CN1403086A

CN1403086A - 青藤碱磷脂复合物及制备方法

Info

Publication number: CN1403086A
Application number: CN 02137445
Authority: CN
Inventors: 冯年平; 刘祥兰; 范广平; 胡月红; 高建平
Original assignee: Shanghai University of Traditional Chinese Medicine
Current assignee: Shanghai University of Traditional Chinese Medicine
Priority date: 2002-10-16
Filing date: 2002-10-16
Publication date: 2003-03-19

Abstract

本发明涉及青藤碱磷脂复合物及制备方法。本发明公开的青藤碱磷脂复合物是以摩尔比为磷脂∶青藤碱＝0.5～2∶1的比例形成的复合物。该复合物较母体药物亲脂性更强，实验结果证明，复合物的抗炎活性也较母体药物有显著提高，对于制备更有效的治疗抗关节炎及心律失常药物，具有较高的应用价值。

Description

青藤碱磷脂复合物及制备方法

技术领域：

本发明涉及药物及其制备领域，具体涉及青藤碱磷脂复合物及制备方法。

背景技术：

意大利学者Bombardelli等在研究脂质体的时候偶然发现：天然黄酮类化合物对磷脂有特殊的亲和力，二者可结合形成复和物，并表现出与母体药物显著不同的生物学特性和药理活性，后来的研究发现，很多类型的天然成分和天然提取物都可以制成磷脂复合物，这类磷脂复合物被命名为Phytosome。

磷脂复合物的制备工艺与脂质体不同，稳定的复合物的形成受多方面因素的影响，如磷脂的质量、药物的性质、介质及工艺条件等。

磷脂复合物一般具有下列特点：

1、理化性质的改变：一般脂溶性明显增强、熔点、吸收系数、光谱特征等会明显变化；

2、药理活性增强：磷脂复合物的活性一般比母体药物更强。

3、促进药物的吸收，使药物的生物利用度提高。

4、延缓释药：透皮实验表明，丹皮酚磷脂复合物有一定程度的缓释效果。葛根素磷脂复合物经皮渗透能在短时间内较快地达到一定药量，随后缓慢持久地释放药物；

5、促进药物对皮肤的渗透：磷脂复合物能够穿透表皮屏障，进入真皮时完成解复合过程，药物聚集在真皮组织中缓慢释放。

天然成份的磷脂复合物首先用于化妆品，现已用于药物制剂。近年来，有关天然活性成分的磷脂复合物的研究报道也逐渐增多，国外已有水飞蓟素和水飞蓟宾、甘草次酸、绿茶提取物、银杏提取物、葡萄籽提取物、人参提取物等数十种磷脂复合物的专利及健康产品上市，且有胶囊、软胶囊、霜剂、凝胶、颗粒、乳剂等多种剂型。意大利IVERNI DELLA BELLA公司开发的水飞蓟宾磷脂复合物(IDB-1016)，与其它复合物相比，IDB-1016具有很高的亲脂性，吸收加快，活性增强，生物利用度大为提高；进一步的研究显示：IDB-1016还具有清除自由基、抗脂质过氧化等作用。IDB-1016已进入III期临床试验阶段，有望作为新药上市。磷脂复合物被视为传统医药领域的一个突破，具有有良好的应用前景。发明内容：

本发明所要解决的技术问题是公开一种对风湿病及心律失常疗效较好的生物碱一青藤碱的磷脂复合物。

本发明公开的青藤碱磷脂复合物是以摩尔比为磷脂∶青藤碱＝0.5～2∶1的比例形成的复合物，所述的磷脂选自天然提取或合成磷脂，如从豆类等植物或动物的皮、脑和肝脏中提取。

本发明所要解决的另一技术问题是公开上述青藤碱磷脂复合物的制备方法。

本发明公开的青藤碱磷脂复合物是采用下述技术方案获得的：

取摩尔比为磷脂∶青藤碱＝0.5-2∶1，加入介电常数小的有机溶剂，在10-80℃搅拌至澄清，减压干燥或冷冻干燥或加入惰性溶剂使沉淀分离，除去溶剂得到复合物干品。

本发明技术方案中所述的介电常数小的有机溶剂选自氯仿，乙醚，丙酮，醇类，二氧六环等。

青藤碱(Sinomenine)是从中药青风藤Sinomenium acutum Rehd.et Wils.等提取的生物碱，具有抗炎、免疫抑制、镇痛、降压、抗心律失常等药理作用，治疗类风湿性关节炎等各种风湿病以及心律失常取得较好疗效。

青藤碱的化学名为morphinan-6-one，7，8-didehydro-4-hydroxy-3，7-dimethoxy-17-methy，(9a，13a，14a)-，其分子式为C₁₉H₂₃NO₄，分子量为329.38，为长丝状晶体，mp161℃，易溶于氯仿、丙酮、乙醚、乙醇和碱液中，微溶于水、乙醚和苯，较难溶于乙酸乙酯中，[a]²⁰ _D-70，(C，1.0，乙醇)，UV263nm(loge＝3.79)。

