ES2373286B2 - Andamio macroporoso cerámico puro basado en apatita nanocristalina, método de preparación y aplicaciones. - Google Patents
Andamio macroporoso cerámico puro basado en apatita nanocristalina, método de preparación y aplicaciones.Info
- Publication number
- ES2373286B2 ES2373286B2 ES201000957A ES201000957A ES2373286B2 ES 2373286 B2 ES2373286 B2 ES 2373286B2 ES 201000957 A ES201000957 A ES 201000957A ES 201000957 A ES201000957 A ES 201000957A ES 2373286 B2 ES2373286 B2 ES 2373286B2
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- ceramic
- biocompatible
- scaffolding
- pure
- scaffold
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 title claims abstract description 159
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 83
- 229910052586 apatite Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 27
- VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;fluoride;triphosphate Chemical compound [F-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D 0.000 title claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 32
- 229910052710 silicon Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 239000010703 silicon Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000003462 bioceramic Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims abstract description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 238000010146 3D printing Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000001354 calcination Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000010478 bone regeneration Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000001033 granulometry Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 38
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 32
- 239000000306 component Substances 0.000 claims description 30
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 25
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 21
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 claims description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 16
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 claims description 13
- 229910052909 inorganic silicate Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000000151 deposition Methods 0.000 claims description 5
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims description 5
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical class CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N n,n'-methylenebisacrylamide Chemical class C=CC(=O)NCNC(=O)C=C ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 3
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 claims description 2
- 206010064210 Bone fissure Diseases 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 150000003926 acrylamides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 claims description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 2
- STVZJERGLQHEKB-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol dimethacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCOC(=O)C(C)=C STVZJERGLQHEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001009 osteoporotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 claims description 2
- 229920001495 poly(sodium acrylate) polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GCLGEJMYGQKIIW-UHFFFAOYSA-H sodium hexametaphosphate Chemical compound [Na]OP1(=O)OP(=O)(O[Na])OP(=O)(O[Na])OP(=O)(O[Na])OP(=O)(O[Na])OP(=O)(O[Na])O1 GCLGEJMYGQKIIW-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- 235000019982 sodium hexametaphosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M sodium polyacrylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C=C NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 2
- VZWGHDYJGOMEKT-UHFFFAOYSA-J sodium pyrophosphate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O VZWGHDYJGOMEKT-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 26
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 23
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 22
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 17
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 9
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- -1 silicon ions Chemical class 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 6
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 6
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 5
- 239000006259 organic additive Substances 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 3
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 3
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 3
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000004308 accommodation Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000012686 silicon precursor Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- ZHJGWYRLJUCMRT-UHFFFAOYSA-N 5-[6-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzimidazol-1-yl]-3-[1-[2-(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]thiophene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(C(F)(F)F)C=1C(C)OC(=C(S1)C(N)=O)C=C1N(C1=C2)C=NC1=CC=C2CN1CCN(C)CC1 ZHJGWYRLJUCMRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 241001061225 Arcos Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001164 Osteoporotic Fractures Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 208000035965 Postoperative Complications Diseases 0.000 description 1
- BOTDANWDWHJENH-UHFFFAOYSA-N Tetraethyl orthosilicate Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)OCC BOTDANWDWHJENH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- WPKYZIPODULRBM-UHFFFAOYSA-N azane;prop-2-enoic acid Chemical class N.OC(=O)C=C WPKYZIPODULRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZGUJOWBVDZNNF-UHFFFAOYSA-N azanium;2-methylprop-2-enoate Chemical class [NH4+].CC(=C)C([O-])=O DZGUJOWBVDZNNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002610 basifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 239000005317 bioglass 45S5 Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 210000004271 bone marrow stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000018678 bone mineralization Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000004068 calcium phosphate ceramic Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 1
- 229910010293 ceramic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012700 ceramic precursor Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011222 crystalline ceramic Substances 0.000 description 1
- 229910002106 crystalline ceramic Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005137 deposition process Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 208000028755 loss of height Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 1
- 239000002707 nanocrystalline material Substances 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 230000000278 osteoconductive effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940085991 phosphate ion Drugs 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000000110 selective laser sintering Methods 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 1
- 231100000701 toxic element Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000023750 transforming growth factor beta production Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/02—Prostheses implantable into the body
- A61F2/28—Bones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/02—Inorganic materials
- A61L27/12—Phosphorus-containing materials, e.g. apatite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/02—Inorganic materials
- A61L27/10—Ceramics or glasses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B33—ADDITIVE MANUFACTURING TECHNOLOGY
- B33Y—ADDITIVE MANUFACTURING, i.e. MANUFACTURING OF THREE-DIMENSIONAL [3-D] OBJECTS BY ADDITIVE DEPOSITION, ADDITIVE AGGLOMERATION OR ADDITIVE LAYERING, e.g. BY 3-D PRINTING, STEREOLITHOGRAPHY OR SELECTIVE LASER SINTERING
- B33Y70/00—Materials specially adapted for additive manufacturing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/12—Nanosized materials, e.g. nanofibres, nanoparticles, nanowires, nanotubes; Nanostructured surfaces
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B33—ADDITIVE MANUFACTURING TECHNOLOGY
- B33Y—ADDITIVE MANUFACTURING, i.e. MANUFACTURING OF THREE-DIMENSIONAL [3-D] OBJECTS BY ADDITIVE DEPOSITION, ADDITIVE AGGLOMERATION OR ADDITIVE LAYERING, e.g. BY 3-D PRINTING, STEREOLITHOGRAPHY OR SELECTIVE LASER SINTERING
- B33Y80/00—Products made by additive manufacturing
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Ceramic Engineering (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
La invención describe un andamio cerámico puro, de cerámica nanocristalina, en el que la cerámica comprende apatita no sustituida o apatita sustituida con silicio. Dicho andamio combina la excelente biocompatibilidad de la apatita, con la mejora de la bioactividad debida a la presencia del silicio, con la estructura nanocristalina de la cerámica, idónea para el tejido donde se pretende implantar, y con el control sobre la macroporosidad que se consigue empleando la técnica del prototipado rápido.#La invención también incluye el método de preparación de dicho andamio. Este método comprende: preparación de la biocerámica, molienda de la biocerámica hasta obtener una granulometría multimodal, preparación de la tinta cerámica en medio acuoso estabilizada con una mezcla constituida por un componente monomérico y un surfactante, fabricación del andamio macroporoso por impresión tridimensional (3D), consolidación y calcinación del mismo.#La finalidad preferente de este andamio es su aplicación como implante para regeneración ósea.
