CN1390134A - 噬菌体相关裂解酶对各种疾病的预防性和治疗性处理的用途 - Google Patents
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Abstract
公开了一种用于细菌感染的预防性和治疗性处理的方法,包含用有效量的由细菌的特异性噬菌体感染的细菌产生的裂解酶的修饰译本,其中所述至少一种裂解酶的修饰译本选自混排裂解酶、嵌合裂解酶,其中裂解酶处于具有允许裂解酶活性的pH的环境;以及运送裂解酶的载体处理个体。另外,用于将膜打孔的打孔酶也可以包括在组合物中。此方法和组合物可以用于处理上呼吸道感染、皮肤感染、创伤、以及烧伤、阴道感染、眼感染、肠道疾病和牙齿问题。
Description
下面的申请是1999年9月14日提交的美国专利申请09/395,636的延续部分。
发明背景
1.发明领域
本发明公开了一种通过使用与适于治疗感染的适当载体混合的裂解酶和打孔酶(holin酶)而治疗细菌感染的方法和组合物。
2.现有技术的描述
过去，抗生素被用于治疗各种感染。Selman Waksman引入和生产链霉素的工作，Fleming博士对青霉素的发现，与抗生素领域中的许多其它工作一样知名。许多年来，对“基本的”抗生素进行了加成和化学修饰，试图使它们的作用更强，或治疗对这些抗生素过敏的人。
其它人发现了这些抗生素的新用途。美国专利5,260,292(Robinson et al.)公开了用氨基青霉素局部治疗痤疮。用于局部治疗痤疮和痤疮形式的真皮疾病的方法和组合物包括应用一定量的选自氨苄青霉素、阿莫西林、其它氨基青霉素、以及头孢菌素及其衍生物和类似物的，有效治疗痤疮和痤疮形式的真皮疾病的抗生素。美国专利5,409,917(Robinson et al.)公开了用头孢菌素局部治疗痤疮。
然而，由于为治疗各种疾病而以不断增加的速率配方或使用更多抗生素，越来越多的细菌建立了对抗生素的耐药性。现在正使用大剂量的更强的抗生素治疗更耐药的菌株。因此已经发展出多种耐抗生素的细菌。更多抗生素的使用和表现出耐药性的细菌的数目导致了需要使用抗生素的时间延长。现在更经常使用广谱的非特异性抗生素，它们中的一些对病人有害。同样，抗生素不容易通过粘膜表层。另外，对抗生素过敏的人表现得越来越多。
因此，为首先识别然后杀灭细菌寻求了其它努力。
为通过使用噬菌体治疗细菌疾病进行了尝试。美国专利5,688,501(Merril，et al.)公开了用特定细菌的特异性裂解或非裂解噬菌体治疗动物体内由细菌导致的感染性疾病的方法。
美国专利4,957,686(Norris)公开了改善口腔卫生的程序，它包含将具有容易粘附唾液腺膜特性的寄生于细菌的噬菌体引入口腔。
注意直接将噬菌体引入动物而预防或治疗疾病有一些缺陷。具体说，细菌必需在恰当的生长阶段以便噬菌体附着。细菌和噬菌体都必须处于正确的和同步的生长循环。另外，必须有恰当数目的噬菌体附着于细菌；如果噬菌体太多或太少，则会没有附着或不产生裂解酶。噬菌体也必需是有足够活性的。噬菌体也受许多事物的抑制，包括它将攻击的生物体的细菌碎片。进一步使直接使用噬菌体治疗细菌感染复杂化的是免疫反应的可能性，它使噬菌体无功能。
所以，其他人探寻了使用更安全和更有效的方法治疗和预防细菌感染。
美国专利(申请号08/962,523)(Fischetti，et.al.)和美国专利(申请号09/257,026)(Fischetti et al.)公开了为一般称作链球菌喉的链球菌A咽喉感染的预防和治疗性处理而使用口服运送方式，如含有由C1噬菌体感染的C族链球菌产生的裂解酶的糖果、口香糖、锭剂、含片、片剂、粉末、气溶胶、液体或液体喷雾。
美国专利09/395,636(Fischetti et al.)公开了用于细菌感染的预防或治疗性处理的方法和组合物，包括给予感染部位有效量的至少一种由感染了细菌特异性噬菌体的细菌产生的裂解酶。裂解酶优选包含适于运送裂解酶到感染位点的载体。此方法和处理可以用于治疗上呼吸道感染、局部感染、阴道感染、眼感染、耳感染，用于肠外治疗，以及用于大多数其它细菌感染。
发明概述
获得和纯化用噬菌体感染的细菌产生的裂解酶的方法是本领域中公知的。一些最近的证据表明裂解链球菌生物体的噬菌体酶实际可能是用于构建细胞壁和噬菌体的细菌酶。当在细菌中复制时，为了释放噬菌体，噬菌体基因产物可以导致细菌酶的上调或下调。这些细菌酶可以由细菌细胞紧密调节并由细菌用于构建和装配细胞壁。
然而，除了本发明者，还没有人探究这些裂解酶对细菌性疾病的预防和治疗性处理的用途。因此，本发明公开了用于治疗多种由细菌感染导致的疾病的多种与噬菌体相关的裂解酶、打孔酶、嵌合酶、以及混排酶的提取和用途。
使用由细菌特异性噬菌体感染细菌产生的噬菌体相关裂解酶对治疗疾病有许多益处。由于噬菌体定向于特定细菌，裂解酶不干扰正常菌群。裂解噬菌体也主要攻击不受质粒变异影响的细胞壁结构。裂解酶的作用很快并不依赖于细菌生长。
裂解酶可以定向于粘膜表层，在其中它们可以杀灭克隆的细菌。
混排酶是这样一些酶，通常一个以上特定酶的一个以上序列在一个或更多位置被切开，并以特定或随机顺序重构而增加它们的活性。
在本发明的一种优选实施方案中，混排酶被用于治疗细菌感染，因此增加了杀灭细菌的速度和效率。
嵌合酶是有两个或更多活性位点的两个或更多酶的组合的酶，这样嵌合酶可以独立作用于相同或不同分子。这将允许同时治疗两种或更多不同细菌感染。嵌合酶也用于通过在一个以上位置剪切细胞壁而治疗细菌感染。
已经生成和研究了许多嵌合裂解酶。E-L基因、由噬菌体phi X174和MS2裂解蛋白E和L构建的嵌合裂解酶分别接受内部缺失而创建一系列裂解或杀灭特性改变的新E-L克隆。在本实验中研究了亲代基因E，L，E-L和E-L的内部截短形式的裂解活性，以不同跨膜结构域的不同结构为基础鉴定不同的裂解机制。电子显微镜和细胞质及质周间隙的标记酶释放揭示了可以根据穿透大肠杆菌内膜蛋白或内膜和外膜蛋白而区分两种不同的裂解机制。FEMS Microbiol.Lett.1998 Jul 1，164(1)；159-67。
在另一实验中，通过融合编码乳球菌噬菌体Tuc2009溶素N端部分的区域和编码主要肺炎球菌自溶素C端结构域的区域构建活性嵌合细胞壁裂解酶(TSL)。此嵌合酶显示出可以水解含胆碱的肺炎球菌细胞壁的糖苷酶的活性。
本发明的一种优选实施方案公开了用嵌合裂解酶同时治疗两种感染性细菌，或在两个不同位置切开细菌细胞壁。
打孔酶在细胞膜产生孔。更具体地说，打孔酶形成终止呼吸的致死性膜损害。与裂解酶相似，打孔酶由噬菌体编码并携带。实际上，经常发现打孔酶的遗传密码在噬菌体中邻接裂解酶的遗传代码或甚至在其内部。大多数打孔酶序列很短，并总体上具有疏水性，有高度亲水的羧基端结构域。在许多情况下，公认打孔酶在噬菌体酶活性结构域内的不同阅读框架编码。在其它情况下，在编码噬菌体的DNA的邻接或附近的DNA上编码。打孔酶通常在噬菌体感染晚期合成并出现在浆膜中，在此导致膜损害。
