CN1389184A - 人体骨组织生物工程支架制品及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
公开了一种具有人体骨组织再生诱导活性的微颗粒复合材料支架制品及其在医学生物工程领域中的应用。该支架制品以能主动诱导人体成骨细胞增殖分化、新骨形成和钙化的硅、钙、磷微颗粒组合为生物活性物质,以有机聚合物为载体,兼有符合骨再生与血管新生等不同生物特性的三维结构和外解剖形态,因此能安全、经济、有效地应用于骨组织缺损的再生修复和人体骨整形治疗。还公开了该支架制品的制备方法。
Description
发明领域
本发明涉及一种作为人体骨组织生物工程支架制品的复合材料制品，更具体地说涉及作为具有人体骨组织再生诱导活性的人体骨组织生物工程支架制品的新型医学微颗粒复合材料制品，及其制备方法和在骨组织生物工程中的用途。
发明背景
人体骨组织生物工程学是以可被吸收的生物材料作为支架制品引导自体骨再生的过程。生物材料支架制品的理化特性及其三维架构是直接影响骨组织再生的关键。基于生物材料分子相容学的标准，用于人体移植装置或生物组织工程支架制品的材料不仅须具有安全性，还须同时具有在细胞及分子水平上诱导人体相关组织再生并重建相关生理机能的生物活性(Chou等，J Cell Sci.1995 108：1563-1573；Chou等，J Biomed Mater Res.1996，31：209-217；Chou等，J Biomed MaterRes.1998 39：437-445)。
现有技术中，支架制品材料组合的选择多为天然胶原，磷酸钙，或有机聚合物。天然胶原(Pachence和Kohn，Biodegradable pilymersfor tissue engineering in Principles in Tissue Engineering，1997，p273-293)具有成本高，物理性能差、易传播病菌及诱导人体自身超敏反应的潜在缺点。磷酸钙(Kukubo等，J Mater Science 198520：2001-2004；Feinberg等，Shanghai Journal of Stomatology 20009：34-38；88-93)具有伸缩性差的缺点，且不具有诱导人体骨组织再生的生物活性(Chou等，Biomaterials 1999 20：977-985)。有机聚合物聚乳酸(简称PLA)、聚羟基乙酸(简称PGA)或PLA与PGA复合物(简称PLGA)(Hubel，Bio/Technology 1995 13(6)：565-576；Thomson等，Polymer scaffold processing in Principles in Tissue Engineering1997 p273-293；Cao等，Plast Reconstr Surg.1997 100：297-304；Minuth等Cell Tissue Research，1998 291(1)：1-11；翁雨来等，上海口腔医学2000年6月，第9卷第2期，94-96页)亦具有多项缺点：聚合物降解过程中游离出的酸性降解物能引起人体组织的炎性反应和异物反应而影响骨组织再生，同时，此类聚合物不具有诱导人体骨组织再生的生物活性。现有技术中，亦有将某些生物活性蛋白如细胞结合蛋白或骨诱导蛋白等嫁接到非活性的聚合物支架制品上的尝试(Barrea等，Macromolecules 1995 28：425-432；Ugo and Reddi，Tissue engineering，morphogenesis，and regeneration of theperiodontal tissue by bone morphogenetic proteins 1997)，但其高成本、嫁接蛋白的不稳定性和分布不均匀性、以及支架制品产品不宜消毒等多项缺点使其难以在临床实施。美国专利5977204公开了一种以有机聚合物与生物玻璃合成的复合材料支架制品，其中的生物玻璃材料最先公开于美国专利4103002，其硅钙磷组合的特性是加强材料与人体骨组织的吻合，而非旨在诱导骨组织的再生。实际上，美国专利5977204和4103002中均未明确设定硅的骨诱导活性，又没有明确设定钙和磷的协同诱导作用，而且，此两专利中的材料均含有钠。事实上钠对骨的生成不具有任何诱导作用。因此，根据生物材料分子相容学的标准，美国专利5977204要求保护的支架制品材料组合不具备明显地诱导骨再生的生物活性。另外，此专利公开的以有机溶剂制作此复合材料支架制品的过程会给人体带来潜在的细胞毒性。美国专利6051247公开了一种美国专利4103002的生物玻璃与多聚糖(如葡聚糖)的复合材料用以人体骨缺损的修复，但是此类复合材料仅用于制成糊剂或油灰状，不适用于制作具有精密三维结构和一定承压性能的医学生物组织工程支架制品。