Description
Andamio macroporoso cerámico puro basado en apatita nano cristalina, método de
preparación y aplicaciones
preparación y aplicaciones
La presente invención se encuadra dentro del campo técnico de fabricación de materiales para la regeneración de tejido óseo. De forma más concreta, la invención se refiere a un andamio bioactivo, biocompatible y biodegradable, macroporoso, de porosidad tridimensional controlada y ordenada, así como a su método de preparación a través de la técnica de prototipado rápido.
La necesidad de tratar los defectos en el tejido óseo, causados por traumas, defectos congénitos o degenerativos, tumores, etc. es un problema que va en aumento debido a la mayor expectativa de vida de la sociedad actual. De especial incidencia son las fracturas osteoporóticas, que afectan a una de cada tres mujeres y a uno de cada doce hombres de edades superiores a los 50 años. Los síntomas de la osteoporosis son silenciosos en su fase temprana, pero en fases más avanzadas causa dolor en la zona afectada, pérdida de estatura con el tiempo, y por último fractura de algún hueso que conlleva la hospitalización. Como consecuencia de esas fracturas, la necesidad de diseñar andamios 3D con propiedades químico-estructurales similares al hueso y que aceleren la regeneración del tejido dañado está cobrando una enorme importancia. Una de las estrategias más habituales en clínica para tratar las fracturas o defectos óseos consiste en el autotransplante del propio paciente. Sin embargo, esta técnica plantea incrementar el proceso quirúrgico y por tanto, puede ocasionar mayor número de complicaciones post-operatorias. Por otro lado, el transplante de otro donante implica un coste elevado en tiempo y material, ya que es necesario disponer de bancos de donantes, y además conlleva el riesgo añadido de transmisión de agentes patógenos (virus o bacterias). Por esta razón es necesario trabajar en la creación de nuevos materiales alternativos que se comporten de igual forma que el hueso, y sean fáciles de producir, esterilizar y almacenar para su posterior uso. Los materiales tradicionales para reemplazo óseo presentan varias desventajas, como son las propiedades físicas no acordes con el hueso natural, escasa bioactividad o baja tolerancia a las condiciones fisiológicas, entre otras. Por consiguiente, una buena alternativa consiste en desarrollar andamios artificiales, bioactivos, de composición y microestructura similares al hueso. Estos implantes son reconocidos por el organismo receptor como material propio en una fase inicial, estableciéndose una unión fuerte al hueso sin respuesta a cuerpo extraño. Una vez integrados en el tejido óseo, son posteriormente absorbidos de forma controlada presentando además actividad osteogénica.
El término "andamio" se refiere a estructuras artificiales capaces de soportar el crecimiento de tejidos vivos en tres dimensiones. Se trata de materiales porosos sobre los que se colocarán las células óseas y que actúan como andamios o moldes. Con las condiciones fisiológicas adecuadas, se logra que las células produzcan o regeneren el nuevo tejido óseo de modo que, a medida que el andamio se degrada, es reemplazado por la nueva estructura ósea. Se considera como andamio o molde ideal aquel que sea altamente poroso, sin toxicidad y biodegradable, pero lo bastante resistente para soportar la carga estructural del hueso que lo ha de reemplazar.
Los andamios destinados a actuar como implantes para la regeneración ósea deben cumplir ciertos requisitos que incluyen: unas propiedades mecánicas similares a aquellas del sitio óseo a reparar, biocompatibilidad con el tejido óseo y biodegradabilidad.
Entre los parámetros que más influyen en las propiedades mecánicas, la biocompatibilidad y la bioreabsorción de los andamios están la macroporosidad, composición química y cristalinidad. Las condiciones específicas de macroporosidad, composición química y cristalinidad que optimizan las cualidades osteogénicas de un andamio son las siguientes:
• Respecto a la macroporosidad: El andamio debe presentar una porosidad elevada (incluyendo un tamaño adecuado de poro) que permita la colonización del material implantado por parte de las células, la migración de éstas, y la difusión y transporte de nutrientes y productos de desecho dentro y fuera de la pieza implantada. Para que se produzca el proceso de colonización por tejido óseo neoformado es necesario que los poros tengan un tamaño superior a 200 flm. Asimismo, el andamio debe favorecer el anclaje de las células en su superficie y ser biocompatible para prevenir la respuesta inflamatoria, propiciando una buena integración con el tejido anfitrión.
• Respecto a la composición química: El andamio debe estar constituido por materiales adecuados para la función osteogénica. Los materiales utilizados para la regeneración de tejido óseo incluyen materiales inorgánicos cerámicos tanto sintéticos como naturales, como la hidroxiapatita y el fosfato tricálcico, ya que estas cerámicas tienen características muy similares a la hidroxiapatita biológica que compone el hueso natural, es decir, presentan carácter nano cristalino, no son estequiométricas, son deficientes en calcio y son capaces de incorporar diferentes iones en función de la naturaleza de los reactivos y el medio, y además están caracterizadas como materiales biocompatibles, bioactivos y osteoconductivos.
Asimismo, en los últimos años, ha cobrado una gran importancia la sustitución de los materiales cerámicos con silicio. El interés de introducir iones de silicio (Si) en las cerámicas se basa en su presencia en cantidades traza en la hidroxiapatita ósea y en su importancia para los procesos metabólicos asociados al desarrollo de hueso y de los tejidos conjuntivos [Carlise E., Silicon as a trace nutrient, Sci. Total Environ., 1988;73:95-106].
