CN1418887A - 具有抗病毒活性的氨基糖苷类新化合物 - Google Patents
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Abstract
采用化学合成的方法得到的式(I)的化合物：其中：R1、R2代表(C(＝NH)NH2)或COR3，R3代表胍基烃基、氨基烃基和氨基胍基烃基等的一种或几种基团，R1、R2代表的基团可以相同也可以不同，以及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸盐，这些酸包括盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、碳酸等无机酸和甲酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、酒石酸以及葡萄糖酸等有机酸等。这些化合物对HIV病毒具有优良的抑制及治疗效果，并且具有低的毒副作用。
Description
本发明涉及一系列新的氨基糖苷类化合物和其药学上可接受的酸的盐；本发明也涉及这一系列新化合物的制备方法及生产方法；本发明还涉及这一系列化合物在制造抗病毒药物上的用途。
该系列新化合物属水溶性氨基糖苷类化合物，为α，α-海藻糖的衍生物。
RNA病毒与人类很多疾病，如由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的艾滋病、登革热等有密切关系。在全世界范围内，由于HIV病毒变异快、缺乏有效的治疗药物而致使艾滋病迅速蔓延，开发有效治疗HIV感染药物已成为世界范围内最具挑战性的难题。
目前用于临床和研究的抗HIV药物多是以逆转录酶(RT)、蛋白酶(PR)和整合酶(IN)等以蛋白质为靶点的酶抑制剂药物，HIV病毒对这类药物易产生耐药性。然而RNA特殊复杂的空间、序列结构使其具有高度的序列保守性、构象易变性的特点，以RNA为靶的药物可以克服酶制剂易产生耐药性的缺陷，从而成为设计抗病毒药物更为有利的新靶标。
海藻糖是自然界中广泛分布的一种双塘，它在生物体内既可以作为结构成分、又可以提供能量，而且，它是许多生物的抗逆代谢物，对细胞、对生物大分子均具有保护作用。近期的研究揭示，HIV生命周期中一个关键环节是Tat蛋白对TAR-RNA复制的调控，对该过程的阻断将导致HIV病毒复制受阻。许多研究表明氨基糖苷类化合物如Gentamicin，Kanamycin，Neomycin等可以通过静电、氢键等作用方式和以形状识别为主的识别模式与RNA产生较强的结合能力和一定的识别能力(Litovchick，A.，et al，Biochemistry 2000，39，2838；FEBSLetters.，1999，445，73)，其中一些化合物能够抑制Tat蛋白与TAR-RNA的特异性结合而显示一定的抗HIV病毒活性，是一类极有开发前途的抗HIV病毒前体药物。
为此，我们以Tat蛋白与TAR-RNA相互作用的特征及小分子化合物与RNA相互作用的分子识别为依据设计并合成了一系列以海藻糖为母体的氨基糖苷类化合物，并就其对Tat蛋白对TAR-RNA的调控影响、对HIV病毒复制的抑制进行进行评价，结果表明该类化和具有较明显的抗HIV体外复制的作用。
本发明确切地讲涉及式(I)的化合物以及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸的盐。式(I)其中：
其中：R1、R2代表(C(＝NH)NH2)或COR3，R3代表胍基烃基、氨基烃基和氨基胍基烃基等的一种或几种基团，R1、R2代表的基团可以相同也可以不同。
本专利包括以上所代表的化合物及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸的盐。
