CN1431913A - 疫苗组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种预防登革热的四价疫苗组合物，其含有保藏在位于巴黎巴斯德研究所中的CNCM，保藏号为I－2480，I－2481，I－2482和I－2483的各减毒株的病毒。本发明的特征在于各血清型的病毒相对量是这样的，即血清型3的病毒量小于其它血清型的病毒量。特别是，本发明涉及一种四价组合物，其中每一接种剂量中，各血清型1－4的病毒量与下列配比相对应：3，2，1，2或3，3，1，3，其中的数字表示感染50％细胞所需的病毒稀释度的log10值。

Description

疫苗组合物
本发明涉及疫苗，特别是减毒活疫苗领域。更准确地说，本发明涉及一种预防登革热的四价疫苗组合物，其中与其它血清型的病毒量相比，血清型3的登革热病毒的量降低了。
登革热，及其严重形式——出血性发热，是一种源于病毒的热带病。导致这种疾病的病毒是黄病毒科(黄病毒属)的一部分，其还包括黄热病病毒及日本脑炎病毒。能够引起登革热的四种血清型是已知的。而目前这种疾病在全世界范围内均有分布，且迄今为止在市场上还没有有效的疫苗出售。事实上，为了能够有效地预防登革热，同时提供安全保证，疫苗必须能够在已给药的个体中诱导免疫系统的应答，并能够在随后的野生病毒感染过程中保护他们。优选所述疫苗不但有效，而且与野生型病毒的血清型无关。然而，直到现在，在所研究的候选疫苗中，还没有一种能够表现出所有这些必需的品质。
目前已经在人身上试验过四价疫苗，所述四价疫苗含有保藏在位于巴黎巴斯德研究所中的CNCM，保藏号为I-2480，I-2481，I-2482，I-2483的4种毒株，它们是血清型1，2，3和4的减毒登革热毒株，这些内容由Natth BHAMARAPRAVATI和Sutee YOKSAN在D.J.Gubler和G.Kuno，CAB INTERNATIONAL，1997年出版的《登革热和登革热出血性发热》一书的第17章第373-374页中描述。虽然根据该现有技术，临床试验中的所有受试者全部被血清转化，仅经历轻微的副发应，但人们还是希望能够改进疫苗组合物的配比从而优化它。事实上，我们希望能有这样一种疫苗组合物，其可安全地给予人，同时可相对于绝大多数接种受试者的各血清型诱导血清转化；此外，所述疫苗组合物必须能以较低的成本在工业条件下制备，以便使接种能够为所有国家，特别是最易受这类疾病影响的贫穷国家所接受。
为了达到此目的，本发明提供了一种预防登革热的四价疫苗组合物，其含有保藏在位于巴黎巴斯德研究所中的CNCM，保藏号为I-2480，I-2481，I-2482和I-2483的各减毒株的病毒，其特征在于各血清型的病毒相对量是这样的，即血清型3的病毒量小于其它血清型的病毒量。
根据本发明的其中一个特征，当以感染50％细胞所需的病毒稀释度的log10表示病毒滴度时，每一疫苗剂量中，血清型3的病毒量至少小于其它血清型的病毒量1个单位。
根据本发明其中一个实施方案，当以感染50％细胞所需的病毒稀释度的log10表示病毒滴度时，每一疫苗剂量中，除血清型3之外的其它血清型病毒可以等量存在，或以这种比例存在，即血清型1的病毒量至少大于其它血清型的病毒量1个单位。
令人感到惊奇的是，我们已经观察到使用这种制剂在接种个体中诱导的免疫应答十分令人满意，而副发应大大减少。
根据本发明一个具体实施方案，每一疫苗剂量中，各血清型1-4的病毒量与下列配比相对应：3，2，1，2或3，3，1，3，其中的数字表示感染50％细胞所需的病毒稀释度的log10值。
根据本发明其中一个特征，所述疫苗组合物可通过皮下注射给药。
根据一个特别有利的实施方案，所述疫苗组合物是分2次至少间隔1个月进行给药的。事实上，我们已经观察到这种给药方式增加了抗体应答且，完全意想不到的是，副发应的频率降低。
此外，我们还观察到第二次给药可“补充”在第一次给药过程中诱导的应答，即在第一次给药过程中，没能相对于特定血清型血清转化的个体具有在第二次给药过程中这样做的能力；此观察结果，结合细胞型免疫应答的存在，表明本发明提供的疫苗组合物可有效预防登革热，其中所述细胞型免疫应答的存在是在先前的临床试验中，使用含与本发明相同的减毒活毒株的疫苗组合物加以证实的。
本发明的主题还在于病毒组合物在制备预防登革热的疫苗组合物中的用途，其中所述病毒组合物含有保藏在位于巴黎巴斯德研究所中的CNCM，保藏号为I-2480，I-2481，I-2482，I-2483的各减毒株的病毒，其中各血清型的病毒相对量是这样的，即血清型3的病毒量小于其它血清型的病毒量。