La sustitución iónica del fósforo por silicio se ha estudiado en hidroxiapatita (HA), fosfato tri cálcico-u (u-TCP) y cementos basados en hidroxiapatita. Se ha comprobado que el modelo más sencillo que explica la incorporación del silicio en dichas estructuras consiste en la sustitución del grupo pol-por el grupo
Si04 -[Pietak AM, Reid JW, Stott MJ, Sayer M., Silicon substitution in the calcium phosphate bioceramics, Biomaterials 2007;28:4023-4032]. Esta sustitución genera un déficit de carga eléctrica que es necesario compensar para recuperar la neutralidad y evitar un elevado coste energético. Como mecanismos de compensación se han propuesto fórmulas químicas de hidroxiapatita sustituida con silicio (representado abreviadamente como Si-HA) [eaS(P04)3x(Si04)x(OH)1-x] y de fosfato tricálcico-a sustituido con silicio (representado abreviadamente como Si-a-Tep) [ea3(Pl-xSix04-xl2)2] considerando vacantes de (OH)l-y de 0 2-[Pietak AM, Reid JW, Stott MJ, Sayer M., Silicon substitution in the calcium phosphate bioceramics, Biomaterials 2007;28:4023-4032].
Existe evidencia científica sobre la mejora en la bioactividad de las cerámicas de fosfato cálcico sustituidas con silicio y dicha mejora se atribuye a varios factores que actúan sinérgicamente. En primer lugar, la sustitución iónica con silicio facilita la precipitación de HA biológica in vivo y esto favorece la adsorción de proteínas, y la adhesión y proliferación de los osteoblastos [Sayer M, Stratilatov A, Reid J, ealderin L, Stott M, Yin X, et al., Structure and composition ofsilicon stabilized tricalcium phosphate, Biomaterials 2002;24:369-382; Vandiver J, Dean D, Patel N, Botelho e, Best S, Santos J, et al., Silicon addition to hydroxyapatite increases nanoscale electrostatic, van der Waals and adhesive interactions, J. Biomed. Res. 2005;78A:352-363]. Por otro lado, el ión silicato liberado en la matriz extracelular o presente en la superficie del implante podría influir directamente en los osteoblastos, osteoc1astos y en la síntesis del colágeno [Keeting P, Oursler M, Wiegand K, Bonde S, Spelsberg T, Riggs B., Zeolite A increases proliferation, differentiation and TGF-beta production in normal adult human osteoblast-like cells in vitro, 1. Biomed. Mater. Res. 1992;7:1281-1289; Xynos 1, Edger A, Buttery D, Hench L, Polak J., Gene-expression projiling 01 human osteoblasts following treatment with the ionic products ofBioglass 45S5 dissolution, J. Biomed. Mater. Res. 2001;55:151-157]. Asimismo, se ha demostrado que la implantación in vivo de Si-HA ha incrementado el crecimiento óseo un 14,5% más en comparación con la HA no sustituida. Se ha observado también la formación de fibrillas de colágeno en la superficie de Si-HA 6 semanas después de su implantación, en comparación con las 12 semanas necesarias para observar el mismo efecto cuando se utiliza HA no sustituida [Patel N, Best S, Bonfield W, Gibson 1, Hing K, Damien E, et al., A comparative study on the in vivo behaviour of hydroxyapatite and silicon substituted hydroxyapatite granules, J. Mater. Sci. Mater. Med. 2002;13:1199-1206].
• Respecto a la cristalinidad:
Las cerámicas que componen el andamio deben presentar carácter nanocristalino para asemejarse así, en la mayor medida posible, a la hidroxiapatita biológica. El carácter nano cristalino potencia la bioactividad y biocompatibilidad de la cerámica e induce una mayor velocidad de reacción de la misma [T. Traykova, C. Aparicio, M.P. Ginebra, l.A. Planell, Nanomedicine, 2006, 1, 91; Y.F. Chou, 1. Wulur, l.C.Y. Duna, BJ. Wu. Handbook of nanostructured biomaterials and their applications in nanobiotechnology. Ed H.S. Nalwa, American Scientific Publishers, Stevenson Ranch, 2005, vol 2, pp 197-222; B. Ben-Nissan. MRS Bull, 2004, 29, 28; Y.F. Chou, W. Huang, lC.Y. Duna, T.A. Millar, B.M. Wu. Biomaterials, 2005, 26, 285].
En el ámbito de la ciencia de los materiales, un material nanocristalino es un material comprendido de muchos cristales, la mayoría de los cuales presentan una o más dimensiones del orden de 100 nm o menos (normalmente, sin presentar ni cristales de tamaño micrométrico ni de una fase amorfa intergranular) [Sergey V. Dorozhkin,
Nanodimensional and Nanocrystalline Apatites and Other Calcium Orthophosphates in Biomedical Engineering, Biology and Medicine, Materials 2009, 2, 1975-2045]. Sin embargo, en el ámbito de las biocerámicas, existe un acuerdo general por el cual se considera nanocristalina a toda cerámica comprendida de muchos cristales donde ninguna de las dimensiones de dichos cristales supera los 50 nm (al ser éste, por regla general, el tamaño máximo que presentan los nano cristales de apatita en los huesos de los vertebrados). Aunque las dimensiones de los cristales de apatita biológica que aparecen en la bibliografía varían debido a los diferentes métodos de tratamiento y técnicas analíticas, éstas están generalmente alrededor del nivel nanométrico con valores en los intervalos de 30-50 nm (longitud), 15-30 nm (ancho) y 2-10 nm (espesor) [Wang, L.; Nancollas, G.H.; Henneman, Z.l.; Klein, E.; Weiner, S.,
Nanosized particles in bone and dissolution insensitivity of bone mineral,
Biointerphases 2006, 1, 106-111].
Un último parámetro a tener en cuenta en el andamio, además de todos los anteriormente referidos, es la morfología de los cristales de la cerámica que compone dicho andamio. Los cristales de la apatita biológica que compone el hueso de los vertebrados presentan morfología acicular, por ello, una de las características requeridas en los andamios destinados a actuar corno implantes para la regeneración ósea será la morfología acicular de los cristales de la apatita que constituya dicho andamio.