——“烃基”被定义为直链或支链的、饱和或不饱和的基团；环状或非环状基团；芳香或非芳香基团；杂环或非杂环基团；
——“胍基烃基”定义为烃基基团的末端或中间碳上含有胍基，胍基的数量可以是1-3个，这里烃基的含义如前面所定义；
——“氨基烃基”定义为烃基基团的末端或中间碳上连有氨基，连有氨基的数量可以是1-3个，所连接氨基上的氢可以任意被一个或两个直链或支链(C1-C6)烃基。这里烃基的含义如前面所定义；
——“氨基胍基烃基”定义为烃基基团的末端或中间碳上同时连有氨基和胍基，氨基和胍基不同时连接在同一碳上，氨基和胍基的数量可分别为1-3，所连接氨基上的氢可以任意被一个或两个直链或支链(C1-C6)烃基。这里烃基的含义如前面所定义；
在药学上可接受的酸的盐是指盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、碳酸等无机酸和甲酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、酒石酸以及葡萄糖酸等有机酸形成的含结晶水或不含结晶水的盐；
作为一种优化，本发明涉及的取代基团变化为R1＝R2，R3代表基团的末端含有胍基的烃基基团，胍基的数量可以是1-3个，烃基可以是C1-C6的直链或支链烷基和烯基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6直链或支链的氨基烷基、含苯基和取代苯基取代基以及含杂环和取代杂环取代基的C1-C6的直链或支链烷基和烯基。
作为一种优化，本发明涉及的取代基团变化为，R1＝H，R2＝COR3，R3代表基团的末端含有胍基的烃基基团，胍基的数量可以是1-3个，烃基可以是C1-C6的直链或支链烷基和烯基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6直链或支链的氨基烷基、含苯基和取代苯基取代基以及含杂环和取代杂环取代基的C1-C6的直链或支链烷基和烯基。
作为一种优化，本发明涉及的取代基团变化为R1＝R2＝COR3，R3代表末端或中间碳上连有氨基的烃基基团，连有氨基的数量可以是1-3个，所连接氨基上的氢可以任意被一个或两个C1-C6的直链或支链的烃基取代，也可以不取代，连接氨基的烃基基团可以是C1-C6的直链或支链烷基和烯基、C1-C6直链或支链的烷氧基、含苯基和取代苯基取代基以及含杂环和取代杂环取代基的C1-C6的直链或支链烷基和烯基、苯基和取代苯基、杂环和取代杂环基等。
作为一种优化，本发明涉及的取代基团变化为R1＝H，R2＝COR3，R3代表末端或中间碳上连有氨基的烃基基团，连有氨基的数量可以是1-5个，所连接氨基上的氢可以任意被一个或两个C1-C6的直链或支链的烃基取代，也可以不取代，连接氨基的烃基基团可以是C1-C6的直链或支链烷基和烯基、C1-C6直链或支链的烷氧基、含苯基和取代苯基取代基以及含杂环和取代杂环取代基的C1-C6的直链或支链烷基和烯基、苯基和取代苯基、杂环和取代杂环基等。
按照本发明，对于式(I)优选的化合物是：
是R1＝H；R2＝COR3
R2＝-CH2NH2；-CH2CH2CH2NH2；-CH2N(C＝NH)NH2；-CH2CH2CH2N(C＝NH)NH2；CH(NH2)CH2CH2CH2N(C＝NH)NH2
是R1＝R2＝COR3
R3＝-CH2NH2；-CH2CH2CH2NH2；-CH2N(C＝NH)NH2；-CH2CH2CH2N(C＝NH)NH2；CH(NH2)CH2CH2CH2N(C＝NH)NH2；
是R1＝H；
R2＝-C(＝NH)NH2
是R1＝R2；
R1＝-C(＝NH)NH2
这些化合物以及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸盐。
优选化合物以及它们与药学上可接受的酸所形成的加成盐构成本发明的完整内容的一部分。