本发明的主题还在于预防登革热的接种方法，其中给予人可预防登革热的四价疫苗组合物，其中所述四价疫苗组合物含有保藏在位于巴黎巴斯德研究所中的CNCM，保藏号为I-2480，I-2481，I-2482，I-2483的各减毒株的病毒，其特征在于各血清型的病毒相对量是这样的，即血清型3的病毒量小于其它血清型的病毒量。
本发明的病毒株全部是从东南亚感染了登革热的患者血清中获得的。使分离物在哺乳动物细胞上传代，然后通过胸内(IT)途径接种到农场蚊子(巨蚊(Toxorhynchites)或埃及伊蚊)上。该步骤可消除可能不是虫媒病毒的潜在污染病毒；事实上，只有虫媒病毒可在胸内给药后迁移到蚊子的唾液腺中；因此需将蚊子的头部从其身体的其余部分分离下来并磨碎，从而得到纯净的病毒株。
接下来，每隔5-10天，在32℃时，使血清型1，2和4的病毒在原代狗肾细胞(PDK)上传代，而血清型3的病毒是通过在猴肾细胞(PGMK)上传代，然后在胎猕猴肺细胞(FRhL)上培养而减毒的。
所得减毒株具有下列特性：
-当在哺乳动物细胞，例如来源于猴肾的LLC-MK2细胞上进行滴定时，与其亲代毒株相比，减毒株产生的噬斑较少。
-在新生的小鼠中，当通过大脑内途径接种它们时，它们具有较低的毒性。
-在猴子中，当通过皮下途径接种它们时，它们较少引起(甚或检测不到)病毒血症。
-在接近40℃的温度时，它们较敏感。
根据本发明，源于CNCM保藏的I-2480，I-2481，I-2482，I-2483的毒株是指从这些毒株得到的，但其已经在允许病毒进入的细胞上经历了额外传代，同时维持了上述性能的毒株。
血清型1的毒株16007是1964年在泰国，从患登革热，并伴有休克综合征的患者中分离出来的。在被接种到蚊子Toxorhynchites amboinensis中之前，在组织培养物上传代原始的病毒血症血清。接着，在PGMK上传代所得的病毒，从而制备原病毒种子。然后在PDK细胞上传代该种子43次。在PDK细胞上传代13次后所得的毒株具有所有减毒特性，可用作疫苗；它是在位于巴黎巴斯德研究所中的CNCM保藏的，保藏号为I-2480。
虽然对于本发明的疫苗组合物而言，该毒株是优选的，但也可使用从其衍生的毒株，特别是在PDK细胞上传代过几次的毒株，或随后在细胞上培养，使其维持致免疫性，同时不增加毒性的毒株。因此，在VERO细胞上培养过的毒株也是适宜的。源于毒株I-2480的任何毒株均被看作本发明的组成部分。
血清型2的毒株16681是1964年，在泰国，从代表登革热致死病例的患者中分离出来的。此毒株在Toxorhynchites amboinensis蚊子中传代两次，在猴肾细胞上传代一次，从而产生原种子。毒株16681 PDK 53是在PDK细胞上，每周一次，连续传代53周后得到的，其适于本发明的目的，并保藏在CNCM中，保藏号为I-2481。
虽然对于本发明的疫苗组合物而言，该毒株是优选的，但也可使用从其衍生的毒株，特别是在PDK细胞上传代过几次的毒株，或随后在细胞上培养，使其维持致免疫性，同时不增加毒性的毒株。因此，在VERO细胞上培养过的毒株也是适宜的。源于毒株I-2481的任何毒株均被看作本发明的组成部分。
血清型3的毒株16562是1972年，在马尼拉，从登革热患者中分离出来的。在PGMK细胞上连续传代30次，然后在FRhL细胞上培养可使其减毒。疫苗毒株16562 PGMK 30 FRhL 3是在PGMK细胞上传代30次后，在FRhL细胞上连续传代3次得到的，其在CNCM保藏，保藏号I-2482，且适于本发明的目的。
血清型4的毒株1036是在印度尼西亚，从患有典型性登革热的儿童中分离出来的。此毒株是通过在PDK细胞上连续传代而减毒的。毒株1036 PDK 48是在PDK细胞上传代48次得到的，其适于本发明的目的，并在CNCM保藏，保藏号为I-2483。
虽然对于本发明的疫苗组合物而言，该毒株是优选的，但也可使用从其衍生的毒株，特别是在PDK细胞上传代过几次的毒株，或随后在细胞上培养，使其维持致免疫性，同时不增加毒性的毒株。因此，在VERO细胞上培养过的毒株也是适宜的。源于毒株I-2483的任何毒株均被看作本发明的组成部分。
根据本发明，优选各血清型的病毒量是根据专利申请WO98/45709中描述的方法得到的，即，在允许病毒进入但同时不会诱导各血清型之间的干扰的细胞，如VERO细胞上繁殖病毒，然后利用对所要滴定的血清型具有特异性的单克隆抗体测定各血清型的病毒量。所述病毒的滴度是通过Spearman和Karber方法测定的，并以感染50％细胞培养物的剂量表示(CCID50)。
还可使用与此方法等价的任何其它方法，特别是用pfu表示结果的噬斑方法。
同样，还可使用以单位表示结果的，任何完全不同的方法(如接种到活的蚊子中)，但其应与在申请WO98/45709中所述的方法相应。