La fabricación de formas libres sólidas es una tecnología de manufacturación recientemente incorporada al ámbito biomédico. Esta tecnología es también conocida corno prototipado rápido o procesado en capas. Hoy en día existen diferentes técnicas de fabricación de sólidos de formas libres corno la estereolitografía, sinterizado selectivo por láser, modelado por deposición de fundidos, manufacturación laminada e impresión 3D.
Actualmente se ha planteado la fabricación de andamios tridimensionales utilizando polímeros naturales corno el colágeno, fibrina o el quitosano [Bensaid W y col., A biodegradable fibrin scajJold lor mesenchymal stem cell transplantation, Biomaterials 2003, 24, 2497-502]. La investigación con polímeros biodegradables también está arrojando un gran número de materiales prometedores, especialmente con polímeros tipo poli(hidroxiácido) tales corno, policaprolactona, ácido poliláctico, ácido poliglicólico o copolímeros de los mismos [Heo et al., J Biomed. Mater. Res., 89A, 108, 2009; Chu et al, Rapid Prototyping J., 14, 293, 2008]. Sin embargo, el uso de polímeros presenta la desventaja de que sus productos de degradación pueden originar concentraciones locales elevadas de productos de desecho ácidos, dificultando el desarrollo celular dentro del andamio, e incluso inducir una respuesta inflamatoria in vivo [Kohn D. H. Y col., EjJects 01 pH on human bone marrow stromal cells in vitro: implications lor tissue engineering 01 bone, J Biomed Mater Res, 2002, 60, 292-9]. Recientemente se ha investigado la fabricación de andamios híbridos polímero/cerámico para regeneración tisular [Russias, J. y colaboradores, Fabrication and in vitro characterization 01 three-dimensional organiclinorganic scajJolds by robocasting, 1. Biomed. Mater. Res., A, 83, 2, 2007, 434-445]. Sin embargo, esta técnica presenta corno principales desventajas no sólo la posibilidad de que, corno en los casos anteriores, puedan generarse concentraciones ácidas locales al degradarse el
componente polimérico sino también el escaso control sobre la degradación de la
pieza, siendo ésta muy lenta.
A la vista de lo expuesto, la fabricación de andamios constituidos exclusivamente por cerámicas (es decir, andamios que no incluyen fracción polimérica), también llamados andamios cerámicos puros, es objeto de gran interés en el sector de la técnica descrito. La fabricación de andamios cerámicos puros mediante la técnica de prototipado rápido se suele hacer generando previamente un molde polimérico sacrificable que actúa como negativo de la pieza que se quiere fabricar. Posteriormente se rellena el molde con una suspensión acuosa del cerámico y se elimina el molde por pirólisis a temperaturas de más de 1000°C [descripción de ejemplo, Chu, G. et al., Hydroxyapatite implants with designed internal architecture, J. Mater. Sci.: Mater. Med., 12,2001,471-478]. La principal desventaja de esta técnica es el escaso control sobre la microporosidad del material final, ya que puede verse alterada en el proceso de calcinación para eliminar el molde. Otra desventaja importante consiste en la posible aparición de elementos tóxicos como subproductos en el proceso de eliminación del molde polimérico. En general, el conjunto de técnicas de prototipado rápido para diseñar y controlar la macroporosidad tridimensional (3D) de andamios implantables de origen polimérico están ampliamente desarrolladas [Wai-Yee Yeong et al., Trends in Biotechnology, 643, 22, 2004; Peltola et al., Annals Medicine, 40, 268,2008].
Una segunda estrategia utilizada para obtener andamios cerámicos puros por prototipado rápido requiere incorporar las partículas cerámicas a una matriz polimérica soluble o fusible, posterior fraguado del polímero, calcinación de la materia orgánica y sinterizado final del andamio para dotarle de consistencia. En base a esta estrategia, son varios los métodos descritos para la fabricación de andamios 3D con aplicación en regeneración ósea. Por ejemplo, la patente US 2004/0 191292A 1 se refiere a la preparación de andamios 3D para la regeneración de tejido óseo, basados en micropartículas compuestas por Si, Ca y P vehiculizadas en una matriz polimérica orgánica, donde la proporción de ésta última varía entre un 20% y 80% de la masa total del andamio. La patente US 2008/0103227A1 se refiere a la preparación de materiales porosos con estructura jerarquizada, que implica la preparación de una pasta cerámica aplicada a un andamio de origen polimérico, por ejemplo poliuretanos. La patente US 2001l0016353A1 se refiere a la preparación de andamios compuestos por cerámicas reabsorbibles mediante un método de replicación. Este procedimiento implica la impregnación de estructuras textiles orgánicas con los precursores cerámicos, requiriendo la posterior sinterización para formar el andamio cerámico. La patente US 6,283,997B 1 se refiere a la preparación de estructuras cerámicas y cerámica/polímero donde la fracción polimérica es fotocurable y posteriormente eliminada por tratamiento térmico, aplicando técnicas de estereolitografía.
En resumen, la preparación de andamios cerámicos puros requiere la eliminación de una importante cantidad de materia orgánica, no inferior al 20% en masa respecto a la masa total del andamio [patente US 2004/0191292A1], para lo cual existen dos opCIOnes:
a) Calcinar a una temperatura (no superior a 600°C) suficiente para eliminar la fracción polimérica pero sin alcanzar la temperatura de sinterización de las partículas de la cerámica. En este caso, el andamio resultante conserva la nanocristalinidad pero es muy frágil y no manipulable y por lo tanto no se puede usar para fines de regeneración ósea.
b) Calcinar a una temperatura (1000-1200°C) superior a la de la opción anterior para eliminar el material polimérico y sinterizar la fase cerámica resultante procediendo posteriormente al endurecimiento del andamio obtenido. Mediante esta opción se garantiza la estabilidad mecánica del andamio a expensas de la pérdida del carácter nano cristalino (debido a la elevada temperatura a la que se trabaja). El resultado son piezas cerámicas altamente cristalinas, de baja bioactividad, no reabsorbibles y con micro estructuras muy diferentes al componente mineral del hueso.