另外，此复合材料的生物玻璃组合亦不具备骨再生诱导作用。上述美国专利5977204，4103002和6051247中采用之生物玻璃颗粒直径均大于70微米，如此大直径的颗粒会明显影响复合材料的物理性能，并使支架制品复合材料降解过程中无机元素释放的不均匀。美国专利4192021和5017627公开了一种以有机聚合物与磷酸钙组成的复合材料作为骨修复的支架制品材料，但此类复合材料不具有骨诱导性能，而且其支架制品结构设定的微孔率和孔径不足以形成骨细胞的植入和再生。美国专利5552454公开了一种以磷酸钙涂层于有机聚合物颗粒外的复合材料，此类设计既不具备骨诱导作用，又不具备医学生物工程支架制品特定三维结构的精密设计与实施。
人体骨组织生物工程支架制品的三维结构对人体骨再生及血管在新骨中的再生起同样的重要作用。现有技术中，美国专利5977204，4192021，5017627，5552454均设定支架制品的整体为一致的有孔性或无孔性均匀形态。凡有孔性的支架制品中的孔形、孔径及孔的分布均为一致。这类孔相似并均匀分布的支架制品不利于骨组织再生。已报道的这类支架制品应用的实例中，支架制品的孔径为150微米至400微米。因为此类尺度的孔径不足以让人体细胞进到支架制品的中心部位，骨再生仅局限于支架制品周边2至3毫米的范围。而过大的孔径(大于400微米)又不利于骨组织的再生(Cartner和Mhiatt，Textbook ofHistology 1997；Tsuruga等，J Biochem 1997 121：317-324；Gauthier等，J.Biomed.Mat.Res.1998 40，48-56)。基于生物材料分子相容学的标准，血管再生入支架制品的中心部位是新骨在支架制品内生长的重要条件，而血管通常仅在大于400微米的孔道中形成。因此，现有技术中的统一孔型的支架制品设定不能兼顾骨再生与血管再生的不同条件要求，从而限制了此类支架制品在骨组织工程中的实际应用。
因此，现有技术中迫切需要一种具有在细胞及分子水平上主动诱导人体成骨细胞增殖分化、新骨形成和钙化并重建相关生理机能的生物活性的人体骨组织生物工程支架制品。
发明目的
本发明的目的是根据生物材料分子相容学的标准，利用具有主动诱导人体成骨细胞增殖分化、新骨形成和钙化功能的硅、钙、磷微颗粒的组合为支架制品的骨诱导生物活性物质，与作为其载体的特定比例的有机聚合物组合为兼有骨诱导生物活性与物理特性的微颗粒复合材料，以不用有机溶剂的热铸方法制作兼具有不同生物特性的三维结构和外解剖形态，并且不含有机溶剂的支架制品，使此类人体骨组织工程支架制品安全、经济和有效地应用于因肿瘤、炎症、创伤所致骨组织缺损的再生修复和人体骨整形治疗。
发明概述
基于上述发明目的，本发明的一个方面提供了一种以无机元素硅微颗粒为骨生物主要诱导活性物质，以钙和/或磷微颗粒为协同诱导活性物质，以有机聚合物为载体，兼容微孔与连通管道三维结构的人体骨组织生物工程复合材料支架制品；本发明的另一个方面提供了本发明的人体骨组织生物工程复合材料支架制品的制备方法，包括避免使用有机溶剂的热铸工艺；而本发明的再一个方面提供了本发明的人体骨组织生物工程复合材料支架制品通过人体内原位细胞植入或人体成骨母细胞体外扩增植入在因肿瘤、炎症、或创伤所致骨缺损的再生修复和骨整形治疗中的用途。
附图简介
图1.硅、钙、磷微颗粒对正常人成骨母细胞的增殖、碱性磷酸酶生物活性、骨钙蛋白合成分泌、及骨质钙化的作用。
图2.比较硅、钙、磷微颗粒与有机聚合物(PLGA)复合材料支架制品与PLGA单一材料支架制品的诱导正常人成骨母细胞增殖和碱性磷酸酶生物活性的性能。
图3.硅、钙、磷纳米微颗粒与PLGA合成的球型复合材料骨组织生物工程支架。
图4.显示硅、钙、磷纳米微颗粒与有机聚合物(PLGA)的复合材料支架制品的微孔的电子扫描显微镜照片。
图5.显示本发明的用硅、钙、磷纳米微颗粒与有机聚合物(PLGA)热铸成形的兼有微孔和连通微孔之交通管道三维结构的圆柱型复合材料支架制品的照片。
图6.人体颞下颌关节髁状突组织工程再造的动物模型。
发明详述