可以根据初级结构分析将打孔酶分为两个主要类型。I型打孔酶通常为95个残基或更长并可以有三个潜在的跨膜区。II型打孔酶通常较小，约65-95个残基，带电和疏水残基的分布提示有两个TM结构域(Young，et al.Trends in Microbiology v.8，No.4，March2000)。然而至少对于宿主为革兰氏阳性菌的噬菌体，双成分的裂解系统可能不是普遍的。尽管一些噬菌体表示或提示打孔酶的存在，还没有发现编码所有噬菌体的公认打孔酶的基因。已经表明打孔酶存在于或提示存在于乳球菌噬菌体Tuc2009，乳球菌ΦLC3，肺炎球菌噬菌体EJ-1，加氏乳杆菌噬菌体Φadh，金黄色葡萄球菌噬菌体Twort，单核细胞增生利斯特氏菌噬菌体，肺炎球菌噬菌体Cp-I，枯草杆菌噬菌体Φ29，德氏乳杆菌噬菌体LL-H溶素，以及金黄色葡萄球菌噬菌体Φ11。(Loessner，et al.，Journal of Bacteriology，Aug.1999，p.4452-4460)。
在本发明的另一种实施方案中，将打孔酶与裂解酶结合使用而增加杀灭细菌的速度和效率。打孔酶也可以以嵌合和/或混排酶的形式存在。打孔酶也可以在细菌感染的治疗中单独使用。
本发明的一个目的是将噬菌体相关裂解酶与嵌合或混排裂解酶结合使用而预防性和治疗性处理细菌感染。
在本发明的另一种实施方案中，用嵌合裂解酶预防性和治疗性处理细菌感染。
在本发明的另一种实施方案中，用混排裂解酶预防性和治疗性处理细菌感染。
在本发明的另一种实施方案中，将打孔酶与噬菌体相关裂解酶结合使用而预防性和治疗性处理细菌感染。
在本发明的另一种实施方案中，单独用打孔酶预防性和治疗性处理细菌感染。
在本发明的另一种实施方案中，打孔酶为混排打孔酶或嵌合打孔酶，与裂解酶结合或独立于裂解酶。
本发明(引入美国专利5,604,109的全部内容作为参考)使用感染了特定噬菌体的细菌生物体产生的裂解酶作为防止暴露于其他有感染症状的人的人群产生疾病的预防性处理，或作为已经由此感染导致患病的人群的治疗性处理。本发明是以感染特定噬菌体的细菌的特异性噬菌体裂解酶可以有效破坏导致问题的细菌细胞壁的发现为基础的。同时，半纯化酶缺乏蛋白溶解酶活性因此当存在于细菌细胞壁消化中时对哺乳动物蛋白和组织无破坏性。如前面所讨论的，裂解酶可以是嵌合的、混排的或“天然的”，并可以与至少一种打孔酶结合，打孔酶也可以是嵌合的、混排的或“天然的”。
在本分明的一种实施方案中，公开了由肺炎链球菌、fasciae链球菌和流感嗜血杆菌导致的各种疾病的预防性和治疗性处理。在本发明的另一种实施方案中，通过使用裂解酶治疗了由利斯特氏菌、沙门氏菌、大肠杆菌和弯曲杆菌导致的革兰氏阴性细菌感染。可以通过将裂解酶掺入栓剂灌肠剂、糖浆或其它载体而直接进入感染位点从而治疗这些和其它可以感染消化系统的细菌。
在本发明的另一种实施方案中，将裂解酶掺入绷带而预防或治疗烧伤和创伤感染。在本发明的另一种实施方案中，将葡萄球菌和假单孢菌相关噬菌体裂解酶掺入绷带，从而预防或治疗烧伤和创伤感染。
由B族链球菌导致的阴道感染可以导致早产和合并症，导致产生新生儿脓毒症。掺入棉塞的B族链球菌特异性溶素可以防止出生过程中的新生儿感染而不干扰正常阴道菌群，因此使女性不会由于抗菌素治疗导致酵母菌感染。
在本发明的另一种实施方案中，含嗜血杆菌、假单孢菌和/或葡萄球菌裂解酶的眼药水可以用于直接治疗眼感染。用裂解酶治疗比抗生素更快和更有利。
在本发明的另一种实施方案中，将噬菌体相关裂解酶加入载体中置于吸入器而治疗或预防局限在口腔和肺粘膜表层的疾病的扩散。可以分离和使用结核的特异性裂解酶。
在本发明的另一种实施方案中，为预防和治疗与上呼吸道疾病相关的细菌感染，以糖果、口香糖、锭剂、含片、片剂、粉末、气溶胶、液体、液体喷雾或牙膏的形式给予裂解酶。
在本发明的另一种实施方案中，种特异性裂解酶可以用于治疗与局部或皮肤感染相关的细菌感染，以局部药膏或霜剂的形式给药。在本发明的另一种实施方案中，可以以液体形式给予裂解酶。在本发明的另一种实施方案中，可以将溶葡萄球菌素，即溶解金黄色葡萄球菌的酶包括在治疗剂中。在本发明的另一种实施方案中，可以将常规抗生素与裂解酶一起包括在治疗剂中，可以有或没有溶葡萄球菌素。也可以在预防或治疗剂中包括一种以上的裂解酶。发明详述
治疗细菌感染的方法包括用包含有效量的至少一种由细菌特异性噬菌体感染的细菌产生的裂解酶修饰译本的治疗剂治疗感染，其中裂解酶的修饰译本选自混排裂解酶、嵌合裂解酶及其组合。裂解酶优选处于具有允许该裂解酶活性的pH的环境。打孔酶可以与修饰裂解酶给药结合使用。打孔酶可以处于“天然”状态，可以是混排打孔酶或可以是嵌合裂解酶。
混排和嵌合酶可以酶促或通过重组DNA方法产生。可以用任何方法产生这些酶。
裂解酶可以用于治疗或预防流感嗜血杆菌、假单孢菌、肺炎链球菌、fasciae链球菌、B组链球菌、利斯特氏菌、沙门氏菌、大肠杆菌、弯曲杆菌和其它细菌，以及其结合。这种裂解酶可以由嵌合和/或混排裂解酶补充，或者可以自身为嵌合和/或混排裂解酶。同样，可以包括打孔酶，它也可以是嵌合和/或混排裂解酶。
例如，如果存在上呼吸道细菌感染，可以用包含有效量的至少一种由感染了细菌特异性噬菌体的细菌产生的裂解酶，以及一种将裂解酶运送到口腔、咽喉或鼻通道的载体的组合物预防性或治疗性处理感染。裂解酶优选处于具有允许该裂解酶活性的pH的环境。如果个体暴露于有上呼吸道疾病的人，裂解酶将停留在粘膜表层并防止感染性细菌的集群。
感染上呼吸道系统的细菌的两个例子是肺炎链球菌和流感嗜血杆菌。近年来，越来越多的人，特别是儿童和老人感染或携带耐青霉素的肺炎链球菌和嗜血杆菌。尽管这些细菌通常是无害寄居在宿主中，它们是机会生物体，当宿主的抵抗力下降时会导致感染。通过去除或减少上呼吸道中这些生物体的数目，可以相当地减少由这些细菌导致的感染。
由噬菌体HP1(类P2噬菌体族的成员之一，与大肠杆菌噬菌体P2和186非常相似，与逆转录子噬菌体Ec67有一定的相似性)导致的嗜血杆菌感染产生可以裂解细菌的裂解酶。以前鉴定为N-乙酰-胞壁酰-L-丙氨酸酰胺酶的肺炎链球菌裂解酶由Pal噬菌体感染肺炎链球菌产生。治疗剂可以含这两种细菌产生的任意一种或全部两种裂解酶，并可以含其它细菌的其它裂解酶。可以用于预防性和治疗性处理链球菌感染的组合物包括溶素酶和应用于口腔和鼻腔的粘膜表层的方法(如载体系统或口腔运送方式)，使得置于载体系统或口腔运送方式的酶到达粘膜表层。另一种可以预防性处理的感染是A族链球菌，它可以产生通常所说的“链球菌”喉。当用C1噬菌体感染C族链球菌时，产生特异性裂解A族链球菌的溶素酶。
在将溶素酶置于载体系统或口腔运送方式之前或同时，酶优选处于稳定缓冲液的环境中，从而保持约4.0到约9.0，更优选约5.5到约7.5，最优选约6.1的pH范围。
稳定缓冲液应该允许溶素酶的最佳活性。缓冲液可以是还原剂，如二硫苏糖醇。稳定缓冲液也可以是或包括金属螯合剂，如乙二胺四乙酸二钠盐，或者它也可以包含磷酸或柠檬酸-磷酸缓冲液。
应用的方式包括，但不限于直接、间接、载体和特殊方式或这些方式的任意结合。裂解酶的直接应用可以通过鼻喷雾、滴鼻液、鼻药膏、鼻洗液、鼻注射液、鼻填塞材料、支气管喷雾和吸入器，或通过使用喉锭剂，或通过使用漱口液或含漱剂，或通过使用药膏间接应用于鼻孔、鼻梁或面部或通过这些和相似应用方法的结合。可以给药的溶素酶形式包括但不限于锭剂、含片、糖果、注射剂、口香糖、片剂、粉末、喷雾、液体、药膏和气溶胶。