La presente invención solventa los inconvenientes del actual estado de la técnica al proporcionar un método para obtener andamios:
- •
- con macroporosidad diseñada,
- •
- que presentan componente cerámico basado en biocerámicas bioactivas, biodegradables, biocompatibles y nanocristalinas pero no incluyen componente polimérico,
- •
- y que no requieren la posterior calcinación de vehículos poliméricos, ni de procesos de sinterización a alta temperatura.
Por tanto, los andamios fabricados mediante el método de la invención combinan la excelente biocompatibilidad de la hidroxiapatita, con la mejora de la bioactividad debida a la presencia del silicio, el cual juega un papel importante en el proceso de formación ósea y mineralización y, por último, la estructura nanocristalina del material, más acorde con el tejido donde se pretende implantar. Además, el control sobre la macroporosidad que se consigue empleando la técnica del prototipado rápido y la posibilidad de diseñar piezas a medida para cada situación, hacen de la presente invención una excelente alternativa a los métodos actuales.
La presente invención describe un andamio tridimensional cerámico puro, de cerámica nanocristalina, bioactivo, biocompatible y biodegradable en el que la cerámica comprende apatita no sustituida o apatita sustituida con silicio. En concreto, la cerámica del andamio de la presente invención comprende un compuesto de fórmula: CaJO(P04kx(Si04)x(OH)2-x, donde O~ x ~ 0,5.
Entre las características que hacen que el andamio de la presente invención sea novedoso está el carácter nanocristalino de la cerámica que compone dicho andamio. Gracias a esta característica, el andamio de la presente invención es más apropiado para el tejido donde se pretende implantar (óseo) que los anteriores andamios que se han preparado hasta ahora. El tamaño medio de cristal de la cerámica que compone el andamio de la presente invención es inferior a 50 nm. De forma más concreta, el tamaño medio de cristal de la cerámica que compone el andamio de la presente invención está dentro del intervalo entre 10 nm y 30 nm.
Por otra parte, la morfología del cristal cerámico que compone el andamio de la presente invención es acicular, asemejándose así a la del componente mineral del hueso. La longitud promedio de dicho cristal cerámico de la invención está comprendida entre 15 y 50 nm y la anchura promedio entre 5 y 10 nm.
Respecto a las características técnicas relativas a la morfología del poro, el andamio de la presente invención presenta una porosidad con entrecruzamiento tridimensional, el volumen de porosidad del andamio es del 35% o superior y el grosor de la pared del mismo es superior a 600 ¡.tm.
Respecto a las características técnicas mecánicas, el andamio de la presente invención presenta un valor de tensión máxima previa a fractura comprendido entre 0,556 y 1,06 MPa, una deformación máxima previa a fractura entre 2,85 y 6,54 % Y un módulo elástico entre 100 Y 200 MPa que es similar al del hueso trabecular.
En resumen, el andamio de la presente invención combina la excelente biocompatibilidad de la apatita, con la mejora de la bioactividad debida a la presencia del silicio, con la estructura nanocristalina de la cerámica, idónea para el tejido donde se pretende implantar, y con el control sobre la macroporosidad que se consigue empleando la técnica del prototipado rápido.
La invención describe, aSImIsmo, un método para la preparación de un andamio tridimensional cerámico puro, de cerámica nanocristalina, bioactivo, biocompatible y biodegradable. Las principales ventajas que proporciona el método descrito en la presente invención son:
- •
- el control sobre la macroporosidad del andamio preparado mediante este método. Este control se consigue empleando la técnica del prototipado rápido.
- •
- el andamio preparado mediante este método es cerámico puro, es decir, presenta componente cerámico pero no incluye componente polimérico.
- •
- la biocerámica del andamio preparado mediante este método comprende apatita no sustituida o apatita sustituida con silicio. De esta forma el andamio preparado mediante el presente método combina la excelente biocompatibilidad de la apatita con la mejora de la bioactividad debida a la presencia del silicio.
- •
- la biocerámica del andamio preparado mediante este método presenta carácter nano cristalino y morfología acicular (en forma de agujas) para garantizar el comportamiento bioactivo, biodegradable y biocompatible del implante.
- •
- el andamio preparado mediante este método no requiere la posterior calcinación de vehículos poliméricos, ni procesos de sinterización a alta temperatura.
El método de la presente invención se lleva a cabo mediante prototipado rápido empleando un equipo de impresión tridimensional (3D).
En los métodos de fabricación de andamios cerámicos que forman parte del estado de la técnica ha sido necesaria la incorporación de la cerámica en el seno de un componente polimérico para dar consistencia a la pieza durante el proceso de deposición 3D. El método de la presente invención, a diferencia de los métodos anteriores descritos en el estado de la técnica, no requiere la incorporación de la cerámica en el seno de polímeros para que la pieza final sea consistente. De esta forma se consigue evitar la etapa de calcinación del polímero y la posterior sinterización de la cerámica restante, proceso que requiere temperaturas superiores a 1000°C que conducen a la pérdida del carácter nanocristalino en la cerámica.
El método de la presente invención, se fundamenta en el uso de una pasta o tinta acuosa de alta carga cerámica en forma de suspensión que presenta dos o más distribuciones de tamaño de grano distintas. A dicha tinta se le añade una pequeña cantidad de un componente monomérico y de un agente surfactante o dispersante, de manera que la proporción en peso de la suma componente monomérico + surfactante debe ser inferior al 5 % respecto a la masa total de la tinta cerámica. De esta manera se consigue que la tinta cerámica alcance un punto de viscosidad suficiente para fluir por el inyector del equipo de impresión 3D. Al depositar, mediante extrusión, capas sucesivas de tinta cerámica sobre una placa caliente, el andamio solidifica basándose en tres fenómenos:
- •
- Al presentar la tinta cerámica una distribución de tamaño de grano multimodal, es decir, al coexistir dos o más distribuciones de tamaño de grano distintas en la misma tinta cerámica, se produce la acomodación de unos granos con otros en función de sus distintos tamaños.