根据本发明，疫苗剂量是指同时给予所要接种的人时的疫苗组合物量。在皮下注射过程中，该量为0.5ml。
本发明的疫苗组合物可含有通常存在于疫苗中的所有成分，特别是稳定剂，防腐剂和助剂。然而，没有疫苗助剂也可获得良好的结果。
下列实施例举例说明了本发明的一个特殊实施方案。
具有下列配比的四价组合物是从含毒株16007 PDK13，16681PDK53，16562 PGMK30 FrhL3和1036 PDK48的大量病毒混悬液制备的，其中各血清型的滴度是以感染50％细胞所需的病毒稀释度的log10(即，CCID50/剂量)表示的。
    组   登革热1   登革热2   登革热3   登革热4
    A     4     4     4     4
    B     3     2     1     2
    C     4     4     1     4
将所述疫苗组合物制备成0.5ml给药剂量的形式。
试验中的受试者是年龄在18-40岁之间的泰国成年人。
各组受试者数是：组A为n＝11，组B为n＝5，组C为n＝6。
所述疫苗组合物的给药是通过皮下注射到三角肌区域中进行的，第一次给药量为0.5ml，第二次给药量为0.5ml，第二次给药是在第一次给药6个月后进行的。
采集血液样品，从而进行中和抗体的测定，病毒血症的检测及各种生物参数的测定。
此外，观察接种过程中涉及不良反应的所有症状，并在第一次给药或第二次给药之后，在下面的表1中，以用平均值+/-标准偏差表示的耐受指数形式记录，圆括号中是最小值和最大值。
所述耐受指数是根据各受试者的全身反应计算的。计算下列全身反应的持续时间与严重度的结果：发热，寒战，不适，头痛，肌痛，关节痛，皮疹，瘙痒，目痛，畏光和结膜炎。对于各受试者而言，选择发热和寒战，肌痛和关节痛，皮疹和瘙痒，目痛，畏光和结膜炎之间的最大值，并将其与不适和头痛的值相加。最后，计算各组受试者的平均值(+/-标准偏差)。因此，对于各受试者而言，该指数可在考虑到反应数，他们的严重程度及持续时间的情况下，评估其耐受性。表1：耐受指数
    组A     组B     组C
  第一次给药   27.4+/-18.7(3-63)     11+/-4.06(4-14)     9.2+/-9.2(0-24)
  第二次给药   2.36+/-2.06(0-6)     0.6+/-0.89(0-2)     0.5+/-0.55(0-1)
这些结果清楚地表明，本发明的疫苗组合物可比所有血清型以等量存在的疫苗组合物产生更低的指数。
还可见到不良反应越来越少，甚至在第二次给药过程中就不存在了。
下面表2和3提供了以GMT表示的，涉及各血清型的中和抗体的结果。所述结果是按照Russel等，“登革热病毒中和抗体的噬斑减少试验”，Journal ofImmunology，1967；99：285-290所述的方法，通过噬斑减少试验得到的，且所述结果是以LLC-MK2细胞上，溶菌噬斑减少50％时的稀释度的倒数表示的。此方法是将血清稀释度与确定的病毒颗粒数联系起来，其中所述的病毒颗粒被接种到允许的细胞LLCMK2中，产生溶菌噬斑，也就是说一种细胞菌苔部分定位的毁坏。当试验在标准条件下进行时，中和抗体的存在可使溶菌噬斑的数量减少。所述结果是以使噬斑总数减少50％时的血清最后稀释度表示的，其是通过与使用阴性对照血清进行的试验相比较而评估的。表2：血清型1和2的中和抗体滴度的结果(几何平均数)
                    登革热1                        登革热2
    第一次给药      第二次给药            第一次给药 第二次给药
   D0   D28   D60    D0   D28    D0  D28  D60    D0   D28
组A     5   45.3   43.3   19.9   137     5   39.5   35.1   25.2   189
组B     5   30.2   21.6   13.5   30.8     5   55.3   54.4   26   91.9
组C     5   50   8.13   15.6   60.3     5   48.6   103   112   353
滴度为5则相当于阴性结果。表3：血清型3和4的中和抗体滴度的结果(几何平均数)
              登革热3                        登革热4
     第一次给药   第二次给药          第一次给药        第二次给药