按照本发明，对于式(I)化合物的制备方法，其特征在于以α，α-海藻糖为原料：
α，α-海藻糖
该制备包括如下过程：
以海藻糖为原料，在无水DMF溶剂中，在Ph3P存在下，以NBS为溴化剂反应制备溴代海藻糖。
溴代海藻糖再在无水吡啶参与下与乙酸酐反应可制备乙酰化溴代海藻糖。
乙酰化溴代海藻糖经与叠氮化钠在无水DMF溶液中反应，得到乙酰化叠氮海藻糖。
乙酰化叠氮海藻糖在无水甲醇溶剂中，在催化剂量的甲醇钠作用下脱乙酰化得到叠氮化海藻糖。
叠氮化海藻糖，用10％ Pd/C催化剂进行催化氢化，得到氨基海藻糖。
氨基海藻糖在水溶液中，碱性条件下，与S-甲基异硫脲反应可得到胍基海藻糖。
氨基海藻糖在DMF溶液中，与Cbz保护的氨基酸进行DCC缩和可得到Cbz保护的氨基酸缀合的海藻糖。
Cbz保护的氨基酸缀合的海藻糖用10％ Pd/C催化剂进行催化氢化脱保护得到氨基酸缀合的海藻糖。
氨基酸缀合的海藻糖在水溶液中，碱性条件下，与S-甲基异硫脲反应可得到胍基酸缀合的海藻糖
本发明还涉及药物组合物，包含至少一种式(I)化合物或这些化合物所形成的在药学上可接受的酸盐作为活性成分，单独或结合一种或几种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体。
在按照本发明的药物组合物中，可以特别提到适用于口服、胃肠外(静脉内、肌肉或皮下)、经皮或透皮、经鼻、直肠、经舌的那些，特别是片剂或糖衣丸、胶囊剂、锭剂、栓剂、皮肤凝胶、可注射制剂等。
本发明化合物具有明显的抗病毒活性。含有至少一种式(I)化合物或这些化合物所形成的在药学上可接受的酸的盐作为活性成分化合物的药物组合，因此可以用于病毒的治疗等，特别是用于HIV病毒的治疗。
部分化合物经体外抑制HIV-1病毒复制活性筛选试验，结果表明化合物具有一定的抑制HIV-1病毒复制的活性。
下列实施例用来进一步说明本发明而不是用来限制本发明。
所用原料和(或)试剂均为已知的产品，或者是按照已知操作制备的产品。
实施例和合成步骤中所述化合物的结构是按照常规的光谱技术(红外，UV、MR、MS)测定的。
实施例1 溴代海藻糖的制备
3克海藻糖溶于30毫升无水DMF中，冰浴冷却，加入5.7克NBS，搅拌至全部溶解，分批加入8.5克Ph3P，室温搅拌2小时，油浴加热升温，于50℃反应48小时，加入20毫升甲醇终止反应，减压蒸出DMF，产物溶于水，用氯仿萃取除去杂质，水层减压蒸除水，得粘稠状液体。产物为一溴和二溴取代混合物，备用。
实施例2 乙酰化溴代海藻糖的制备
实施例1所得一溴和二溴取代混合物加于预先混合好的50毫升无水吡啶和25毫升乙酸酐的溶液中，室温搅拌反应48小时，倾入冰水，抽滤，用水充分洗涤，干燥，得6.8克产物，为一溴和二溴代海藻糖的混合物，柱层析分离，得到单一的一溴和二溴代海藻糖产物。
实施例3 单乙酰化叠氮海藻糖的制备
2.5克一溴代海藻糖溶于40毫升无水DMF中，搅拌溶解，加入0.7克叠氮化钠，加热搅拌，于90-100℃反应24小时，过滤除去不溶物，滤液减压蒸除DMF，加水溶解，用二氯甲烷萃取，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，蒸除溶剂得浅黄色固体2.2克，为单乙酰化叠氮海藻糖，备用。
实施例4 单叠氮化海藻糖的制备
实施例3所得单乙酰化叠氮海藻糖溶于65毫升无水甲醇，加入催化剂量的金属钠，室温搅拌反应18小时，加入2克阳离子交换树脂中和至反应液PH＝6，过滤除去树脂，减压蒸除溶剂，得1.12克白色固体，为单叠氮化海藻糖。
实施例5 单氨基海藻糖的制备
实施例4所得单叠氮化海藻糖溶于10毫升甲醇，加入10％ Pd/C催化剂，通入氢气，于4个大气压下氢解24小时，过滤除去催化剂，溶液减压蒸除溶剂，得白色固体1.05克，为单氨基海藻糖。
实施例6 单胍基海藻糖
实施例5所得单氨基海藻糖100毫克加入到用氨水中和的500毫克S-甲基异硫脲硫酸盐的水溶液中，搅拌溶解，加热，于80-90℃反应24小时，减压蒸除溶剂，残渣经反相硅胶柱层析纯化，得白色固体，62毫克为单胍基海藻糖。
实施例7 Cbz保护的氨基乙酸单缀合海藻糖的制备
实施例5所得单氨基海藻糖150毫克溶于5毫升DMF，加入Cbz保护的氨基乙酸500毫克，搅拌溶解，冰浴中加入500毫克DCC搅拌反应24小时，过滤除去不溶物，滤液减压蒸除溶剂，残渣用反相硅胶柱层析分离，得Cbz保护的氨基乙酸缀合的海藻糖保色固体160毫克。
实施例8 氨基乙酸单缀合海藻糖的制备
实施例7所得Cbz保护的氨基乙酸单缀合海藻糖溶于5毫升甲醇，加入10％Pd/C催化剂，通入氢气，于4个大气压下氢解24小时，过滤除去催化剂，溶液减压蒸除溶剂，得白色固体80毫克，为氨基乙酸单缀合海藻糖。
实施例9 胍基乙酸单缀合海藻糖的制备
实施例8所得氨基乙酸单缀合海藻糖100毫克加入到用氨水中和的500毫克S-甲基异硫脲硫酸盐的水溶液中，搅拌溶解，加热，于80-90℃反应24小时，减压蒸除溶剂，残渣经反相硅胶柱层析纯化，得白色固体75毫克，为胍基乙酸单缀合海藻糖。
实施例10 精氨酸单缀合海藻糖的制备
实施例5所得单氨基海藻糖150毫克溶于5毫升DMF，加入Nα-硝基-N-苄氧羰基-精氨酸500毫克，搅拌溶解，冰浴中加入500毫克DCC搅拌反应24小时，过滤除去不溶物，滤液减压蒸除溶剂，残渣用反相硅胶柱层析分离，得Nα-硝基-N-苄氧羰基-精氨酸单缀合的海藻糖白色固体110毫克。
Nα-硝基-N-苄氧羰基-精氨酸单缀合的海藻糖溶于5毫升甲醇，加入10％Pd/C催化剂，通入氢气，于4个大气压下氢解24小时，过滤除去催化剂，溶液减压蒸除溶剂，得白色固体，为精氨酸单缀合海藻糖80毫克。
实施例11 Nα-硝基-N-苄氧羰基-精氨酸的制备
步骤A：Nα-硝基-精氨酸制备
室温下将100克L-精氨酸盐酸盐缓慢加入到200毫升浓硫酸中，室温搅拌使其溶解，减压抽出HCl气体，至反应液不鼓泡，得澄清溶液。搅拌下缓慢加入50克粉状硝酸铵，15分钟后减压脱出气泡，反应物搅拌下倾入碎冰的，得水溶液，水溶液用浓氨水调PH＝6.8，置冰箱中冷却结晶，抽滤，沉淀分别用水、乙醇、乙醚洗涤数次，干燥，产物在水中重结晶，得产物98克，收率：86.5％，熔点：255℃(dec.)。
步骤B：Nα-硝基-N-苄氧羰基-精氨酸制备
5.8克Nα-硝基-精氨酸溶于26.4ml1N NaOH水溶液中，冰盐浴中，0℃以下滴加7克苄氧羰酰氯和26.4ml1N NaOH水溶液，加毕后，反应1小时，用HCl调PH＝2-3，得油状产物，冰箱中放置使其结晶，过滤，产物用甲醇-水混合溶剂重结晶，收率：52％，熔点：127-128。
实施例13 海藻糖双取代衍生物的制备
海藻糖双取代衍生物可由实施例2制备的二溴代海藻糖按照单取代衍生物制备相似的方法制得。
本发明化合物的药理研究。
实施例12：抑制HIV-1复制体外实验。
将生长状态良好的MT4细胞配成浓度为40×105个/毫升的细胞悬液，每孔100微升加入96孔板。待测药物过滤除菌，用RPMI1640培养液进行系列稀释(1.0μM、0.5μM、0.25μM、0.125μM、0.0625μM、0.03125μM)，每孔50μL加入96孔板中。再加滴度分别是100TCID50和1000TCID50(tissue cultured infection dose)的HIV-1 50μL，每种药物浓度和病毒滴度组合做4复孔。设阳性对照(AZT+MT4细胞+HIV-1)、阴性对照(水+MT4细胞+HIV-1)、药物毒性对照(药物+MT4细胞)和空白对照(MT4细胞+HIV-1)。在37℃、5％CO2条件下培养7天。每天定时观察细胞生长情况，培养第三天每孔补加50μL新鲜培养基，第六天观察细胞病变(CPE)。
全部实验按照操作规程在生物安全3级(BSL-3)实验室内进行，重复两次。计算抑制率和IC50。
Claims (13)
1.式(I)的化合物以及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸的盐。
式(I)其中：
其中：R1、R2代表C(＝NH)NH2)或COR3，R3代表胍基烃基、氨基烃基和氨基胍基烃基等的一种或几种基团，R1、R2代表的基团可以相同也可以不同。
本专利包括以上所代表的化合物及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸的盐。
——“烃基”被定义为直链或支链的、饱和或不饱和的基团；环状或非环状基团；芳香或非芳香基团；杂环或非杂环基团；
——“胍基烃基”定义为烃基基团的末端或中间碳上含有胍基，胍基的数量可以是1-3个，这里烃基的含义如前面所定义；
——“氨基烃基”定义为烃基基团的末端或中间碳上连有氨基，连有氨基的数量可以是1-3个，所连接氨基上的氢可以任意被一个或两个直链或支链(C1-C6)烃基。这里烃基的含义如前面所定义；
——“氨基胍基烃基”定义为烃基基团的末端或中间碳上同时连有氨基和胍基，氨基和胍基不同时连接在同一碳上，氨基和胍基的数量可分别为1-3，所连接氨基上的氢可以任意被一个或两个直链或支链(C1-C6)烃基。这里烃基的含义如前面所定义；
2.根据权力要求1的式(I)的化合物所形成的在药学上可接受的酸的盐是指盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、碳酸等无机酸和甲酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、酒石酸以及葡萄糖酸等有机酸形成的含结晶水或不含结晶水的盐；
3.根据权力要求1和2的式(I)化合物，其特征在于R1＝R2＝COR3，R3代表基团的末端含有胍基的烃基基团，胍基的数量可以是1-3个，烃基可以是C1-C6的直链或支链烷基和烯基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6直链或支链的氨基烷基、含苯基和取代苯基取代基以及含杂环和取代杂环取代基的C1-C6的直链或支链烷基和烯基。
所得到的这些化合物以及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸盐；
4.根据权力要求1和2的式(I)化合物，其特征在于R1＝H，R2＝COR3，R3代表基团的末端含有胍基的烃基基团，胍基的数量可以是1-3个，烃基可以是C1-C6的直链或支链烷基和烯基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6直链或支链的氨基烷基、含苯基和取代苯基取代基以及含杂环和取代杂环取代基的C1-C6的直链或支链烷基和烯基。
所得到的这些化合物以及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸盐；
5.根据权力要求1和2的式(I)化合物，其特征在于R1＝R2＝COR3，R3代表末端或中间碳上连有氨基的烃基基团，连有氨基的数量可以是1-3个，所连接氨基上的氢可以任意被一个或两个C1-C6的直链或支链的烃基取代，也可以不取代，连接氨基的烃基基团可以是C1-C6的直链或支链烷基和烯基、C1-C6直链或支链的烷氧基、含苯基和取代苯基取代基以及含杂环和取代杂环取代基的C1-C6的直链或支链烷基和烯基、苯基和取代苯基、杂环和取代杂环基等。
所得到的这些化合物以及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸盐；