- •
- El agente surfactante o dispersante favorece la repulsión entre las partículas de la cerámica permitiendo así que la suspensión cerámica sea estable en medio acuoso.
- •
- El componente monomérico recubre la superficie de los granos de cerámica formando una película que polimeriza uniendo de esta forma las fronteras de grano. Conviene resaltar el hecho de que se trata de una capa o película que recubre la superficie de los granos y no de una masa polimérica que embute a los mismos.
El posterior tratamiento térmico para eliminar dichos aditivos orgánicos implica calentar a una temperatura entre 300°C y 600°C, pero en ningún caso superior a 600°C, ya que de esta forma se asegura la eliminación completa de los aditivos orgánicos sin comprometer el carácter nano cristalino de la fase tipo apatita que constituye el andamio.
En la presente invención se reivindica asimismo el uso de los andamios biocerámicos de la presente invención para la fabricación de implantes para cirugía traumatológica, cirugía maxilofacial, cirugía periodontal, cirugía ortognática, cirugía oral, cirugía de fisura palatina, tratamientos dentales, hueso osteoporótico, regeneración alveolar, fisuras óseas, fusiones óseas, relleno y regeneración ósea vertical y horizontal y técnicas de ingeniería de tejidos, así como para la liberación de sustancias con fines terapéuticos.
En la presente invención, las expreSIOnes "cerámica(s) nanocristalina(s)" o "cerámica(s) de carácter nanocristalino" o "nanocerámica(s)" son equivalentes e intercambiables y se refieren a cerámicas donde ninguna de las dimensiones de los cristales que componen dicha cerámica supera los 50 nm.
Se debe tener en cuenta que el uso en esta descripción y en las reivindicaciones de los artículos el/la, un/alo incluye la referencia al plural a no ser que en el contexto se indique explícitamente lo contrario.
De forma más detallada, el método de la presente invención comprende las siguientes etapas:
1. SÍNTESIS DEL MATERIAL EN POLVO
Tal y como se ha comentado anteriormente en la presente invención, la cerámica que compone el andamio fabricado según el método reivindicado en la presente invención presenta una composición química basada en hidroxiapatitas nanocristalinas o bien no sustituidas o bien sustituidas con silicio. De forma más específica, las composiciones utilizadas para la preparación de la cerámica del presente método comprenden un compuesto de fórmula química: CalO(P04)6-xCSi04)xCOHhx, donde O:::; x:::; 0,5.
La cerámica se obtiene en forma de polvo según el método detallado en la literatura [
D. Arcos, J. Rodríguez-Carvajal and M. Vallet-Regí, Silicon incorporation in hydroxylapatite obtained by controlled crystallization, Chem. Mater. 2004, 16, 23002308], mediante la precipitación controlada de disoluciones acuosas de sales precursoras de los componentes principales de la cerámica: Ca, P (que se encuentra en forma de ión fosfato), Si (que se encuentra en forma de ión silicato), y OHI-(iones hidroxi). La adición de la sal precursora de silicio o alcóxido de silicio es opcional, únicamente se requiere para la fabricación de andamios basados en cerámicas sustituidas con silicio. Por tanto, en el caso de que se desee fabricar un andamio basado en hidroxiapatitas no sustituidas se omitiría la adición de la disolución de la sal precursora del silicio.
La reacción se ajusta continuamente a pH básico mediante la adición de un agente basificante para garantizar así unas condiciones constantes a lo largo de todo el proceso de síntesis.
Con la finalidad de obtener una distribución de tamaño de partícula multimodal, la temperatura del medio de reacción se hace variar durante la síntesis dentro de un intervalo entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del disolvente (agua) durante un intervalo de tiempo entre 30 minutos y tres horas pues durante este periodo de tiempo se produce la nucleación y crecimiento de los cristalitos. De esta forma, cambios en la temperatura a lo largo de ese período implican heterogeneidad en el tamaño del grano. Se obtiene así una cerámica en forma de polvo y con una distribución de tamaño de grano multimodal.
- 2.
- RECOGIDA Y MOLIENDA DEL MATERIAL EN POLVO El material en polvo obtenido en la etapa anterior se seca a una temperatura entre 50°C y 80°C Y se muele en un molino de bolas rotatorio. La granulometría se controla periódicamente hasta obtener al menos dos poblaciones diferentes de tamaño de partícula. La distribución de menor tamaño de partícula debe estar centrada en un valor de tamaño de partícula comprendido entre 1 y 20 micras y la distribución de mayor tamaño de partícula debe estar centrada en valores de tamaño de partícula superiores a 25 micras. Estas distribuciones de tamaño garantizan el acomodamiento de las partículas durante el posterior depósito en el proceso de impresión 3D.
- 3.
- PREPARACIÓN DE LA SUSPENSIÓN CERÁMICA Esta etapa comienza con la preparación de una disolución monomérica en agua destilada donde la cantidad de componente monomérico a añadir varía entre el 2 y 4% en peso respecto a la masa de la mezcla final constituida por componente monomérico, surfactante y componente cerámico. Dicho componente monomérico se puede seleccionar entre acrilamidas, metacrilamidas, metilenbisacrilamidas, dimetacrilato de polietilenglicol, o combinaciones de los mismos. También pueden utilizarse polisacáridos como agar, agarosa, carragenina, alginato, o combinaciones de
los mismos. En concreto, han demostrado ser especialmente eficaces metacrilamida y
N,N' -metilenbisacrilamida.
Sobre esta disolución se incorpora un surfactante en cantidades entre el 2 y 4% en peso respecto a la masa de la mezcla final constituida por componente monomérico, surfactante y componente cerámico. Dicho surfactante se selecciona entre polimetacrilato de amonio (por ejemplo, metacrilatos de amonio del tipo Darvan 811, Dolapix PC 67 o Dispex A40), polimetacrilato de sodio, poliacrilato de amonio, poliacrilato de sodio, hexametafosfato de sodio, piro fosfato de sodio decahidratado, o combinaciones de los mismos. En concreto, han demostrado ser especialmente eficaces los acrilatos y metacrilatos de amonio del tipo Darvan 811, Dolapix PC 67 o Dispex A40.