加入裂解酶的锭剂、片剂或口香糖可以含糖、玉米浆、各种颜料、无糖增甜剂、调味品；任何粘合剂或其结合。同样，基于口香糖的产物可以含阿拉伯树胶、巴西棕榈腊、柠檬酸、玉米淀粉、食物色素、调味品、无糖增甜剂、明胶、葡萄糖、甘油、树胶基团、虫胶、糖精钠、糖、水、白蜡、纤维素、其它粘合剂及其结合。
锭剂可以进一步包含蔗糖、玉米淀粉、阿拉伯树胶、黄蓍胶、茴香脑、亚麻子、油性树脂、矿物油和纤维素、其它粘合剂及其结合。在本发明的另一种实施方案中，使用糖替代物取代葡萄糖、蔗糖或其它糖。
也可以将酶置于鼻喷雾中，其中鼻喷雾为载体。鼻喷雾可以是长效或控释喷雾，可以通过本领域公知的方法生产。也可以使用吸入剂，使得噬菌体酶可以到达支气管腔更下部，包括进入肺。
裂解酶的任何载体都可以通过常规方法生产。然而，优选漱口液或类似产品中不含醇，从而避免酶变性。同样，当在生产过程中将裂解酶置于止咳药水、口香糖、糖果或锭剂中时，这种放置应该在锭剂或糖果变硬之前但在止咳片剂或糖果稍微冷却之后进行，以避免酶的热变性。
可以将酶以液态或冻干状态加入这些物质，于是当它遇到体液如唾液时可以被增溶。酶也可以以微团或脂质体存在。
治疗感染的裂解酶有效剂量比或量将部分取决于裂解酶是治疗性还是预防性使用，接受者暴露于感染性细菌的持续时间、个体的大小和体重等。使用含酶组合物的持续时间也取决于是否用于预防目的，其中可以是每小时、每天或每周，短期使用，或者是否用于治疗目的，其中将需要更强的使用组合物的方案，使作用可以持续数小时、天或周，和/或以日为基础，或在每日中的定时间隔中。使用的任何剂型应该在最少时间提供最小数目的单位。确信可以提供有效量或剂量酶的酶活性单位的浓度在鼻和口通道湿性或潮湿环境液体中可以为约100单位/ml到约100,000单位/ml，并可能为约100单位/ml到约10,000单位/ml。更具体地说，暴露于活性酶单位的时间可能影响所需每毫升活性酶单位的浓度。应该注意分类为“长”或“慢”释放载体(如，例如，某些鼻喷雾或锭剂)的载体可以具有或提供低浓度的每毫升活性(酶)单位，但持续时间长，而“短”或“快”释放载体(如，例如，含漱剂)可以具有或提供高浓度的每毫升活性(酶)单位，但持续时间短。每毫升的活性单位量和暴露持续时间取决于感染的性质，处理为预防性还是治疗性，以及其它变量。
尽管此处理可以用于任何哺乳动物种，本产物优选用于人。
此组合物和方法也可以用于治疗呼吸道链球菌A感染。当将此组合物用于链球菌A感染时，溶素噬菌体酶应该用于预防链球菌感染。同样，在本发明的另一种实施方案中，此方法可以用于治疗，并优选用于结核的预防性处理。在本发明的一种优选实施方案中，将结核杆菌噬菌体相关裂解酶置于吸入器中的载体。载体可以是无菌水或水基质，或任何其它用于吸入器中将药物分散到支气管腔中的载体。结核的特异性噬菌体相关裂解酶接受与其它裂解酶的噬菌体相关裂解酶相同的条件。具体说，在将酶置于载体系统或口腔运送方式之前或同时，优选使酶处于稳定缓冲液环境，从而保持约4.0到约9.0的pH范围。
稳定缓冲液应该允许裂解酶的最佳活性。缓冲液可以是还原剂，如二硫苏糖醇。稳定缓冲液也可以是或包括金属螯合剂，如乙二胺四乙酸二钠盐，或者它也可以包含磷酸或柠檬酸-磷酸缓冲液。
为用于结核的预防性和治疗性处理，结核相关的噬菌体相关裂解酶可以通过直接、间接、载体和特殊方式或这些方式的任意结合而应用。裂解酶的直接应用可以通过鼻喷雾、滴鼻液、鼻药膏、鼻洗液、鼻注射液、鼻填塞材料、支气管喷雾和吸入器，或通过使用喉锭剂，或通过使用漱口液或含漱剂，或通过使用药膏间接应用于鼻孔、鼻梁或面部或通过这些和相似应用方法的结合。可以给药的溶素酶形式包括但不限于锭剂、含片、糖果、注射剂、口香糖、片剂、粉末、喷雾、液体、药膏和气溶胶。对于结核的治疗性处理，支气管喷雾和气溶胶是最有益的，因为这些载体，或分散组合物的方法，允许裂解酶到达支气管和肺。适当的运输载体可以附着于酶，将酶跨膜运送到细菌位点。
加入裂解酶的锭剂、片剂或口香糖可以含糖、玉米浆、各种颜料、无糖增甜剂、调味品，任何粘合剂或其结合。同样，基于口香糖的产物可以含阿拉伯树胶、巴西棕榈腊、柠檬酸、玉米淀粉、食物色素、调味品、无糖增甜剂、明胶、葡萄糖、甘油、树胶基团、虫胶、糖精钠、糖、水、白蜡、纤维素、其它粘合剂及其结合。
锭剂可以进一步包含蔗糖、玉米淀粉、阿拉伯树胶、黄蓍胶、茴香脑、亚麻子、油性树脂、矿物油和纤维素、其它粘合剂及其结合。在本发明的另一种实施方案中，使用糖替代物取代葡萄糖、蔗糖或其它糖。然而，为处理肺部细菌感染，优选使用载体中有裂解酶的吸入器载体。
裂解酶的另一种用途是治疗消化道细菌感染。治疗消化道细菌感染的方法包含用含有效量的至少一种由细菌特异性噬菌体感染的细菌产生的裂解酶，以及一种运送该裂解酶到消化道的载体的组合物处理细菌。在本发明的一种优选实施方案中，被治疗的细菌感染是由选自利斯特氏菌、沙门氏菌、大肠杆菌和弯曲杆菌的革兰氏阴性菌导致的。然而，当使用适当裂解酶时，此方法和组合物将有效处理其它细菌。用于消化道的裂解酶可以由嵌合和/或混排裂解酶补充，或者可以自身为嵌合和/或混排裂解酶。同样，可以包括打孔酶，它也可以是嵌合和/或混排裂解酶。
在一种优选实施方案中，载体选自栓剂灌肠剂、糖浆或肠衣片。这些建议的载体可以用常规方法制作。然而，它们的生产过程中的唯一不同就是置于载体中的酶必须不能变性。因此，酶应该被掺入不含醇，并且被降温到不导致酶变性的温度的载体。酶可以在置于栓剂、糖浆或肠衣片之前以冻干状态掺入，或可以以脂质体形式掺入。置于组合物或载体中的酶应该处于具有允许裂解酶活性的pH的环境中。因此，此组合物的pH优选保持在约2到约11的范围，更优选在约4.0到约9.0的范围，甚至更优选在约5.5到约7.5的范围。如前面所描述的另一种裂解酶一样，可以使用缓冲液调节pH。缓冲液可以含还原剂，更具体说是二硫苏糖醇。缓冲液也可以是金属螯合剂，如乙二胺四乙酸二钠盐，或者缓冲液可以包含柠檬酸-磷酸缓冲液。对于本专利描述的所有组合，组合物可以进一步包括杀菌剂或抑菌剂作为防腐剂。
裂解酶优选以胃肠道湿性环境中每毫升液体约100到约500,000活性酶单位的浓度存在，优选为每毫升液体约100到约100,000活性酶单位，优选以胃肠道湿性环境中每毫升液体约100到约10,000活性酶单位的浓度存在。
栓剂是本领域中公知的，由甘油、脂肪酸和在体温下溶解的相似类型的物质制作。当栓剂溶解时，噬菌体相关裂解酶将被释放。
裂解酶的另一种组合物和用途是用于皮肤烧伤和创伤处细菌感染的治疗性或预防性处理。此组合物包含有效量的至少一种由感染了细菌特异性噬菌体的细菌产生的裂解酶和运送至少一种裂解酶到创伤皮肤的载体。用于局部治疗烧伤的裂解酶可以由嵌合和/或混排裂解酶补充，或者可以自身为嵌合和/或混排裂解酶。同样，可以包括打孔酶，它也可以是嵌合和/或混排裂解酶。应用裂解酶的方式包括许多不同类型的载体及其结合，包括但不限于水成液、醇基液、水溶性凝胶、洗液、药膏、非水成基质、矿物油基质、矿物油和矿脂混合物、羊毛脂、脂质体、蛋白载体如血清白蛋白或明胶、粉末状纤维素carmel，及其结合。含治疗剂的载体的运送方式包括但不限于涂剂、喷雾、控释贴剂、吸收液体的擦布，及其结合。裂解酶可以直接或在其它载体之一中应用于绷带。绷带可以是湿的或干燥的，其中酶在绷带上以冻干形式存在。此应用方法对治疗烧伤最有效。
本发明组合物的载体可以含包括聚合物增稠剂、水、防腐剂、活性表面活性剂或乳化剂、抗氧化剂、防晒剂和溶剂或混合溶剂系统的半固体和类凝胶的载体。美国专利5,863,560(Osborne)讨论了可以帮助皮肤暴露于药物的许多不同载体的结合。
可以使用的聚合物增稠剂包括本领域技术人员所公知的，如常用于化妆品和制药行业的亲水和水醇胶凝剂。亲水或水醇胶凝剂优选包含″CARBOPOL.RTM.″(B.F.Goodrich，Cleveland，Ohio)，″HYPAN.RTM.″(Kingston Technologies，Dayton，N.J.)，″NATROSOL.RTM″(Aqualon，Wilmington，Del.)，″KLUCEL.RTM.″(Aqualon，Wilmington，Del.)，或″STABILEZE.RTM.″(ISPTechnologies，Wayne，N.J.)。胶凝剂优选包含组合物重量的约0.2％到约4％。更具体说，″CARBOPOL.RTM″的优选组合物重量百分比为约0.5％到2％，″NATROSOL.RTM″和″KLUCEL.RTM.″的优选组合物重量百分比为约0.5％到4％。″HYPAN.RTM.″和″STABILEZE.RTM.″的优选组合物重量百分比为约0.5％到4％。″CARBOPOL.RTM.″是通用名为卡波姆(carbomer)的多种交联丙烯酸聚合物之一。这些聚合物溶解于水并在用腐蚀性物质如氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺、或胺碱中和后形成透明或略模糊的凝胶。″KLUCEL.RTM.″是一种分散于水并在完全水化后形成均一凝胶的纤维素聚合物。其它优选的凝胶聚合物包括羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、MVE/MA癸二烯交联聚合物、PVM/MA共聚物，或其结合。
防腐剂也可以用于本发明并优选包含总组合物约0.05％到约0.5％wt％。防腐剂的使用保证如果产物被微生物污染，配方将防止或减少微生物生长。本发明中的一些有用的防腐剂包括对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、对羟苯甲酸丁酯、氯二甲苯酚、苯甲酸钠、DMDM乙内酰脲、3-碘-2-丙基丁基氨基甲酸酯，山梨酸钾、双氯苯双胍己烷二葡萄糖酸，或其结合。
二氧化钛可以用作防晒剂作为对光过敏的预防。其它的防晒剂包括肉桂酸甲酯。另外，BHA可以用作抗氧化剂，以及防止乙氧基二甘醇和/或氨苯砜由于氧化而变色。另一种抗氧化剂为BHT。
用于本发明所有实施方案中的药物包括抗微生物剂、抗炎剂、抗病毒剂、局部麻醉剂、皮质类固醇、破坏性治疗剂、抗真菌剂和抗雄激素物质。在痤疮的治疗中，可以使用的活性药物包括抗微生物剂，特别是有抗炎特性的抗微生物剂，如氨苯砜、红霉素、二甲胺四环素、四环素、克林霉素和其它抗生素。抗生素的优选重量百分比为0.5％～10％。
局部麻醉剂包括丁卡因、盐酸丁卡因、利多卡因、盐酸利多卡因、达克罗宁、盐酸达克罗宁、盐酸二甲异喹、待布卡因、盐酸待布卡因、布坦本、和盐酸普拉莫星。局部麻醉剂的优选浓度为总组合物的约0.025～5％wt％。麻醉剂如苯坐卡因也可以以优选浓度约2～25wt％使用。
可以使用的皮质类固醇包括二丙酸倍他米松、肤轻松、戊酸倍他米松、去炎松、丙酸氯倍他索、去氧米松、二乙酸二氟松、醋酸环戊酮缩去炎松、丙酮缩氟氢羟龙、戊酸氢化可的松、丁酸氢化可的松和丙酮缩羟强的松龙，推荐浓度为约0.01wt％到约1.0wt％。优选皮质类固醇如氢化可的松或乙酸甲基强的松龙浓度为约0.2wt％到约5.0wt％。
也可以使用破坏性治疗剂如水杨酸或乳酸。优选浓度为约2wt％到约40wt％。斑蝥素优选以约5wt％到约30wt％的浓度使用。可以用于本发明的典型抗真菌剂及它们的优选重量浓度包括：硝酸奥昔康唑(0.1％到5.0％)，环吡酮胺(0.1％到5.0％)，酮康唑(0.1％到5.0％)，硝酸咪康唑(0.1％到5.0％)，硝酸布托康唑(0.1％到5.0％)。对于脂溢性皮炎、多毛症、痤疮和脱发的局部治疗，活性药物可以包括优选重量百分比为约0.5％到10％的抗雄激素药物如氟利坦或非那甾胺。
一般说来，用几种药物的结合包括抗生素与局部麻醉剂结合，如硫酸多链丝霉素B和硫酸新霉素与丁卡因结合为局部抗生素凝胶，以便提供抗感染的预防和减轻疼痛。另一个例子是使用长压定与皮质类固醇如二丙酸倍他米松结合治疗脱发。抗炎药如可的松与抗真菌剂如酮康唑结合治疗癣感染也是一个例子。
在一种实施方案中，本发明包含一种皮肤病学组合物，它包含约0.5％-10％的卡波姆和约0.5％-10％的溶解状态和微粒状态的药物。溶解的药物具有跨过角质层的能力，而微粒状药物不能。加入胺碱、钾、氢氧化物溶液或氢氧化钠溶液完成凝胶的形成。更具体说，药物可以包括一种有抗炎特性的抗菌剂氨苯砜。微粒与溶解氨苯砜的优选比例为5或更小。
在另一种实施方案中，本发明包含约1％的卡波姆，约80-90％的水，约10％的乙氧基二甘醇，约0.2％的对羟基苯甲酸甲酯，约0.3％到3.0％的氨苯砜，包括微粒氨苯砜和溶解氨苯砜，以及约2％的腐蚀性物质。更具体说，卡波姆可以包括″CARBOPOL.RTM.980″，腐蚀性物质可以包括氢氧化钠溶液。
在一种优选实施方案中，此组合物包含氨苯砜和乙氧基二甘醇，允许微粒药物与溶解药物的最优比例。此比例决定了与保持在角质层内或在其上面的药物量相比运送的在角质层上区域作用药物的量。氨苯砜和乙氧基二甘醇系统可以包括与″CARBOPOL.RTM.″凝胶聚合物、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、二氧化钛、BHA和中和″CARBOPOL.RTM.″的腐蚀性物质结合的纯净水。
裂解酶的任何载体可以通过常规方法生产。然而，如果醇用于载体，酶应该以微团、脂质体或“反”脂质体存在，预防酶变性。同样，当裂解酶置于载体，并且载体正在或已被加热，这种放置应在载体稍微冷却之后进行，以避免酶热变性。在本发明的一种优选实施方案中，载体为无菌的。
酶可以以液体形式或以冻干状态加入这些物质，于是它遇到液体时将被溶解。
治疗感染的裂解酶的有效剂量比或数量，以及治疗持续时间将部分取决于感染的严重程度、接受者暴露于感染性细菌的持续时间、感染皮肤或组织的平方厘米数、感染深度、感染的严重程度、以及各种其它变量。可以将组合物应用于任何部位，从每日一次到几次，并可以短期或长期应用。使用可以持续数日或数周。使用的任何剂型应该在最少时间提供最小数目的单位。确信可以提供有效数量或剂量酶的酶活性单位的浓度可以为约100单位/ml组合物到约500,000单位/ml组合物，优选为约1000单位/ml组合物到约100,000单位/ml组合物，最优选为约10,000单位/ml组合物到约100,000单位/ml组合物。每毫升的活性单位的量和暴露持续时间取决于感染性质，以及载体允许裂解酶具有的接触量。应该记得酶在液体环境中时作用最强。所以，酶的效率部分与载体收集的水分相关。在另一种优选实施方案中，一种温和的表面活性剂以有效量加强裂解酶的治疗效果。适当的温和表面活性剂包括，但不限于，聚氧乙烯山梨醇和脂肪酸(Tween系列)的酯，辛基苯氧基聚乙氧基乙醇(Triton-X系列)，n-辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷，n-辛基-β-D-硫吡喃葡萄糖苷，n-癸基-β-D-吡喃葡萄糖苷，n-癸基-β-D-吡喃葡萄糖苷，以及生物学上存在的表面活性剂，如脂肪酸、甘油酯、单甘油酯、脱氧胆酸盐和脱氧胆酸酯。
为促进感染的治疗，治疗剂可以进一步包括至少一种也可以加强裂解酶杀菌活性的补充剂。补充剂可以是以有效协同增强裂解酶治疗作用的量存在的青霉素、合成青霉素杆菌肽、甲氧苯青霉素、头孢菌素、多粘菌素、氯头孢菌素、头孢羟氨苄、头孢孟多酯钠、头孢唑啉、头孢克肟、头孢美唑、头孢尼西、头孢哌酮、头孢雷特、头孢噻肟、头孢氨噻、头孢替坦、头孢西丁、头孢泊肟丙酯、头孢他定、头孢去甲噻肟、头孢曲松、cefriaxone moxalactam、头孢氨呋肟、头孢氨苄、头孢菌素C、头孢菌素C钠盐、头孢噻酚、头孢噻酚钠盐、头孢吡硫、头孢拉定、头孢呋肟酯、二水合头孢噻酚、羟羧氧酰胺菌素、loracarbef mafate，螯合剂、及其任何结合。
另外，治疗剂可以进一步包含用于治疗金黄色葡萄球菌的溶葡萄球菌素。粘液溶解肽，如溶葡萄球菌素被认为在治疗人金黄色葡萄球菌感染(Schaffner et al.，Yale J.Biol.& Med.，39：230(1967))和由金黄色葡萄球菌导致的牛乳腺炎(Sears et al.，J.Dairy Science，71(Suppi.1)：244(1988))中有效。一种溶血性葡萄球菌的基因产物溶葡萄球菌素，通过酶促降解细胞壁的聚甘氨酸交联对金黄色葡萄球菌发挥抑菌和杀菌作用(Browder et al.，Res.Comn.，19：393400(1965))。美国专利3,278,378描述了从葡萄球菌溶解性葡萄球菌(S.Staphylolyticus)，后来命名为溶血性葡萄球菌的培养基中产生溶葡萄球菌素的发酵方法。其它产生溶葡萄球菌素的方法进一步描述于美国专利3,398,056和3,594,284。后来对溶葡萄球菌素的基因进行了克隆和测序(Recsei et al.，Proc.Natl.Acad.Sc.USA，84：1127-1131(1987))。重组粘液溶解杀菌蛋白，如r溶葡萄球菌素可以潜在解决与当前抗生素治疗相关的问题，这是由于它的靶特异性、低毒性和可能的生物活性基团还原。另外，溶葡萄球菌素对非分裂细胞也是有活性的，而大多数抗生素要求活跃分裂的细胞介导它们的作用(Dixon et al.，Yale J.Biology and Medicine，41：62-68(1968))。溶葡萄球菌素和溶素酶的结合可以在列出的抗生素存在或不存在时使用。在同一治疗剂中同时使用溶葡萄球菌素和溶素酶有一定程度增加的意义。通常，当机体有细菌感染时，一种细菌导致的感染使机体变弱或改变机体的菌群，允许其它潜在病原菌感染机体。有时共同感染机体的细菌之一是金黄色葡萄球菌。许多金黄色葡萄球菌株产生青霉素酶，使得葡萄球菌、链球菌和其它革兰氏阳性细菌不被常规抗生素杀灭。因此，溶素和溶葡萄球菌素的使用，可能与抗生素结合，可以作为细菌感染的最迅速和有效的处理。在另一种优选实施方案中，本发明可以包括变溶菌素和溶菌酶。
在本发明的优选实施方案中，假单孢菌、葡萄球菌和链球菌的裂解酶可以一起或单独掺入载体或用于烧伤病人的绷带，或用于溶液或霜载体。
裂解酶的另一种用途是用于阴道感染的预防或治疗性处理。此处理包含用有效量的至少一种由细菌特异性噬菌体感染的细菌产生的裂解酶治疗阴道感染，其中裂解酶被掺入载体放置于阴道。用于治疗阴道感染的裂解酶可以由嵌合和/或混排裂解酶补充，或者可以自身为嵌合和/或混排裂解酶。同样，可以包括打孔酶，它也可以是嵌合和/或混排裂解酶。优选载体为棉塞或阴道灌洗液。尽管不够有效，垫也可用作载体。尽管可以用此组合物和方法治疗任何数目的细菌，认为此治疗组合物和方法的最优用途是治疗大肠杆菌和链球菌B感染。由B族链球菌导致的阴道感染可以引起新生儿脑膜炎，导致脑损伤和早产死亡。掺入棉塞的B族链球菌的特异性裂解酶将去除B族生物体而不干扰正常菌群，使妇女在抗生素治疗后不会被酵母菌感染。尽管治疗性使用也是可行的，裂解酶在阴道中的使用最好提供预防性作用。
为产生含酶的垫或棉塞，裂解酶可以在溶液中应用于棉塞并允许干燥。可以用本领域公知的其它方法将裂解酶掺入垫或棉塞，包括冻干或喷雾。也可以使棉塞或垫保持略微潮湿，并置于密封包装材料中直到准备使用。在这种情况下，杀菌和抑菌化合物和抑制剂应该存在于棉塞和垫中。用于将裂解酶掺入垫或棉塞的方法可以是药品掺入领域中公知的方法之一。在本发明的另一种实施方案中，插入裂解酶的阴道栓可以是标准阴道栓，由甘油酯、藻酸盐、淀粉、其它标准粘合剂及其任意结合。
当用棉塞作为载体时，最好将棉塞插入阴道并使其留在其中最多到12小时，从而使酶在阴道中分布。
对于其它裂解酶，pH优选保持在约4.0到约9.0的范围，更优选保持在约5.5到约7.5的范围。象前面描述的另一种裂解酶一样，可以通过使用缓冲液调节pH。缓冲液可以含还原剂，更具体说是二硫苏糖醇。缓冲液也可以含金属螯合剂，如乙二胺四乙酸二钠盐或缓冲液可以是柠檬酸-磷酸缓冲液。对于本专利描述的所有组合物，组合可以进一步包括杀菌剂或抑菌剂作为防腐剂。
裂解酶优选以阴道湿性环境中每毫升液体约100到约500,000活性酶单位的浓度存在，优选每毫升液体约100到约100,000活性酶单位，优选以阴道湿性环境中每毫升液体约100到约10,000活性酶单位的浓度存在。
本发明的另一种用途是用于眼感染的预防和治疗性处理。治疗的方法包括给予含有效量的至少一种由细菌特异性噬菌体感染的细菌产生的裂解酶和可以安全应用于眼的载体的眼药水，其中载体含裂解酶。在本发明的一种优选实施方案中，治疗的细菌为嗜血杆菌或葡萄球菌。眼药水以等渗溶液的形式存在。应该调节溶液的pH，使得没有眼刺激，眼刺激会导致其它生物体感染的可能性，并可能损害眼。尽管pH范围应该与其它裂解酶的pH范围相同，最适pH应该是6.0到7.5。同样，用该也使用前面描述的用于其它裂解酶的缓冲液类型。可以将其它适用于眼药水的抗生素加入含裂解酶的组合物。也可以加入杀菌和抑菌化合物。如前面所叙述的，裂解酶可以由嵌合和/或混排裂解酶补充，或者可以自身为嵌合和/或混排裂解酶。同样，可以包括打孔酶，它也可以是嵌合和/或混排裂解酶。
应记住所有酶都可用于酶的特异性细菌的预防和治疗性处理。
也应该记住载体可以有一种以上裂解酶。例如，咽喉锭剂可以仅含一种裂解酶(裂解导致“链球菌”喉的链球菌A株)，或者它也可以包括嗜血杆菌的裂解酶。同样，治疗烧伤和创伤，或皮肤感染的载体可以仅含一种裂解酶，或治疗假单孢菌、链球菌、葡萄球菌或其它一些细菌的裂解酶的结合。
裂解酶也可以用于抗龋齿。具体地说，可以将突变链球菌的特异性裂解酶掺入牙膏或漱口液。同样，也可将裂解酶掺入口香糖或锭剂。可以使用任何其它使口腔、牙床和牙齿暴露于裂解酶的载体。
也可以在牙粉中以冻干或干燥形式掺入裂解酶。如果裂解酶将用于漱口液，漱口液优选不含醇，以免酶变性。当与牙膏或漱口液混合时，酶也可以以脂质体的形式存在。每毫升牙膏或漱口液中的酶单位浓度可以为100单位/毫升组合物到约500,000单位/毫升组合物，优选为1000单位/毫升组合物到约100,000单位/毫升组合物，最优选为10,000单位/毫升组合物到约100,000单位/毫升组合物。牙膏和漱口液的pH应该在允许酶的最优作用的范围，并且不使牙膏或漱口液的使用者感到不适。同样，与裂解酶的其它用途一样，用于治疗龋齿的裂解酶可以由嵌合和/或混排裂解酶补充，或者可以自身为嵌合和/或混排裂解酶。同样，可以包括打孔酶，它也可以是嵌合和/或混排裂解酶。
根据上述教导，本发明的许多修饰和变化都是可能的。所以，应该理解，在从属权利要求的范围内，应该保护本发明，而不需要特别描述。
Claims (194)
1.一种用于细菌感染的预防性或治疗性处理的方法，包含：给予感染部位有效量的至少一种由细菌的特异性噬菌体感染的细菌产生的裂解酶的修饰译本，其中所述至少一种裂解酶的修饰译本选自混排裂解酶、嵌合裂解酶及其结合。
2.权利要求1的方法，进一步包含给予至少一种打孔酶和至少一种裂解酶。
3.权利要求2的方法，其中所述至少一种打孔酶为混排打孔酶。
4.权利要求2的方法，其中打孔酶为嵌合打孔酶。
5.权利要求1的方法，进一步包含至少一种既不是混排裂解酶也不是嵌合裂解酶的裂解酶。
6.权利要求1的方法，进一步包含在适于运送裂解酶到感染部位的载体中运送修饰裂解酶。
7.权利要求1的方法，其中至少一种修饰裂解酶用于流感嗜血杆菌的治疗。
8.权利要求1的方法，其中至少一种修饰裂解酶用于假单孢菌的治疗。
9.权利要求1的方法，其中至少一种修饰裂解酶用于肺炎链球菌的治疗。
10.权利要求1的方法，其中至少一种修饰裂解酶用于fasciae链球菌的治疗。
11.权利要求1的方法，其中至少一种修饰裂解酶用于利斯特氏菌的治疗。
12.权利要求1的方法，其中至少一种修饰裂解酶用于沙门氏菌的治疗。
13.权利要求1的方法，其中至少一种修饰裂解酶用于大肠杆菌的治疗。
14.权利要求1的方法，其中至少一种修饰裂解酶用于弯曲杆菌的治疗。
15.权利要求1的方法，其中至少一种修饰裂解酶用于假单孢菌的治疗。
16.权利要求1的方法，其中至少一种修饰裂解酶用于突变链球菌的治疗。
17.权利要求1的方法，其中至少一种修饰裂解酶用于结核杆菌的治疗。
18.权利要求1的方法，其中至少一种修饰裂解酶用于链球菌的治疗。
19.权利要求6的方法，其中载体为吸入剂。
20.权利要求6的方法，其中载体为局部霜剂。
21.权利要求6的方法，其中载体为鼻喷雾。
22.权利要求6的方法，其中载体为糖浆。
23.权利要求6的方法，其中载体为片剂。
24.权利要求6的方法，其中载体为棉塞。
25.权利要求6的方法，其中载体为栓剂。
26.权利要求6的方法，其中载体为眼药水。
27.权利要求6的方法，其中载体为糖果。
28.权利要求6的方法，其中载体为口香糖。
29.权利要求6的方法，其中载体为锭剂。
30.权利要求6的方法，其中载体为含片。
31.权利要求6的方法，其中载体为粉末。
32.权利要求6的方法，其中载体为气溶胶。
33.权利要求6的方法，其中载体为液体。
34.权利要求6的方法，其中载体为液体喷雾。
35.权利要求6的方法，其中载体为绷带。
36.权利要求6的方法，其中载体为牙膏。
37.权利要求6的方法，其中载体为漱口液。
38.一种用于上呼吸道细菌感染的预防性或治疗性处理的方法，包含给予含有效量的由细菌的特异性噬菌体感染的细菌产生的裂解酶的修饰译本的组合物，其中所述至少一种裂解酶的修饰译本选自混排裂解酶、嵌合裂解酶及其结合。
39.权利要求38的方法，进一步包含给予一种打孔酶和所述的修饰裂解酶。
40.权利要求39的方法，其中打孔酶为混排打孔酶。
41.权利要求39的方法，其中打孔酶为嵌合打孔酶。
42.权利要求38的方法，进一步包含至少一种既不是混排裂解酶也不是嵌合裂解酶的裂解酶。
43.权利要求38的方法，进一步包含在适于运送裂解酶到口腔、咽喉或鼻通道的载体中运送修饰裂解酶。
44.权利要求38的方法，其中被治疗的细菌为肺炎链球菌。
45.权利要求38的方法，其中被治疗的细菌为流感嗜血杆菌。
46.权利要求43的方法，其中载体为糖果、口香糖、锭剂、含片、片剂、粉末、气溶胶、液体或液体喷雾。
47.权利要求38的方法，其中组合物进一步包含使组合物pH保持在约4.0～约9.0的缓冲液。
48.权利要求48的方法，其中缓冲液使组合物pH保持在约5.5～约7.5。
49.权利要求47的方法，其中缓冲液包含还原剂。
50.权利要求49的方法，其中还原剂为二硫苏糖醇。
51.权利要求47的方法，其中缓冲液包含金属螯合剂。
52.权利要求51的方法，其中金属螯合剂为乙二胺四乙酸二钠盐。
53.权利要求47的方法，其中缓冲液为柠檬酸-磷酸缓冲液。
54.权利要求38的方法，其中所述至少一种修饰裂解酶为冻干的。
55.权利要求43的方法，其中载体进一步包含增甜剂。
56.权利要求38的方法，进一步包含给予鼻或口通道湿性环境中每毫升液体约100到约100,000活性酶单位的浓度。
57.权利要求56的方法，进一步包含给予鼻或口通道湿性环境中每毫升液体约100到约10,000活性酶单位的浓度。
58.权利要求38的方法，进一步包含将组合物用于链球菌感染的治疗性处理。
59.权利要求38的方法，进一步包含将组合物用于链球菌感染的预防性处理。
60.权利要求38的方法，进一步包含将组合物用于嗜血杆菌感染的预防性处理。
61.权利要求38的方法，进一步包含将组合物用于嗜血杆菌感染的治疗性处理。
62.一种用于上呼吸道细菌感染的预防性或治疗性处理的组合物，包含：有效量的由细菌的特异性噬菌体感染的细菌产生的裂解酶的修饰译本，其中所述至少一种裂解酶的修饰译本选自混排裂解酶、嵌合裂解酶及其结合；以及一种运送所述至少一种裂解酶到口腔、咽喉或鼻通道的载体。
63.权利要求62的组合物，进一步包含一种打孔酶。
64.权利要求63的组合物，其中打孔酶为混排打孔酶。
65.权利要求63的组合物，其中打孔酶为嵌合打孔酶。
66.权利要求62的组合物，其中被治疗的细菌为肺炎链球菌。
67.权利要求62的组合物，其中被治疗的细菌为流感嗜血杆菌。
68.权利要求62的组合物，其中载体选自糖果、口香糖、锭剂、含片、片剂、粉末、气溶胶、液体或液体喷雾。
69.权利要求62的组合物，其中组合物进一步包含使组合物pH保持在约4.0～约9.0的缓冲液。
70.权利要求62的组合物，其中缓冲液使组合物pH保持在约5.5～约7.5。
71.权利要求62的组合物，进一步包含杀菌或抑菌剂作为防腐剂。
72.权利要求62的组合物，其中修饰裂解酶为冻干的。
73.权利要求62的组合物，其中所述至少一种裂解酶以鼻或口通道湿性环境中每毫升液体约100到约100,000活性酶单位的浓度存在。
74.权利要求71的组合物，其中所述至少一种裂解酶以鼻或口通道湿性环境中每毫升液体约100到约10,000活性酶单位的浓度存在。
75.一种用于消化道细菌感染的治疗的方法，包含给予消化道含有效量的由细菌的特异性噬菌体感染的细菌产生的裂解酶的修饰译本的组合物，其中所述至少一种裂解酶的修饰译本选自混排裂解酶、嵌合裂解酶及其结合。
76.权利要求75的方法，进一步包含给予一种打孔酶和所述修饰裂解酶。
77.权利要求76的方法，其中打孔酶为混排打孔酶。
78.权利要求76的方法，其中打孔酶为嵌合打孔酶。
79.权利要求75的方法，进一步包含在适于运送裂解酶到消化道的载体中运送所述裂解酶。
80.权利要求75的方法，其中细菌感染由选自利斯特氏菌、沙门氏菌、大肠杆菌和弯曲杆菌的革兰氏阴性细菌导致。
81.权利要求73的方法，其中载体选自栓剂灌肠剂、糖浆和肠衣片。
82.一种用于治疗消化道细菌感染的组合物，包含：有效量的由细菌的特异性噬菌体感染的细菌产生的裂解酶的修饰译本，其中所述至少一种裂解酶的修饰译本选自混排裂解酶、嵌合裂解酶及其结合；以及一种运送裂解酶到消化道的载体。
83.权利要求82的组合物，进一步包含一种打孔酶。
84.权利要求83的组合物，其中打孔酶为混排打孔酶。
85.权利要求84的组合物，其中打孔酶为嵌合打孔酶。
86.权利要求82的组合物，其中治疗的细菌选自利斯特氏菌、沙门氏菌、大肠杆菌和弯曲杆菌。
87.权利要求82的组合物，其中运送所述至少一种修饰裂解酶到消化道的载体选自栓剂灌肠剂、糖浆和肠衣片。
88.权利要求82的组合物，其中组合物进一步包含使组合物pH保持在约4.0～约9.0的缓冲液。
89.权利要求82的组合物，其中所述至少一种修饰裂解酶以消化道湿性环境中每毫升液体约100到约100,000活性酶单位的浓度存在。
90.权利要求89的组合物，其中所述至少一种修饰裂解酶以消化道湿性环境中每毫升液体约100到约10,000活性酶单位的浓度存在。
91.一种用于皮肤烧伤或创伤细菌感染的治疗性或预防性处理的组合物，包含：有效量的由细菌的特异性噬菌体感染的细菌产生的裂解酶的修饰译本，其中所述至少一种裂解酶的修饰译本选自混排裂解酶、嵌合裂解酶及其结合；以及一种运送所述至少一种裂解酶到皮肤的载体。
92.权利要求91的组合物，进一步包含一种打孔酶。
93.权利要求92的组合物，其中打孔酶为混排打孔酶。
94.权利要求92的组合物，其中打孔酶为嵌合打孔酶。
95.权利要求91的组合物，其中载体为绷带。
96.权利要求91的组合物，进一步包含将此组合物用于细菌感染的预防性处理。
97.权利要求91的组合物，进一步包含将此组合物用于细菌感染的治疗性处理。
98.权利要求91的组合物，其中治疗的细菌为假单孢菌。
99.权利要求91的组合物，其中治疗的细菌为葡萄球菌。
100.权利要求91的组合物，其中治疗的细菌为葡萄球菌和假单孢菌。
101.一种治疗性或预防性处理皮肤烧伤或创伤细菌感染的方法，包含：给予皮肤感染区含有效量的由细菌的特异性噬菌体感染的细菌产生的裂解酶的修饰译本的组合物，其中所述至少一种裂解酶的修饰译本选自混排裂解酶、嵌合裂解酶及其结合。
102.权利要求101的组合物，进一步包含一种打孔酶。
103.权利要求102的组合物，其中打孔酶为混排打孔酶。
104.权利要求102的组合物，其中打孔酶为嵌合打孔酶。
105.权利要求101的方法，进一步包含在适于运送裂解酶到皮肤的载体中运送所述至少一种修饰裂解酶。
106.权利要求105的方法，其中载体为绷带。
107.权利要求101的方法，进一步包含将此组合物用于细菌感染的预防性处理。
108.权利要求101的方法，进一步包含将此组合物用于细菌感染的治疗性处理。
109.权利要求101的方法，其中治疗的细菌为假单孢菌。
110.权利要求101的方法，其中治疗的细菌为葡萄球菌。
111.权利要求101的方法，其中治疗的细菌为葡萄球菌和假单孢菌。
112.一种预防性或治疗性处理阴道感染的方法，包含：给予阴道含有效量的由细菌的特异性噬菌体感染的细菌产生的裂解酶的修饰译本的组合物，其中所述至少一种裂解酶的修饰译本选自混排裂解酶、嵌合裂解酶及其结合。
113.权利要求112的方法，进一步包含给予一种打孔酶和所述修饰裂解酶。
114.权利要求11 3的方法，其中打孔酶为混排打孔酶。
115.权利要求113的方法，其中打孔酶为嵌合打孔酶。
116.权利要求111的方法，进一步包含在适于运送裂解酶到阴道的载体中运送修饰裂解酶。
117.权利要求115的方法，其中载体被放置于阴道。
118.权利要求116的方法，其中载体为棉塞。
119.权利要求116的方法，其中载体为垫。
120.权利要求116的方法，其中载体为灌洗液。
121.权利要求112的方法，其中裂解酶特异性针对B族链球菌。
122.一种用于阴道感染的预防性或治疗性处理的组合物，包含：有效量的由细菌的特异性噬菌体感染的细菌产生的裂解酶的修饰译本的组合物，其中所述至少一种裂解酶的修饰译本选自混排裂解酶、嵌合裂解酶及其结合，以及一种运送裂解酶到阴道的载体。
123.权利要求112的方法，进一步包含给予一种打孔酶和所述修饰裂解酶。
124.权利要求123的方法，其中打孔酶为混排打孔酶。
125.权利要求122的方法，其中打孔酶为嵌合打孔酶。
126.权利要求122的组合物，其中载体为棉塞。
127.权利要求122的组合物，其中载体为灌洗液。
128.权利要求122的组合物，其中载体为垫。
129.权利要求122的组合物，其中裂解酶特异性针对B族链球菌。
130.一种预防性或治疗性处理眼感染的方法，包含：给予眼含有效量的由细菌的特异性噬菌体感染的细菌产生的裂解酶的修饰译本的组合物，其中所述至少一种裂解酶的修饰译本选自混排裂解酶、嵌合裂解酶及其结合。
131.权利要求130的方法，进一步包含给予一种打孔酶和所述修饰裂解酶。
132.权利要求131的方法，其中打孔酶为混排打孔酶。
133.权利要求131的方法，其中打孔酶为嵌合打孔酶。
134.权利要求130的方法，进一步包含在适于运送裂解酶到眼的载体中运送修饰裂解酶。
135.权利要求130的方法，其中治疗的细菌为嗜血杆菌。
136.权利要求130的方法，其中治疗的细菌为葡萄球菌。
137.权利要求134的方法，其中载体为眼药水。
138.权利要求134的方法，其中载体为洗眼液。
139.权利要求138的方法，其中该溶液为等渗溶液。
140.一种用于眼感染的预防性或治疗性处理的组合物，包含：有效量的由细菌的特异性噬菌体感染的细菌产生的裂解酶的修饰译本的组合物，其中所述至少一种裂解酶的修饰译本选自混排裂解酶、嵌合裂解酶及其结合，以及一种运送裂解酶到眼的载体。
141.权利要求140的组合物，进一步包含给予一种打孔酶和所述修饰裂解酶。
142.权利要求141的组合物，其中打孔酶为混排打孔酶。
143.权利要求141的组合物，其中打孔酶为嵌合打孔酶。
144.权利要求140的组合物，其中治疗的细菌为嗜血杆菌。
145.权利要求140的组合物，其中治疗的细菌为葡萄球菌。
146.权利要求140的组合物，其中载体为等渗溶液。
147.权利要求146的组合物，其中等渗溶液在眼药水分配器中。
148.一种预防性或治疗性处理皮肤感染的方法，包含：将含有效量的由细菌的特异性噬菌体感染的细菌产生的裂解酶的修饰译本的组合物局部给予皮肤感染区，其中所述至少一种裂解酶的修饰译本选自混排裂解酶、嵌合裂解酶及其结合。
149.权利要求148的方法，进一步包含给予一种打孔酶和所述修饰裂解酶。
150.权利要求149的方法，其中打孔酶为混排打孔酶。
151.权利要求149的方法，其中打孔酶为嵌合打孔酶。
152.权利要求148的方法，进一步包含在可药用载体中运送组合物。
153.权利要求152的方法，其中载体选自水成液、醇基质、水溶性凝胶、洗液、药膏、非水成基质、矿物油基质、矿物油和矿脂的混合物、羊毛脂、脂质体、亲水胶凝剂、交联丙烯酸聚合物(卡波姆)、纤维素聚合物、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、MVE/MA癸二烯交联聚合物、PVM/MA共聚物，及其任意结合。
154.权利要求152的方法，其中组合物的运送形式选自喷雾、涂剂、控释贴剂、吸收液体的擦布及其任意结合。
155.权利要求148的方法，其中裂解酶处于具有允许溶素酶活性的pH的环境。
156.权利要求155的方法，其中进一步包含使组合物pH保持在约4.0～约9.0的缓冲液。
157.权利要求148的方法，其中组合物进一步包含以有效加强裂解酶作用的量存在的温和表面活性剂。
158.权利要求148的方法，其中组合物进一步包含至少一种加强裂解酶杀菌活性的补充剂，该补充剂选自以有效协同增强裂解酶作用的量存在的青霉素、合成青霉素杆菌肽、甲氧苯青霉素、头孢菌素、多粘菌素、氯头孢菌素、头孢羟氨苄、头孢孟多酯钠、头孢唑啉、头孢克肟、头孢美唑、头孢尼西、头孢哌酮、头孢雷特、头孢塞肟、头孢氨塞、头孢替坦、头孢西丁、头孢泊肟丙酯、头孢他定、头孢去甲噻肟、头孢曲松、cefriaxone moxalactam、头孢氨呋肟、头孢氨苄、头孢菌素C、头孢菌素C钠盐、头孢噻酚、头孢噻酚钠盐、头孢吡硫、头孢拉定、头孢呋肟酯、二水合头孢噻酚、羟羧氧酰胺菌素、loracarbef.mafate，螯合剂。
159.权利要求148的方法，其中组合物进一步包含治疗金黄色葡萄球菌的溶葡萄球菌素。
160.权利要求148的方法，其中裂解酶以每毫升约100到约500,000单位的量存在。
161.一种治疗皮肤感染的组合物，包含：有效量的由细菌的特异性噬菌体感染的细菌产生的裂解酶的修饰译本，其中所述至少一种裂解酶的修饰译本选自混排裂解酶、嵌合裂解酶及其结合；及载体。
162.权利要求161的组合物，其中载体选自水成液、醇基质、水溶性凝胶、洗液、药膏、非水成基质、矿物油基质、矿物油和矿脂的混合物、羊毛脂、脂质体、亲水胶凝剂、交联丙烯酸聚合物(卡波姆)、纤维素聚合物、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、MVE/MA癸二烯交联聚合物、PVM/MA共聚物，及其任意结合。
163.权利要求161的组合物，其中组合物以选自喷雾、涂剂、控释贴剂、吸收液体的擦布及其任意结合的形式存在。
164.权利要求161的组合物，其中至少一种裂解酶处于具有允许裂解酶活性的pH的环境。
165.权利要求164的组合物，其中组合物进一步包含使组合物pH保持在约4.0～约9.0的缓冲液。
166.权利要求165的组合物，其中缓冲液使组合物的pH保持在约5.5到约7.5。
167.权利要求166的组合物，进一步包含杀菌或抑菌剂作为防腐剂。
168.权利要求167的组合物，进一步包含以有效加强组合物治疗作用的量存在的表面活性剂。
169.权利要求161的组合物，其中组合物进一步包含至少一种加强裂解酶杀菌活性的补充剂，该补充剂选自以有效协同增强裂解酶作用的量存在的青霉素、合成青霉素杆菌肽、甲氧苯青霉素、头孢菌素、多粘菌素、氯头孢菌素、头孢羟氨苄、头孢孟多酯钠、头孢唑啉、头孢克肟、头孢美唑、头孢尼西、头孢哌酮、头孢雷特、头孢塞肟、头孢氨塞、头孢替坦、头孢西丁、头孢泊肟丙酯、头孢他定、头孢去甲噻肟、头孢曲松、cefriaxone moxalactam、头孢氨呋肟、头孢氨苄、头孢菌素C、头孢菌素C钠盐、头孢噻酚、头孢噻酚钠盐、头孢吡硫、头孢拉定、头孢呋肟酯、二水合头孢噻酚、羟羧氧酰胺菌素、loracarbef.mafate，螯合剂，及其结合。
170.权利要求161的组合物，其中组合物进一步包含治疗金黄色葡萄球菌的溶葡萄球菌素。
171.权利要求161的组合物，其中组合物进一步包含溶菌酶。
172.权利要求161的组合物，进一步包含至少一种乳化剂。
173.权利要求161的组合物，进一步包含至少一种抗氧化剂。
174.权利要求161的组合物，进一步包含至少一种防晒剂。
175.权利要求161的组合物，进一步包含至少一种抗炎剂。
176.一种用于上呼吸道细菌感染的治疗性或预防性处理的组合物，包含：有效量的由细菌的特异性噬菌体感染的细菌产生的裂解酶的修饰译本，其中所述至少一种裂解酶的修饰译本选自混排裂解酶、嵌合裂解酶及其结合，以及吸入器中的可药用载体，允许给予支气管和肺至少一种裂解酶。
177.权利要求176的方法，进一步包含给予一种打孔酶和所述修饰裂解酶。
178.权利要求177的方法，其中打孔酶为混排打孔酶。
179.权利要求177的方法，其中打孔酶为嵌合打孔酶。
180.权利要求176组合物，其中组合物用于上呼吸道系统细菌感染的治疗性处理。
181.权利要求176组合物，其中组合物用于上呼吸道系统细菌感染的预防性处理。
182.一种用于口腔或牙齿细菌感染的治疗性或预防性处理的组合物，包含：有效量的由细菌的特异性噬菌体感染的细菌产生的裂解酶的修饰译本，其中所述至少一种裂解酶的修饰译本选自混排裂解酶、嵌合裂解酶及其结合，以及用于至少一种裂解酶的局部应用的可药用载体。
183.权利要求182组合物，进一步包含给予一种打孔酶和所述修饰裂解酶。
184.权利要求183的方法，其中打孔酶为混排打孔酶。
185.权利要求183的方法，其中打孔酶为嵌合打孔酶。
186.权利要求182组合物，其中组合物用于龋齿的预防性处理。
187.权利要求182组合物，其中组合物用于龋齿的治疗性处理。
188.权利要求182组合物，其中载体为牙膏。
189.权利要求182组合物，其中载体为漱口液。
190.权利要求182组合物，其中载体为口香糖。
191.权利要求182组合物，其中载体为锭剂。
192.权利要求182组合物，其中治疗的细菌为突变链球菌。
193.权利要求182组合物，其中所述裂解酶以每毫升约100到约500,000单位的量存在。
194.权利要求193组合物，其中所述裂解酶以每毫升约10,000到约100,000单位的量存在。
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