6.根据权力要求1和2的式(I)化合物，其特征在于R1＝H，R2＝COR3，R3代表末端或中间碳上连有氨基的烃基基团，连有氨基的数量可以是1-5个，所连接氨基上的氢可以任意被一个或两个C1-C6的直链或支链的烃基取代，也可以不取代，连接氨基的烃基基团可以是C1-C6的直链或支链烷基和烯基、C1-C6直链或支链的烷氧基、含苯基和取代苯基取代基以及含杂环和取代杂环取代基的C1-C6的直链或支链烷基和烯基、苯基和取代苯基、杂环和取代杂环基等。
所得到的这些化合物以及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸盐；
7.根据权力要求1和2的式(I)化合物，它是R1＝H；R2＝COR3；R3＝-CH2NH2；-CH2CH2CH2NH2；-CH2N(C＝NH)NH2；-CH2CH2CH2N(C＝NH)NH2；CH(NH2)CH2CH2CH2N(C＝NH)NH2
这些化合物以及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸盐；
8.根据权力要求1和2的式(I)化合物，它们是R1＝R2＝COR3
R3＝-CH2NH2；-CH2CH2CH2NH2；-CH2N(C＝NH)NH2；-CH2CH2CH2N(C＝NH)NH2；CH(NH2)CH2CH2CH2N(C＝NH)NH2；
这些化合物以及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸盐；
9.根据权力要求1和2的式(I)化合物，它们是R1＝H；
R2＝-C(＝NH)NH2
这些化合物以及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸盐；
10.根据权力要求1和2的式(I)化合物，它是R1＝R2；
R1＝-C(＝NH)NH2
这些化合物以及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸盐。
11.式(I)化合物的制备方法，其特征在于使用α，α-海藻糖作为原料(如下图)：
α，α-海藻糖结构
该类化合物制备包括如下过程：
以海藻糖为原料，在无水DMF溶剂中，在Ph3P存在下，以NBS为溴化剂反应制备溴代海藻糖。
溴代海藻糖再在无水吡啶参与下与乙酸酐反应制备乙酰化溴代海藻糖。
乙酰化溴代海藻糖经与叠氮化钠在无水DMF溶液中反应，得到乙酰化叠氮海藻糖。
乙酰化叠氮海藻糖在无水甲醇溶剂中，在催化剂量的甲醇钠作用下脱乙酰化得到叠氮化海藻糖。
叠氮化海藻糖，用10％ Pd/C催化剂进行催化氢化，得到氨基海藻糖。
氨基海藻糖在水溶液中，碱性条件下，与S-甲基异硫脲反应可得胍基海藻糖。
氨基海藻糖在DMF溶液中，与Cbz保护的氨基酸进行DCC缩和可得到Cbz保护的氨基酸缀合海藻糖。
Cbz保护的氨基酸缀合海藻糖用10％Pd/C催化剂进行催化氢化脱保护得到氨基酸缀合海藻糖。
氨基酸缀合海藻糖在水溶液中，碱性条件下，与S-甲基异硫脲反应可得到胍基酸缀合海藻糖。
12.药物组合物，包含至少一种根据权利要求1至10任意一项的式(I)化合物或这些化合物所形成的在药学上可接受的酸盐作为活性成分，单独或结合一种或几种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体；
13.根据权利要求12的药物组合物，包含至少一种根据权利要求1至10任意一项的活性成分，用于抗病毒治疗；
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Legal Events
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20050420 Termination date: 20100111 |