Se mantiene dicha disolución acuosa en agitación continua y se añade sobre ella el material en polvo obtenido en la etapa 2. La carga cerámica de dicha mezcla final en suspensión es siempre superior al 30% (v/v). El contenido total de aditivos orgánicos (monómero + surfactante) no debe superar el 5% en peso respecto a la masa total de la suspensión final. De esta forma se obtiene una pasta cerámica de elevada viscosidad, que se tamiza a través de una malla antes de incorporarse a los cartuchos inyectores del equipo de impresión 3D.
La fabricación del andamio se lleva a cabo mediante prototipado rápido usando un equipo de impresión 3D. La tinta cerámica en forma de suspensión obtenida en la etapa 3 se introduce en un inyector manteniéndose a una temperatura entre 5°C y 20°C durante el periodo de tiempo en el que se encuentra en el interior del inyector. Mediante extrusión con presión por medio de aire comprimido o pistón mecánico se hace que la tinta cerámica fluya a través de la punta inyectora para luego depositarse capa a capa sobre una placa calentada a temperaturas entre 50°C y 90°C.
De esta forma se construyen los andamios con formas libres y porosidad diseñada mediante el depósito capa a capa de la tinta cerámica descrita. El periodo de depósito transcurrido entre capas sucesivas debe ser igual o superior a 30 segundos, evitando así el colapso de las capas que constituyen el andamio.
- 5.
- CONSOLIDACIÓN DEL ANDAMIO Las piezas obtenidas en la etapa anterior se secan en estufa a temperaturas de entre 60 y 90°C durante un periodo igual o superior a 12 horas. Estas condiciones están directamente relacionadas con la baja cantidad de aditivos orgánicos añadidos así como con la naturaleza acuosa de la tinta cerámica. El andamio, después de ese periodo de, como mínimo, 12 horas, queda así consolidado por secado total de la tinta cerámica y por el contacto de los aditivos poliméricos en la superficie de los granos de cerámica.
- 6.
- CALCINACIÓN DEL ANDAMIO Una vez que las piezas han adquirido suficiente consistencia, se tratan a una temperatura entre 300°C y 600°C, pero en ningún caso a una temperatura superior a 600°C hasta eliminación total de los aditivos orgánicos incorporados. De este modo obtenemos piezas libres de materia orgánica, conservando el carácter nanocristalino de la cerámica que compone el andamio.
A continuación se adjunta un resumen de las características técnicas principales medidas en los andamios fabricados mediante el método reivindicado en la presente invención:
a) Las características técnicas microestructurales son las siguientes:
- •
- Tamaño de cristal promedio: lOa 30 nm
- •
- Morfología del cristal: acicular, similar por tanto a la apatita biológica
que se encuentra en el tejido óseo:
~ Longitud promedio: 15 -50 nm
~ Anchura promedio: 5 -10 nm
b) Las características técnicas relativas a la morfología del poro son las siguientes:
- •
- Porosidad diseñada con entrecruzamiento tridimensional
- •
- Volumen de porosidad diseñada: 35% o superior
- •
- Grosor de la pared del andamio: superior a 600 !lm
c) Las características técnicas mecánicas son las siguientes:
- •
- Tensión máxima previa a fractura: 0,556 -1,06 MPa
- •
- Deformación máxima previa a fractura: 2,85 -6,54 %
- •
- Módulo elástico: 100 -200 MPa (similar al hueso trabecular)
MODO DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN
A continuación se detalla un ejemplo de un modo de realización de la invención para la preparación de andamios macroporosos de hidroxiapatita sustituida con silicio de fórmula CalO(P04)S,7(Si04)O,3(OH)1,7.
1. Síntesis del material en polvo El método de la invención comenzó con la síntesis de la cerámica de fórmula química CalO(P04)S,7(Si04)o,3(OH)1,7 siguiendo el procedimiento detallado en la literatura [D. Arcos, J. Rodríguez-Carvajal and M. Vallet-Regí, Silicon incorporation in hydroxylapatite obtained by controlled crystallization, Chem. Mater. 2004, 16, 23002308]. Se partió de tres disoluciones acuosas: nitrato de calcio tetrahidrato, mono hidrógeno fosfato de amonio y tetraetil ortosilicato en la proporción estequiométrica. Estas soluciones son las precursoras de los componentes principales de la cerámica: Ca, fosfato y silicato, respectivamente. Las disoluciones se incorporaron gota a gota sobre el medio de reacción en agitación continua. El pH de la reacción se ajustó continuamente a un valor entre 10 Y 12 mediante la adición de una disolución de hidróxido de amonio para garantizar así unas condiciones constantes a lo largo de todo el proceso de síntesis. La temperatura al inicio de la reacción era de 20°C y se incrementó a una velocidad de 1°C por minuto hasta 80°C (temperatura al término de una hora). Una vez alcanzada la temperatura final, se mantuvo durante 12 horas en agitación. Se obtuvo la cerámica en forma de polvo y con una distribución de tamaño de grano multimodal.
2. Molienda y granulometría
El material en polvo obtenido en la etapa 1 se lavó con agua destilada hasta obtener pH = 7 en los líquidos de lavado. Una vez lavado, el material en polvo se secó a 60°C en estufa y se molió en molino de bolas. Para ello se incorporaron 65 gramos de material en un vaso de ágata de 250 mI de capacidad con 3 bolas de ágata de 2 cm de diámetro. Se llevó a cabo un primer proceso de molienda de 60 minutos de duración. A este primer proceso le siguieron otros procesos de molienda idénticos al primero salvo por el tiempo de duración (en estos procesos la duración era de 15 minutos) hasta obtener una granulometría con al menos dos poblaciones de tamaño de partícula distinto: una población de tamaño de partícula pequeño centrada en valores de tamaño de partícula en tomo a 10 micrómetros de diámetro (en concreto, la mediana de dicha distribución era igual a 12 micrómetros) y una distribución de tamaño de partícula mayor centrada en valores de tamaño de partícula en tomo a 50 micrómetros (en concreto, la mediana de dicha distribución era igual a 48 micrómetros) (ver figura 1).
3. Preparación de la tinta cerámica
Esta etapa comenzó con la preparación de una disolución del componente monomérico. Para ello se prepararon 25 mI de una disolución en agua destilada de N,N'-metilenbisacrilamida (0,3 gramos) y metacrilamida (1,5 gramos). Se mantuvo dicha disolución en agitación continua. Tras 6 horas de agitación, cuando los monómeros se encontraban totalmente disueltos, se añadieron 1,2 gramos de Darvan 811 que actuaba en calidad de agente surfactante. La mezcla se dejó durante una hora en agitación y se incorporaron lentamente 30 gramos del material en polvo obtenido en la etapa anterior manteniendo la agitación continua. De esta forma se consiguió una pasta cerámica de alta viscosidad. Para eliminar las partículas de tamaño superior a 100 micras, la pasta cerámica se cribó a través de un tamiz con 100 micras de tamaño de malla. Con ello se consiguió una tinta cerámica de alta viscosidad, capaz de fluir por una punta inyectora de 600 micras, a una temperatura de 15°C y con una presión de 0,035 bares.
4. Fabricación del andamio cerámico
Esta etapa comenzó con la generación de un fichero CAD o fichero que contiene el diseño en 3D asistido por ordenador del andamio. En dicho fichero se especificó la
morfología externa, el patrón de porosidad y el tamaño de los poros del andamio.
Dicho fichero se cargó en el equipo de impresión 3D y se fijaron asimismo cada uno
de los parámetros de fabricación que permitía el equipo:
Temperatura de la pasta: 15°C
Temperatura de la placa de depósito (donde se depositan las capas de pasta cerámica):
Velocidad de impresión: 300 micras/segundo
Presión de inyección: 0,035 bares
Ancho de la punta inyectora: 600 micras
La tinta cerámica en forma de suspensión obtenida en la etapa 3 se introdujo en un
inyector manteniéndose a una temperatura de 15°C durante el periodo de tiempo en el
que la tinta se encontraba en el interior del inyector. Mediante extrusión con presión
por medio de aire comprimido o pistón mecánico se hizo que la tinta cerámica fluyera
a través de la punta inyectora para luego depositarse capa a capa sobre una placa
precalentada a una temperatura de 55°C. La velocidad de impresión se ajustó a un
valor que permitiera un mínimo de 30 segundos entre capa y capa, favoreciendo así el
secado de las capas inferiores y evitando el colapso del andamio.
5. Consolidación del andamio
El andamio obtenido en la etapa anterior se llevó rápidamente a una estufa precalentada a 70°C, y se mantuvo dentro de la estufa durante 12 horas. Tras este periodo, las piezas estaban totalmente secas y las partículas de cerámica consolidadas a través del contacto de los aditivos poliméricos en su superficie.
6. Calcinación del andamio
Las piezas consolidadas resultantes de la etapa anterior se sometieron a una temperatura de 600°C durante 2 horas, eliminando toda la materia orgánica pero sin modificar el carácter nanocristalino de la fase cerámica, que queda como único componente del andamio.
La tabla 1 recoge los valores de superficie específica y composición química en peso obtenidos para diez lotes de andamios de la fórmula Ca\O(P04)s,7(Si04)o,3(OH)t,7. A partir de los datos de la tabla se observa, en primer lugar, la presencia del silicio en todos los lotes. Dada la dificultad que supone la incorporación de silicio a la fase
5 apatita, principalmente por la posibilidad de que el precursor de silicio añadido en la reacción pueda perderse con los líquidos de lavado, resulta especialmente notorio y satisfactorio el hecho de que el Si esté presente en todos los lotes con un margen de error de ± 0,09%.
10 Por otra parte, la superficie específica es una variable que se relaciona con el tamaño de cristal. Cuando la cerámica está tratada a alta temperatura y, como resultado de ello, los cristales de la misma son grandes, el valor de la superficie específica es muy pequeño (inferior a 10 m2¡g). Para los diez lotes de andamios preparados mediante el método de la presente invención, el valor de la superficie específica oscila entre 80 y
15 95 m2¡g, hecho que se explica por la naturaleza nano cristalina de la cerámica.
Asimismo queda demostrada la reproducibilidad del método pues las diferencias en porcentajes, entre los distintos lotes, para cada uno de los distintos elementos de cada lote están dentro del rango de incertidumbre del método de análisis utilizado.
- Superficie especifica (m2¡g)
- %Ca %H %0 %P %Si
- 1
- 94,92 42,13 0,18 38,49 18,66 0,47
- 2
- 90,2 41,84 0,18 38,64 18,83 0,45
- 3
- 95,35 39,82 0,18 41,38 18,21 0,37
- 4
- 89,14 40,00 0,18 40,84 18,56 0,37
- 5
- 95,39 41,93 0,18 38,35 19,01 0,49
- 6
- 92,05 41,95 0,18 38,23 19,18 0,41
- 7
- 94,62 44,84 0,18 34,89 19,65 0,40
- 8
- 79,85 44,73 0,18 34,65 20,18 0,34
- 9
- 82,53 44,77 0,18 34,84 19,88 0,33
- 10
- 85,23 42,99 0,18 37,11 19,29 0,43
Mediante el método de la presente invención y siguiendo específicamente el modo de realización descrito, se prepararon dos series de andamios con las siguientes 5 características:
SERIE 1.
• Tamaño de cristal promedio: 12,7 nm
• Morfología del cristal: acicular 10 y Longitud promedio: 18,7 nm
y Anchura promedio: 6,7 nm b) Las características técnicas relativas a la morfología del poro son las siguientes:
- •
- Porosidad diseñada con entrecruzamiento tridimensional
- •
- Volumen de porosidad del 37%
15 • Grosor de la pared del andamio: 700 (+/ -10) !lm c) Las características técnicas mecánicas son las siguientes:
- •
- