基杂芳烷基、卤代烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、饱和的杂环基、部分饱和的杂环基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基链烯基、氰基烷基、二氰基烷基、酰胺基烷基、二酰胺基烷基、氰基烷氧羰基烷基、羧基烷氧基烷基、二羧基烷氧基烷基、氰基环烷基、二氰基环烷基、酰胺基环烷基、二酰胺基环烷基、烷氧羰基氰基环烷基、烷氧羰基环烷基、二烷氧羰基环烷基、甲酰基烷基、酰基烷基、二烷氧基膦酰基烷基、二芳烷氧基膦酰基烷基、膦酰基烷基、二烷氧基膦酰基烷氧基、二芳烷氧基膦酰基烷氧基、膦酰基烷氧基、二烷氧基膦酰基烷基氨基、二芳烷氧基膦酰基烷基氨基、膦酰基烷基氨基、二烷氧基膦酰基烷基、二芳烷氧基膦酰基烷基、胍基、脒基和酰氨基；和

Q选自H和氮保护基团。

60.一种化合物，选自：1.(2S，5E)-2-氨基-6-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸；2.(2S，5E/Z)-2-氨基-6-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸；3.(2S，5Z)-2-氨基-6-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸；4.(2S，5Z)-2-氨基-6-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸；5.(2R，5E)-2-氨基-6-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸；6.(2S，5E/Z)-2-氨基-5，6-二氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸；7.(2S，5E/Z)-2-氨基-5-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸；8.(2S，5E/Z)-2-氨基-5-甲基-6-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸；9.(2S，5E)-2-氨基-5，6-二氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸；10.(2S，5Z)-2-氨基-5，6-二氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸；11.(2S，5E)-2-氨基-6-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-N-(1H-四唑-5-基)5-庚烯酰胺；12.(2S，5E)-2-氨基-6-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸，二盐酸盐，单水合物；13.(2S，5E/Z)-2-氨基-6-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸，二盐酸盐；14.(2S，5Z)-2-氨基-6-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸，二盐酸盐；15.(2S，5Z)-2-氨基-6-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸，三盐酸盐，二水合物；16.(2R，5E)-2-氨基-6-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸，二盐酸盐，单水合物；17.(2S，5E/Z)-2-氨基-5，6-二氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸，二盐酸盐；18.(2S，5E/Z)-2-氨基-5-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸，二盐酸盐；19.(2S，5E/Z)-2-氨基-5-甲基-6-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸，二盐酸盐；20.(2S，5E)-2-氨基-5，6-二氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸，二盐酸盐；21.(2S，5Z)-2-氨基-5，6-二氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸，二盐酸盐；和22.(2S，5E)-2-氨基-6-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-N-(1H-四唑-5-基)5-庚烯酰胺，二盐酸盐。

61.(2S，5E)-2-氨基-6-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸。

62.(2S，5E/Z)-2-氨基-6-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸。

63.(2S，5Z)-2-氨基-6-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸。

64.(2S，5E/Z)-2-氨基-5-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸。

65.(2S，5E/Z)-2-氨基-5-甲基-6-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸。

66.(2R，5E)-2-氨基-6-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸。

67.(2S，5E/Z)-2-氨基-5，6-二氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸。

68.(2S，5E)-2-氨基-6-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-N-(1H-四唑-5-基)5-庚烯酰胺，二盐酸盐。

69.(2S，5E)-2-氨基-6-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸，二盐酸盐，单水合物。

70.(2S，5E/Z)-2-氨基-6-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸，二盐酸盐。

71.(2S，5Z)-2-氨基-6-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸，二盐酸盐。

72.(2S，5E/Z)-2-氨基-5-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸，二盐酸盐。

73.(2S，5E/Z)-2-氨基-5-甲基-6-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸，二盐酸盐。

74.(2R，5E)-2-氨基-6-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸，二盐酸盐，单水合物。

75.(2S，5E/Z)-2-氨基-5，6-二氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸，二盐酸盐。

76.(2S，5E)-2-氨基-6-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-N-(1H-四唑-5-基)5-庚烯酰胺，二盐酸盐。

77.(2S，5E)-2-氨基-6-氟-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-N-(1H-四唑-5-基)5-庚烯酰胺。