本发明是基于本发明人对寻求一种兼有人体骨组织生物诱导作用、在人体内自动降解、以及能中和支架制品周围酸碱度作用的微颗粒元素作为人体骨组织生物工程支架制品的主要化学组成成分的长期且深入的研究，并直接基于本发明人的首创性发现，即本发明人发现在人体骨组织生物工程支架制品中，以硅微颗粒为诱导人体骨细胞增殖、分化、成骨及钙化的主要活性成分，以钙微颗粒为协同诱导骨细胞增殖与分化的活性成分，和以钙与磷微颗粒为协同诱导再生骨钙化的活性成分。此类化学元素组合具有无生物毒性、诱导骨再生的生物活性、在人体内能分解并为新生骨取代、及避免生物蛋白制品在组织工程支架制品中的应用，从而降低生产成本和提高临床实施的安全性及有效性。本发明支架产品的生物活性成分是一种不同于美国专利5977204中支架产品的生物玻璃材料的元素组合，区别在于本发明的生物活性成分组合以全部硅或以高含量硅为主加上特定比例的钙和/或磷，不含钠。此外，本发明设定的各类无机元素的颗粒直径亦不同。因此，本发明是以骨诱导生物特性为依据的具有创新性的化学物质选择和组合比例。本发明以有机聚合物PLA，PGA或PLGA为携带该特定的硅钙磷微颗粒的载体，既可以连接硅钙磷微颗粒成形，又提供支架制品所需之承压特性；此复合材料中的硅钙磷微颗粒被用作支架制品的生物活性成分，支架制品成为一个生物活性物质的储存器，随着有机聚合物在人体内的降解，硅钙磷微颗粒从支架制品中缓慢、持续、均匀地释出，既起到骨生成的生物诱导作用，又能中和有机聚合物的酸性降解产物，创造有利于骨再生的生物环境，从而解决了现有技术中存在的骨生物工程支架制品缺乏生物诱导性及无法用于大体积骨缺损修复的问题。
在本发明中，各类无机元素生物活性均设定为微颗粒，不同于美国专利5977704中各类元素的直径大于50微米的大颗粒。除非另有说明，本发明的“微颗粒”定义为直径小于或等于10微米的颗粒材料，优选地为直径小于1000纳米的纳米颗粒材料，更优选地为直径小于100纳米的纳米颗粒材料，最优选地为直径为5-80纳米的纳米颗粒材料。在本发明的范围内，＞100纳米至≤10微米的硅钙磷颗粒可同样具有生物诱导作用，不同之处在于其分解与扩散性较小，故诱导作用力略弱，从而也能达到本发明的目的。本发明所用的微颗粒直径明显小于所有现有技术中各类用于骨组织工程学的支架制品材料，且本发明的颗粒直径有利于复合材料的各种化学元素在支架制品中的均匀分布和均匀释出，并提高支架制品的承压性。
在本发明中，除非另有说明，“生物诱导活性物质”定义为具有主动激发正常细胞增殖与特异性分化而达到特定生理功能的物质。本发明中的硅、钙、磷无机元素即为具有主动激发正常人体成骨母细胞增殖与促进一系列成骨母细胞特异性生理功能(如碱性磷酸酶生物活性、骨钙蛋白的合成分泌、及骨质钙化)的生物诱导活性物质。现有技术的生物工程支架制品的无机元素组合均不具有与本发明设计组合相近似的生物诱导活性。
在本发明中，除非另有说明，“人体骨组织生物工程支架制品”定义为是以兼容安全性、生物诱导性、和可于一定时间内在体内被吸收的生物材料制备的具有特定三维架构并与人体骨缺损区域解剖形态相符的框架装置。此类框架装置植入体内后，为人体成骨细胞提供增殖与分化的有利环境条件，促进新骨在框架内逐渐形成，框架材料则逐渐被吸收，最终完全消失，框架位置被新生骨取代。现有技术的支架产品均不具有类似本发明的支架产品的特定三维构架。
本发明人首次证明和采用无机元素“硅”为具有生物诱导作用的骨组织生物工程支架制品的主要活性物质。如附图1(见下文)的正常人成骨母细胞的实验数据证明，添加入细胞培养液中的硅离子对成骨母细胞的增殖、碱性磷酸酶生物活性、骨钙蛋白的合成分泌、和骨质钙化等一系列新骨形成的关键生物指标具有明显(2-4倍)的诱导促进作用。又如表1(见下文)的动物模型实施例数据证明，无机元素硅颗粒植入机体内后，扩散至周围软组织，并诱导周围局部软组织出现标志新骨早期(2星期)生成的硫离子浓度升高和后期(8星期)成熟致密骨生成的钙磷离子的浓度升高。根据此一系列证据，本发明在国际上首次突破性的在无机元素材料中认证了一种具有特异性的生物诱导作用的元素“硅”，并将之应用于骨组织生物工程支架制品。此外，附图1数据显示，硅的添加浓度与其生物诱导作用呈正比，在其浓度饱和点(100ppm)时生物诱导作用达到最高值。
此外，根据附图1的实验数据证明，无机元素钙和磷与硅合用时有明显的协同促进正常人成骨母细胞的增殖、骨钙蛋白合成分泌、和骨质钙化的作用。因此，本发明将无机元素钙和磷定为辅助硅离子生物活性作用的协同物质。
在本发明中，除非另有说明，各类元素组合均以硅离子为仅有或主要生物诱导活性物质，以钙和/或磷为协同活性物质，以有效地主动诱导新生骨组织形成。优选地，在“生物诱导活性物质的元素组合”中，按照化学原子量的百分比例，硅为60％-100％，钙为0-30％，磷为0-20％；更优选地，硅为60％-90％，钙为0-25％，磷为0-15％；而最优选地，硅为60％-70％，钙为20-25％，磷为10-15％。
此生物活性复合材料中的硅钙磷微颗粒为各种单种元素微颗粒的混合，或以各单种元素混合后通过常规的物理或化学途径干化研磨所得复合元素微颗粒。如图1所示，在本发明中，对于实现发明目的，各种单种元素微颗粒混合或复合元素微颗粒内的组合原子量比例并不是关键，因为原子量或重量比例的不同，只会导致诱导活性的大小的不同。因此，可使用以无机元素硅为主要生物诱导活性物质和以无机元素钙磷为协同生物诱导活性物质的三种无机元素的各种原子量或重量比例的组合为本发明支架制品的生物活性物质。
无机元素硅、钙、磷在本发明中被设定为能诱导人体骨组织增殖、骨性分化及成骨钙化的生物活性元素，这亦是生物材料学领域的一项突破。现有技术中，合成或提取之外源性骨生成蛋白、生长素蛋白、或各类连接蛋白等被认为具有生物诱导作用，但此类生物制品具有安全性差、生物活性稳定性差、成本昂贵等缺点，难以应用于生物工程技术。而除上述的之外，本发明的无机元素组合的诱导活性还由表1中的动物模型所示的植入材料的组织界面硅离子释出分布与骨再生的密切关系，以及图2中的人体正常成骨母细胞模型所示的硅钙磷微颗粒与PLGA的复合材料对骨再生的诱导作用，以及由图6所示的的动物实施模型得以进一步证明。据此，无机元素硅及其钙磷被首次证明能取代生物活性蛋白，起到明显的生物诱导作用，并且此组无机元素作为人体骨组织工程支架制品的生物活性材料，能使支架制品材料变得安全、稳定、取材方便、成本低，明显提高支架制品的实用性。
现有技术中，多用有机聚合物(PLA，PGA和PLGA)为人体各类组织工程的单一支架制品材料。此类有机聚合物不具备任何生物诱导特性，并且，其在人体内降解过程中产生的酸性产物能阻碍骨组织的再生。本发明中，有机聚合物仅被用作载体，来携带硅钙磷特定组合的生物活性微颗粒。据对不同比例的支架制品测试结果，无机元素组合成分大于80％会导致支架制品承压能力过弱，难以在动物体内维持特定的空间结构。如无机元素组合成分小于20％，则导致生物诱导活性不足以促进新骨在8星期内完全形成。为兼顾支架制品的物理承压力与生物活性，根据附图2，3和5涉及的实施例的生物测定，本发明将硅钙磷组合与有机聚合物的体积比例设定为80∶20至20∶80的幅度，优选地，设定为70∶30至30∶70的幅度。此设定幅度，支架制品复合材料的溶解度能得以调节，硅钙磷组合元素含量增高能增大诱导骨再生的生物活性。两类材料含量在此比例幅度内调节，以适应人体骨组织修复的不同需要。本发明将此生物活性元素与有机聚合物两类材料组合，使生物工程支架制品成为一种生物活性物质的存储装置，随着有机聚合物(PLA、PGA、PLGA)在人体内的溶解(1至8星期)，硅钙磷微颗粒持续稳定地释出，从而诱导骨细胞增殖、分化、成骨与钙化的整个骨再生过程。此外，释出的硅钙磷纳米微颗粒又能中和酸性的有机聚合物分解产物，以形成支架制品周围有利骨再生的局部环境。
现有技术中，各类用于骨缺损修复的磷酸钙或生物玻璃均采用大于50微米的大颗粒。如在复合材料中采用如此大直径颗粒，将影响基与有机成分合成之复合材料的物理性能。并且，包埋于支架制品有机聚合物中的大直径颗粒能造成释出不均匀。因此，本发明中采用硅钙磷的小于或等于10微米的微颗粒材料，优选地为直径小于1000纳米的纳米颗粒材料，更优选地为直径小于100纳米的纳米颗粒材料，最优选地为直径为5-80纳米的纳米颗粒材料，使其被均匀地包埋于有机聚合物中，并得以在有机物降解过程中均匀缓慢地释出。微颗粒组合设为硅钙磷三种单一元素微颗粒按本发明设定的化学原子量比例混合。
现有技术中，各类生物工程支架制品的三维结构均限于孔径一致和均匀分布的微孔状。此类设计的缺点是过小的微孔(小于300微米)不利于骨细胞和血管的移入，而过大的微孔(大于400微米)又不利于骨组织的再生，故明显限制了支架制品在骨生物工程中的实际应用。而本发明采用如图5(见下文)所示的兼有微孔与连通管道为一体的支架制品内三维结构。如本发明的附图3-6(见下文)的有关制备和生物检测实施例中的各类支架制品均含孔径100-300微米的微孔，这是因为根据对其他孔径的测试结果，小于100微米的孔径不利于细胞进入，大于300微米的孔径不利于新骨形成，而本发明的所用的孔径的微孔有利于骨细胞的增殖与骨再生。本发明的微孔占有率为50％-90％，如附图3，5，6 实施例中的各类支架制品的微孔占有率分别为80％，50％和50％，这是因为根据对其他微孔占有率的测试结果，微孔占有率大于90％可使其物理承压性能明显减弱，不足以支撑周围机体组织的压力；而小于50％则不利于骨细胞进入支架制品形成新骨。根据对其他连通管道口径的测试结果，直径大于500微米会明显减弱支架制品的承压性能，且不利于大体积骨组织的新生。而直径小于350微米，则不利于细胞进入及新血管的形成。因此，本发明的连通管道的直径范围为350-500微米以利于细胞传输入支架制品的纵深区域，和有利于新生血管沿管道长入支架制品内为新生骨提供营养与氧气。根据对各种不同连通管道间距的测试结果，间距小于3毫米可明显减弱支架制品承压力，而大于6毫米则不利于细胞扩散到支架制品内的所有微孔中，故不利于新骨的形成，所以本发明的各连通管道的间距设定为3毫米至6毫米之幅度，以保证由管道传入之细胞均匀输入微孔。本发明特定的以连通管道及其同心排列之微孔作为三维结构的组合单元。此类组合单元能像玩具积木一样重复累积而形成各种大体积的支架制品，应用于各类大体积的骨缺损修复。此新型的三维结构兼容了有利于骨再生的微孔和有利于细胞均匀分布、人体组织营养传送、及新骨内血管再生，能使现有技术不能完成的大体积人体骨组织(大于5立方毫米)修复得以实施。对于小于5毫米的小型支架制品或患者保留有骨质残壁的各类大小型骨缺损，按照本发明可以使用如图3和图5所示的球形、圆柱型、方型等各种外形的单一的微孔支架制品。
本发明中人体骨组织生物工程支架制品的解剖外形根据实施部位及骨缺损大小而设定为预制型和量体特制型两大类。预制型支架制品设定为球型、圆柱型、方块型等各种外形的支架制品。预制型支架制品小于直径5毫米者，为单一的微孔地架，不设连通管道。此类小型支架制品设定为直径0.5毫米至5毫米之幅度的多种尺度规格。大于5毫米的各型预制型支架制品设定为微孔加连通管道的组配单元的累积，而尺度与外形不同之预制型支架制品混合使用，以最大限度地充满骨缺空间。预制型支架制品用以充填人体各部位大小不同的骨缺损区诱导骨再生。特制型支架制品以人体骨扫描形态图象为模版，设定与人体骨骼解剖形态相配的支架制品外形，支架制品内均设定为兼有微孔与连通管道组合结构，用于用于大体积骨缺损和骨整形及无残留骨壁维持外形的病例。
此外，现有技术中多采用有机溶剂来组合有机聚合物的生物工程支架制品，此类方法的缺点是有机溶剂难以从支架制品中完全被清除，因此有害于人体组织的再生。本发明中人体骨组织生物工程支架制品的制作方法与现有技术不同，采用传统的热铸法来制作设定之预制型与量体特制型生物工程支架制品，以避免有机溶剂的使用。此制备方法能免除现有技术的支架制品中残余有机溶剂造成的细胞毒性作用，并能降低大批量生产的成本。
本发明中人体骨组织生物工程支架制品的临床应用方法包括人体内原位细胞植入和人体外细胞扩增植入。人体内原位细胞植入为直接植入预制型小形支架制品于人体骨缺损腔内，直接利用外科手术中积留在骨缺损腔内的血液及组织渗出液中富有未分化间质细胞渗透入支架制品内的孔间隙，并由支架制品材料诱导骨再生而应用于非承压区域并带有残留外骨璧的骨缺损修复。植入的预制型支架制品为大于0.5毫米的大小支架制品组合。例如附图3和5所示的球形或柱形支架制品作此类用途。人体外细胞扩增植入应用于承压区域及不带有残留外骨壁的骨缺损修复。大体积的人体骨组织工程需要大量的人体自身细胞植入支架制品，自体正常成骨母细胞的来源始终是一医学难题。本发明使用的正常人自体成骨母细胞体外扩增移植途径能解决此一难题。本发明以患者自体浅表骨为来源采集浅表骨屑，每0.2立方厘米骨屑能在体外扩增出6百万至1千万个如图6所示具有正常成骨性能的自体成骨母细胞。取材部位既无疤痕，又无任何机能或外形影响。扩增之每55百万个细胞足以提供给支架制品形成2立方厘米的正常自体骨再生。在临床实施中，以本发明设定之量体特制型支架制品于体外种植入扩增之自体成骨细胞后接植于骨缺损部位，并以常规骨手术合金支撑夹板固定，随着支架制品中新生骨的再生，逐步递减固定夹板的支撑力，以逐步递增新生骨的负重，最终建立再生骨的生理机能(见下文的“人体颞下颌关节髁状突组织工程再造之动物模型”的描述)。
本发明与现有技术相比所具有的优点在于：由于应用具有人体骨再生诱导作用的微颗粒硅钙磷为支架制品的生物活性材料，支架制品的生物有效性明显优于现有的其它不具生物诱导性的支架制品材料；由于采用支架制品内微孔与连通管道相配的配套结构单元，能促进人体细胞在支架制品内均匀分布和血管再生，从而解决了现有技术中再生骨仅局限于支架制品外围局部区域的问题，并使得此类支架制品能以三维配套结构单元重复累积成足够大的体积，以完成现有技术不能达到的人体大体积骨缺损修复再生。
下面结合附图利用非限制性的实施例对本发明进行举例描述。
实施例1
硅、钙、磷微颗粒对正常人成骨母细胞的增殖、碱性磷酸 酶生物活性、骨钙蛋白的合成分泌、及骨质钙化具有明显的生物诱导 作用
测试之人体成骨母细胞取之于年龄20-25岁的健康损献者，每一组细胞取于一名捐献者的0.2立方厘米的浅表骨屑。共5组细胞用于测试。附图1所示结果为5组测试数据的均数和标准差。每0.2立方厘米捐献者的浅表骨屑在实验室中可扩增出6百万至1千万个具有成骨活性的细胞。本测试的细胞培养液预先添加入如各表下方所示的特定化学浓度或化学浓度比例的直径小于10微米的硅、钙、磷无机原料颗粒，其中硅的饱和浓度是100ppm。培养过程中，每隔3天，替换1次含有相同特定化学浓度的新鲜培养液。在培养第12天和第20天时作如下测试：1)成骨母细胞的增殖。以常规的细胞流动计数机对在各种不同化学添加物浓度和比例中生长的细胞总数作计数，并以培养最初24小时附着于培养皿上的细胞数为基数，计算出附图所示的成骨母细胞的增殖数值，证明无机元素硅具有明显的骨细胞增殖诱导作用，其诱导作用与硅的添加浓度成正比。此外，无机元素钙和磷具有协同硅的生物诱导辅助作用。2)碱性磷酸酶生物活性。正常成骨母细胞的一个重要生物活性特征是产生分泌具有正常功能的碱性磷酸酶。本测试对在附图下方所定的各种组合条件下培养至12和20天的细胞作鉴定。细胞经纤维蛋白酶分离之后，以常规超声波仪击碎，细胞融浆被用作常规的色谱仪测试，以计算出每千万个细胞产生的碱性磷酸酶每小时分解底物的微当量数。结果证明无机元素硅具有提高碱性磷酸酶生物活性和诱导作用，其作用与硅的添加浓度成正比。3)骨钙蛋白的合成分泌。骨钙蛋白的合成分泌是正常人成骨母细胞的一项重要的特有的活性指标。本测试利用抗人体骨钙蛋白的单克隆抗体，应用常规的免疫组织化学测试法，对分泌入各组细胞的细胞培养液中的骨钙蛋白作含量测定。数据为每千万个细胞在第12和20天时分泌的骨钙蛋白的纳微克数。此结果证明，无机元素硅具有明显的提升正常人成骨母细胞合成分泌骨钙蛋白的诱导作用，其诱导作用与硅的添加浓度成正比。此外，无机元素钙和磷具有协同硅的生物诱导辅助作用。4)骨质钙化的测试。钙沉积于骨细胞间质中是新生骨末期的一项重要指标。各组细胞在培养第12天和20天时以常规的钙染色，以常规的色谱仪测定染色的致密度。本测试结果证明，硅钙磷在其高浓度条件下具有明显的提升正常人成骨母细胞钙化的协同诱导作用。
实施例2：
硅、钙、磷微颗粒与有机聚合物(PLGA)复合材料具有优于 单一的有机聚合物PLGA的诱导正常人成骨母细胞增殖和碱性磷酸酶 生物活性的性能
本生物测定实施例说明一组本发明中的纳米复合材料在体外细胞培养中的诱导作用，并与单一的有机聚合物PLGA和常规的聚苯二烯细胞培养皿作比较。复合材料的无机元素化学原子量组合是硅67％，钙22％，磷11％，无机元素组合与PLGA的体积比例是50∶50。此复合材料与单一的有机聚合物PLGA分别以模具热铸法(摄氏200度，8小时)(详细制备步骤见实施例4)，制成直径2厘米，厚度1.5毫米的圆片形。圆片分别置于直径2厘米的圆形的常规聚苯二烯常规培养皿中作，然后将细胞植于不同的圆片上或无圆片的聚苯二烯常规培养皿上测试各类不同材料对培养细胞的影响。三组测试细胞取于三名健康捐献者。培养7天时以附图1所述方式对细胞增殖与碱性磷酸酶生物活性进行测定。附图2中所列数据为三组细胞的均数与平均差。结果证明，本发明中的复合材料圆片有优于单一PLGA及聚苯二烯细胞培养皿的生物诱导作用。实施例3
动物模型植入硅纳米材料后硅离子的扩散、分布、及诱导新 骨组织离子分布
此生物测试以成年大白兔为动物模型。用锥形钻在动物腓骨部位制备直径0.5厘米的骨腔，随即装填入50-80纳米的硅钙磷(原子量百分比67∶22∶11)复合材料颗粒，缝合创面。实验动物分别喂养至2和8星期时以第二次手术取出材料充填部位及周围组织，10％福尔马林固定，树脂包埋，从纵面切割一毫米的切片，然后在放射离子分析仪上测定材料充填区与周围动物机体组织的界面两侧的离子浓度分面。下表1数据为五组动物测试的均值，数值为原子量百分比。结果显示，复合材料植入体内两星期时，从硅纳米微颗粒中释放出的硅离子扩散到动物机体，形成局部硅离子浓度显著上升，并引起标志早期新骨再生活跃的硫离子浓度上升；植入八星期时，机体内硅离子消失，代之以标志成熟骨生成的钙和磷离子浓度的明显上升。此生物测试模型亦被用作组织学测定，证明界面两侧的组织图像符合此离子分布变化所标志的新骨形成动态变化。此生物测试结果证明，硅离子在诱导新骨形成中具有关键的生物活性作用。
表1 硅，钙，磷，硫，氯在机体与种植材料界面的浓度分布
实施例4：
用硅、钙、磷纳米微颗粒与有机聚合物(PLGA)热铸成形的 球形复合材料支架制品
| 2星期 +1mm <----材料侧硅 14.78 4.12钙 28.37 8.70磷 7.31 7.88硫 7.81 24.26氯 24.99 0 | 材料与动物机体界面 | 机体侧 ----> +1mm ---> +2mm8.79 13.92 2.099.01 14.47 9.478.47 11.64 18.5111.88 15.47 31.900 0 0 |
| 8星期 <----材料侧硅 12.72 21.22钙 56.64 37.96磷 17.76 34.45硫 0 0氯 0 0 | 机体侧---->0.41 0.58 0.2964.63 59.93 59.4432.40 35.95 37.960 0 00 0 0 |