磷脂分子具有一个亲水性的头部和两条疏水长链，其结构式如下式：

其中，R和R₁为棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸的酰基，R₂是胆碱、乙醇胺、丝氨酸等。

本发明磷脂∶青藤碱摩尔比优选为1。当磷脂、青藤碱在溶剂中开始反应时互相不溶，而形成复合物后，则易溶于介电常数小的溶剂。

形成的复合物可用¹H-NMR及IR等光谱方法证明，青藤碱磷脂复合物的特征与青藤碱单体和磷脂明显不同：复合物磷脂结构中的胆碱部分(R₂)质子信号显著减弱、几乎无法观察，而脂肪酸链部分(R、R₁)则没有变化；复合物IR谱中磷脂的P＝O基本特征吸收峰消失。

青藤碱磷脂复合物的抗炎活性比青藤碱单体有显著提高。表1比较了青藤碱及其磷脂复合物对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响。

表1.青藤碱复合物对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响组别剂量动物数肿胀度

mg/kg (n)青藤碱复合物 150 10 8.1±4.23^**ΔΔ

300 10 6±3.46^**Δ青藤碱 50 10 12.9±3.78

100 10 10.8±5.05^*空白对照组 10ml/kg 10 15.6±5.27注：与空白对照组比^*p＜0.05 ^**p＜0.01，青藤碱复合物与青藤碱等剂量组比Δp＜0.05ΔΔp＜0.01，青藤碱复合物150mg/kg相当于青藤碱50mg/kg，大剂量为300mg/kg相当于青藤碱100mg/kg。

结果显示青藤碱复合物大、小剂量组与空白对照组比较均有非常显著性差异：青藤碱大剂量组与空白组比较有显著性差异。青藤碱复合物小剂量组与青藤碱小剂量组比较具有非常显著性差异。

本发明青藤碱磷脂复合物较母体药物亲脂性更强，实验结果证明，复合物的抗炎活性也较母体药物有显著提高，对于制备更有效的治疗抗关节炎及心律失常药物，具有较高的应用价值。

附图说明

图1为实施例1含不同青藤碱摩尔数的青藤碱磷酯溶液的吸收曲线，其中横轴为青藤碱摩尔分数，纵轴为在275nm处的吸收值，A为形成复合物的青藤碱摩尔数。

具体实施方式：

实施例1：

称取1g青藤碱与2g精制针剂用大豆磷脂，加氯仿50ml，在常温下(25℃)搅拌2小时，至形成澄清溶液，减压蒸干，得淡黄色固体。

磷脂与青藤碱复合分子比的测定

当两种物质青藤碱和磷酯混合生成复合物时，以混合溶液的吸收度对某一组分的摩尔分数作图会出现一个折线这是因为当青藤碱与磷酯在溶液中的摩尔比等于它们在复合物中的分子比时，复合物在混合溶液中的浓度会出现一个最大值，直线折线所对应的摩尔比即为青藤碱与磷酯在复合物中的分子比(图1)；

取9只10ml容量瓶分别加入青藤碱溶液(1umol/ml)0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8和0.9ml，加大豆磷脂溶液(1ulmol/ml)稀释至刻度，由于天然大豆磷脂为一混合物取平均分子量780，得到青藤碱摩尔分数分别为0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8和0.9一系列溶液，这一系列溶液及1umol/ml青藤碱溶液和1ulmol/ml溶液分别在272nm波长测定吸收度。结果见下表：样品磷脂 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10A 0.034 0.134 0.240 0.356 0.484 0.560 0.633 0.725 0.807 0.926 1.01

实施例2：

称取2g青藤碱与3.5g大豆磷脂，加乙醇50ml，在加热下(45℃)搅拌1小时，至形成澄清溶液，减压蒸干，得淡黄色固体。

Claims

1、一种青藤碱磷脂复合物，其特征在于青藤碱磷脂复合物是以摩尔比为磷脂∶青藤碱＝0.5～2∶1的比例形成的复合物。

2、一种如权利要求1所述的青藤碱磷脂复合物，其特征在于其中所述的磷脂选自天然提取或合成磷脂。

3、一种如权利要求1所述的青藤碱磷脂复合物的制备方法，其特征在于该青藤碱磷脂复合物是采用下述技术方案获得的：

取摩尔比为磷脂∶青藤碱＝0.5-2∶1，加入介电常数小的有机溶剂，在10-80℃搅拌至澄清，减压干燥或冷冻干燥或加入惰性溶剂使沉淀分离，除去溶剂即得。

4、一种如权利要求3所述的青藤碱磷脂复合物的制备方法，其特征在于其中所述的介电常数小的有机溶剂选自氯仿，乙醚，丙酮，醇类，二氧六环等。