   D0   D28   D60   D0   D28    D0   D28   D60   D0   D28
  组A     5   489   338   240   324     5   22.7   24.2   18.2   101
  组B     5   823   780   109   264     5   27.6   15.3   6.98   15.2
  组C     5   224   206   101   205     5     5     5     5   55
这些结果表明，本发明的疫苗组合物可使中和抗体的免疫应答令人满意，且第二次给药具有补充此免疫应答的作用。
如果这些结果是以血清转化水平，即，中和抗体滴度大于或等于10的受试者的百分比表示的，那么相对于血清型3，可观察到所有受试者的血清转化，相对于血清型4，可观察到75％接受本发明疫苗组合物的受试者的血清转化。
因此，可利用本发明的疫苗组合物预防登革热，且其可提高安全分布，并维持免疫原性。
                               BUDAPEST TREATY ON THE INTERNATIONALRECOGNITION OF THE DEPOSIT OF MICROORGANISMSFOR THE PURPOSES OF PATENT PROCEDUREINTERNATIONAL FORMADDRESSEE： AVENTIS PASTEUR                          RECEIPT IN THE EVENT OF AN ORIGINAL DEPOSIT2，Avenue du Pont Pasteur                issued pursuant to Rule 7.1 by69007 LYON                               the INTERNATIONAL DEPOSITARY AUTHORITYidentified at the bottom of this pageNAME AND ADDRESSOF DEPOSITOR
Figure A0181040900101
1   If Rule 6.4.d)applies，this date shall be the date on which the status of the international depositary authoritywas acquired.
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               BUDAPEST TREATY ON THE INTERNATIONALRECOGNITION OF THE DEPOSIT OF MICROORGANISMSFOR THE PURPOSES OF PATENT PROCEDUREINTERNATIONAL FORMADDRESSEE：AVENTIS PASTEUR                          RECEIPT IN THE EVENT Of AN ORIGINAL DEPOSIT2，Avenue du Pont Pasteur                issued pursuant to Rule 7.1 by69007 LYON                               the INTERNATIONAL DEPOSITARY AUTHORITYidentified at the bottom of this pageNAME AND ADDRESSOF DEPOSITOR
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1    If Rule 6.4.d)applies，this date shall be the date on which the status of the international depositary authoritywas acqulred
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1       Indicate the date of the original deposit or，where a new deposit or a transfer has been made，the most recentrelevant date(date of the new deposit or date of the transfer).
2       In the cases referred to in Rule 10.2(a)(ii)and(lii)，refer to the most recent viability test.
3       Mark with a cross the applicable box.
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                                  BUDAPEST TREATY ON THE INTERNATIONALRECOGNITION OF THE DEPOSIT OF MICROORGANISMSFOR THE PURPOSES OF PATENT PROCEDUREINTERNATIONAL FORMADDRESSEE：Mr.Hervé TAINTURIER                       VIABILITY STATEMENTDirecteur Juridique                        issued pursuant to Rule 10.2 by theAventis Pasteur                            INTERNATIONAL DEPOSITARY AUTHORITY2，avenue du Pont Pasteur                  identified at the bottom of this page69367 LYON CEDEX 07NAME AND ADDRESS OF THE PARTYTO WHOM THE VIABILITY STATEMENTIS ISSUED
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1    Indicate the date of the original deposit or，where a new deposit or a transfer has been made，the most recentrelevant date(date of the new deposit or date of the transfer).
2    In the cases referred to in Rule 10.2(a)(ii)and(iii)，refer to the most recent vlability test.
3    Mark with a cross the applicable box.
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1    Indicate the date of the original deposit or，where a new deposit or a transfer has been made，the most recentrelevant date(date of the new deposit or date of the transfer).
2    In the cases referred to in Rule 10.2(a)(ii) and(iii)，refer to the most recent viabllity test.
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1    Indicate the date of the original deposit or，where a new deposit or a transfer has been made，the most recentrelevant date(date of the new deposit or date of the transfer).
2    In the cases referred to in Rule 10.2(a)(ii)and(iii)，refer to the most recent viability test.
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Claims (7)

1.预防登革热的四价疫苗组合物，其含有保藏在位于巴黎巴斯德研究所中的CNCM，保藏号为I-2480，I-2481，I-2482和I-2483的各减毒株的病毒，其特征在于各血清型的病毒相对量是这样的，即血清型3的病毒量小于其它血清型的病毒量。
2.根据权利要求1所述的疫苗组合物，其中当以感染50％细胞所需的病毒稀释度的log10表示病毒的滴度时，每一疫苗剂量中，血清型3的病毒量至少小于其它血清型的病毒量1个单位。
3.根据前述任何一项权利要求所述的疫苗组合物，其中当以感染50％细胞所需的病毒稀释度的log10表示病毒的滴度时，每一疫苗剂量中，血清型1的病毒量至少大于其它血清型的病毒量1个单位。
4.根据前述任何一项权利要求所述的疫苗组合物，其中每一疫苗剂量中，各血清型1-4的病毒量与下列配比相对应：3，2，1，2或3，3，1，3，其中的数字表示感染50％细胞所需的病毒稀释度的log10值。
5.根据前述任何一项权利要求所述的疫苗组合物，其特征在于以至少1个月的时间间隔将其分开两次给药。
6.根据前述任何一项权利要求所述的疫苗组合物，其特征在于可将其皮下给药。
7.病毒组合物在制备预防登革热的疫苗组合物中的用途，所述病毒组合物含有保藏在位于巴黎巴斯德研究所中的CNCM，保藏号为I-2480，I-2481，I-2482和I-2483的各减毒株的病毒，其中各血清型的病毒相对量是这样的，即血清型3的病毒量小于其它血清型的病毒量。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102449172A (zh) * 2009-06-01 2012-05-09 伊维拉根公司 施用针对登革病毒的疫苗的组合物和方法

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2338508B1 (en) 2002-05-03 2018-02-14 The Government of the United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services A rDEN3/4delta 30(ME), rDEN2/4delta30(ME) or rDEN1/4delta30(ME) recombinant chimeric dengue virus containing a 30 nucleotide deletion (delta30) in a section of the 3' untranslated region of dengue type 4 genome, wherein said 30 nucleotide deletion corresponds to the TL2 stem-loop structure
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FR2909286B1 (fr) 2006-12-01 2012-06-08 Sanofi Pasteur Methode d'immunisation contre les 4 serotypes de la dengue
KR102297300B1 (ko) * 2015-11-27 2021-09-02 케이엠 바이올로직스 가부시키가이샤 뎅기 바이러스 약독주를 뱅크화한 생바이러스, 및 그것들을 항원으로 하는 뎅기 백신

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6093296A (en) * 1995-06-07 1996-12-30 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Infectious dengue 2 virus pdk-53 as quadravalent vaccine
FR2761698B1 (fr) * 1997-04-04 1999-05-07 Pasteur Merieux Serums Vacc Methode de titrage d'une composition virale complexe

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102449172A (zh) * 2009-06-01 2012-05-09 伊维拉根公司 施用针对登革病毒的疫苗的组合物和方法

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