此为球形复合材料支架制品的制备实施例。采用原料物质为氧化硅(SiO2)、氧化钙(CaO)、三磷酸钙(Ca5HO13P3)，原子量含量百分比为硅67％、钙22％、磷11％，原材料重量比例为氧化硅40％、氧化钙6％、三磷酸钙54％。制备工艺步骤为，上述硅、钙、磷无机原料颗粒按重量比例混合后置于Retsch轨道式自动滚动碾磨机碾磨3天，达到微颗粒直径5-80纳米之间。微颗粒直径经电子扫描显微镜测量确认。有机聚合物PLGA原料则以不锈钢电动碾碎机碾磨，再经精密筛网过滤选取直径25-50微米的PLGA微颗粒。再以无机元素组合与PLGA的70∶30比例制备本图所示球形支架制品。用聚四氟乙烯材料制备模具后，内装填入上述特定比例的硅、钙、磷无机原料组合和有机聚合物微颗粒。材料装填入上述特定比例的硅、钙、磷无机原料组合和有机聚合物微颗粒。材料装填于模具后，置入摄氏200度陶瓷烤箱中8小时，逐步(每分钟摄氏10度)冷却后取出模具中的如附图3中的球形支架制品(微孔占有率为80％，微孔孔径为100-300微米)。
实施例5：
电子扫描显微镜示硅、钙、磷纳米微颗粒与有机聚合物(PLGA) 的复合材料支架制品具有的微孔
制成的硅、钙、磷纳米微颗粒与有机聚合物(PLGA)的复合材料支架制品的纵切面剖开，以常规的电子扫描显微镜检视支架制品内部的微孔结构。如图4结果证明由热铸法制备的支架制品具有连贯的微孔结构(微孔孔径为100-300微米)。
实施例6：
用硅、钙、磷纳米微颗粒与有机聚合物(PLGA)热铸成形的 兼有微孔和连同微孔之交通管道的三维结构的圆柱形复合材料支架制 品
此为柱形复合材料支架制品的制备实施例。采用原料物质为氧化硅(SiO2)、氧化钙(CaO)、三磷酸钙(Ca5HO13P3)，原子量含量百分比为硅67％、钙22％、磷11％，原材料重量比例为氧化硅40％、氧化钙6％、三磷酸钙54％。制备工艺步骤为，以上述硅、钙、磷无机原料颗粒按重量比例混合后置于Retsch轨道式自动滚动碾磨机碾磨3天，达到微颗粒直径5-80纳米之间。微颗粒直径经电子扫描显微镜测量确认。有机聚合物PLGA原料则以不锈钢电动碾碎机碾磨，再经精密筛网过滤选取直径25-50微米的PLGA微颗粒。再以无机元素组合与PLGA的50∶50的比例制备附图6的预制型柱形支架制品，支架制品制作过程为，先用聚四氟乙烯材料制备模具，再在模具内按设计走向架设间距4毫米、直径350-500微米的不锈钢丝。材料装填于模具后，置入摄氏200度陶瓷烤箱中8小时，逐步(每分钟摄氏10度)冷却后取出模具中的柱形支架制品，抽出支架制品内不锈钢丝，完成如附图5中的柱形支架制品(微孔占有率为50％，微孔孔径为100-300微米，连通管道直径500微米)。
实施例7：
人体颞下颌关节髁状突组织工程再造之动物模型
附图6a以人体颞下颌关节髁状突的解剖外形制备聚四氟乙烯模具，按附图5所述的支架制品制备工艺步骤制备量体特制型的生物支架制品。附图6b，在此同时，从患者自体浅表部位采集浅表骨屑。步骤为，在局部麻醉下于体表隐蔽部位切开体表软组织，刮取约0.2立方厘米的浅表骨屑，置于细胞培养液中。切口缝合后3-5天愈合，无任何机能或外形影响。采取之骨屑在细胞培养室中置于聚苯二烯常规培养皿中，以摄氏37度恒温培养。二星期后，每0.2立方厘米的浅表骨屑能在体外扩增出6百万至1千万个如附图6b所示具有正常成骨性能的自体成骨母细胞。附图6b所示为以常规的万枯萨氏钙沉积测试阳性结果，在粉红染色的骨细胞集聚区域的棕色颗粒即为骨钙化的依据。据此，此扩增之细胞可被用于支架制品的医学实施。根据实施结果，扩增之每5百万个细胞足以提供给支架制品形成2立方厘米的正常自体骨再生。实施步骤为，扩增之细胞以纤维蛋白酶从培养皿上分离下后，将支架制品浸泡于细胞溶液中，细胞即沿支架制品的连通管道和相联之微孔进入支架制品各部位。带有细胞的支架制品随即以常规的手术方法植入体内如附图6c所示植入动物模型中作为测试。在临床实施中，植入支架制品后以常规骨手术合金支撑夹板固定，随着支架制品中新生骨的再生，逐步递减固定夹板的支撑力，以逐步递地新生骨的负重，最终建立再生骨的生理功能。如附图6d所示，细胞和支架制品植入体内6星期后，新生骨组织形成。以此动物模型新生骨测试为例，手术取出植入之支架制品，经10％福尔马林固定24小时，常规石腊包埋，组织切片，常规组织染色，在普通光学显微镜下示正常人体新骨形成，并出现证明高致密度骨形成的哈佛氏小管，同时，在原支架制品连通管道部位发现新生的血管。此类组织学表现证明为正常骨组织的新生情况良好。
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Claims (36)
1.一种人体骨组织生物工程支架制品，其以包括硅的无机元素微颗粒为生物诱导活性物质，以有机聚合物为载体，具有兼有微孔与连通管道三维结构。
2.权利要求1的人体骨组织生物工程支架制品，其中的无机元素微颗粒中进一步包括钙或磷微颗粒为协同硅的生物诱导辅助物质。
3.权利要求2的人体骨组织生物工程支架制品，其中以无机元素硅微颗粒为支架制品的主要生物诱导物质，以无机元素钙和磷微颗粒为协同硅的生物诱导辅助物质，硅钙磷微颗粒的组合为支架制品的骨诱导生物活性物质。
4.权利要求3中任一项的人体骨组织生物工程支架制品，其中的微颗粒为硅钙磷的三种单一元素微颗粒的混合或三种元素混合的微颗粒。
5.权利要求1-4中任一项的人体骨组织生物工程支架制品，其中的微颗粒直径为小于或等于10微米。
6.权利要求5的人体骨组织生物工程支架制品，其中的微颗粒直径为小于1000纳米。
7.权利要求6的人体骨组织生物工程支架制品，其中的微颗粒直径为小于100纳米。
8.权利要求7的人体骨组织生物工程支架制品，其中的微颗粒直径为5-80纳米。
9.权利要求1-8中任一项的人体骨组织生物工程支架制品，其中的微颗粒组合中各无机元素的原子量百分含量为：硅为60％-100％，钙为0-30％，磷为0-20％。
10.权利要求9的人体骨组织生物工程支架制品，其中的微颗粒组合中各无机元素的原子量百分含量为：硅为60％-90％，钙为0-25％，磷为0-15％。
11.权利要求9的人体骨组织生物工程支架制品，其中的微颗粒组合中各无机元素的原子量百分含量为；硅为60％-70％，钙为20-25％，磷为10-15％。
12.权利要求1的人体骨组织生物工程支架制品，其中的作为载体的有机聚合物选自聚乳酸(PLA)，聚羟基乙酸(PGA)，或PLA与PGA的复合物PLGA。
13.权利要求12的人体骨组织生物工程支架制品，其中的作为活性成分的微颗粒和作为载体的有机聚合物的体积比例为80％∶20％-20％∶80％。
14.权利要求13的人体骨组织生物工程支架制品，其中的作为活性成分的微颗粒和作为载体的有机聚合物的体积比例为70％∶30％-30％∶70％。
15.权利要求1的人体骨组织生物工程支架制品，其中的微孔孔径为100微米至300微米。
16.权利要求1的人体骨组织生物工程支架制品，其中的微孔占有率50％至90％。
17.权利要求1的人体骨组织生物工程支架制品，其中的连通管道直径350微米至500微米。
18.权利要求1的人体骨组织生物工程支架制品，其中的管道间距为3毫米至6毫米。
19.权利要求1的人体骨组织生物工程支架制品，其中的连通管道与其同心排列的微孔组成配套结构单元。
20.权利要求1-19中任一项的人体骨组织生物工程支架制品，其外形为预制型或解剖形态特制型。
21.权利要求20的人体骨组织生物工程支架制品，其中的预制型支架制品为球型、圆柱型、或方型的小型支架制品，小于直径5毫米者为单一的微孔支架制品，不设连通管道，且为直径0.5毫米至5毫米之幅度的多种尺度规格，而大于5毫米的各型预制型支架制品为微孔加连通管道的组配单元的累积。
22.权利要求20的人体骨组织生物工程支架制品，其中的特制型支架制品是依人体缺损骨解剖形态为模板，利用连通管道与其同心排列的微孔配套结构单元的累积而成大体积支架制品。
23.一种制备权利要求1-22中任一项的人体骨组织生物工程支架制品的方法，为不使用有机溶剂的热铸法。
24.权利要求1-22中任一项的人体骨组织生物工程支架制品在因肿瘤、炎症、或创伤所致骨缺损的再生修复和骨整形治疗中的用途。
25.权利要求24的用途，其是通过人体内原位细胞植入或人体外细胞扩增植入而实现的。
26.权利要求25的用途，其中的人体内原位细胞植入为将大小不同与形态各异的预制型支架制品直接移植入含有未分化间质细胞的骨缺损手术创面区。
27.权利要求25的用途，其中的人体外细胞扩增植入为将体外扩增的自体成骨母细胞移植入特制型大形支架制品后移植入人体。
28.包括硅的无机元素微颗粒在制备用于骨缺损的再生修复和骨整形治疗的人体骨组织生物工程支架制品中的用途。
29.权利要求28的用途，其中的无机元素微颗粒中进一步包括钙和/或磷微颗粒。
30.权利要求28或29的用途，其中的无机元素微颗粒直径为小于或等于10微米。
31.权利要求30的用途，其中的无机元素微颗粒直径为小于1000纳米。
32.权利要求31的用途，其中的无机元素微颗粒直径为小于100纳米。
33.权利要求32的用途，其中的无机元素微颗粒直径为5-80纳米。
34.权利要求28-33中任一项的用途，其中的微颗粒组合中各无机元素的原子量百分含量为：硅为60％-100％，钙为0-30％，磷为0-20％。
35.权利要求34的用途，其中的微颗粒组合中各无机元素的原子量百分含量为：硅为60％-90％，钙为0-25％，磷为0-15％。
36.权利要求35的用途，其中的微颗粒组合中各无机元素的原子量百分含量为：硅为60％-70％，钙为20-25％，磷为10-15％。
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