78.一种治疗或者预防在需要这样的治疗或者预防的患者的与炎症相关的症状的方法，包括：

给予需要这样的治疗或者预防的患者治疗或预防有效量的式I化合物，

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹选自H、卤代和其可由1个或更多个卤代任选取代的烷基；

R²选自H、卤代和其可由1个或更多个卤代任选取代的烷基；

前提是R₁或R₂中至少一个含有卤代；R¹选自H、卤代和其可由1个或更多个卤代任选取代的烷基；

R²选自H、卤代和其可由1个或更多个卤代任选取代的烷基；

前提是R¹或R²中至少一个含有卤代；

R⁷选自H和羟基；和

J选自羟基、烷氧基和NR³R⁴，其中：

R³选自H、低级烷基、低级链烯基和低级链炔基；和

79.权利要求78的方法，其中所述与炎症相关的症状为关节炎症状。

80.权利要求79的方法，其中所述关节炎症状为骨关节炎。

81.权利要求79的方法，其中所述关节炎症状为类风湿性关节炎。

82.权利要求78的方法，其中所述与炎症相关的症状为术后炎症。

83.权利要求82的方法，其中所述术后炎症与眼外科手术有关。

84.权利要求83的方法，其中所述眼外科手术为白内障手术。

85.权利要求78的方法，其中所述与炎症相关的症状与感染有关。

86.权利要求85的方法，其中所述感染为脓毒症。

87.权利要求83的方法，其中所述感染由病毒引起。

88.权利要求78的方法，其中所述与炎症相关的症状为炎性大肠综合征。

89.权利要求78的方法，其中所述与炎症相关的症状由损伤引起。

90.权利要求78的方法，其中所述与炎症相关的症状为肺炎。

91.权利要求90的方法，其中所述肺炎由囊性纤维化引起。

92.一种治疗或者预防需要这样的治疗或者预防的患者体内的恶性肿瘤形成的方法，包括：

给予需要这样的治疗或者预防的患者治疗或预防有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中：

R¹选自H、卤代和其可由1个或更多个卤代任选取代的烷基；

R²选自H、卤代和其可由1个或更多个卤代任选取代的烷基；

前提是R¹或R²中至少一个含有卤代；

R⁷选自H和羟基；和

J选自羟基、烷氧基和NR³R⁴，其中：

R³选自H、低级烷基、低级链烯基和低级链炔基；和

93.权利要求92的方法，其中所述恶性肿瘤为上皮细胞衍生的瘤形成。

94.权利要求93的方法，其中所述上皮细胞衍生的瘤形成为胃肠癌。

95.权利要求94的方法，其中所述上皮细胞衍生的瘤形成为结肠癌。

96.权利要求93的方法，其中所述上皮细胞衍生的瘤形成为肺癌。

97.权利要求93的方法，其中所述上皮细胞衍生的瘤形成为前列腺癌。

98.权利要求93的方法，其中所述上皮细胞衍生的瘤形成为颈癌。

99.权利要求93的方法，其中所述上皮细胞衍生的瘤形成为乳腺癌。

100.权利要求92的方法，其中所述恶性肿瘤形成为间充组织衍生的。

101.一种治疗需要这样的治疗的患者成瘾的方法，包括：

给予需要这样的治疗的患者治疗有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中：

R¹选自H、卤代和其可由1个或更多个卤代任选取代的烷基；

R²选自H、卤代和其可由1个或更多个卤代任选取代的烷基；

前提是R¹或R²中至少一个含有卤代；

R⁷选自H和羟基；和

J选自羟基、烷氧基和NR³R⁴，其中：

R³选自H、低级烷基、低级链烯基和低级链炔基；和

102.权利要求101的方法，其中所述成瘾为对酒精成瘾。

103.权利要求101的方法，其中所述成瘾为对尼古丁成瘾。

104.一种具有与式IV对应的结构的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹选自H和卤代；和

R²选自H、卤代和其可由1个或更多个卤代任选取代的烷基；和前提是R¹或R²中至少一个含有卤代。

105.权利要求104的化合物，其中：

R¹为卤代；和

R²选自H和卤代。

106.权利要求104的化合物，其中：

R¹选自H和F；和

R²为卤代。

107.权利要求104的化合物，其中：

R¹为氟；和

R²选自H和C₁-C₃烷基，所述C₁-C₃烷基烷基由1个或者更多个卤代任选取代。

108.权利要求104的化合物，其中：

R¹为氟，

R²为H。

109.权利要求104的化合物，其中：

R¹为氟，

R²为氟。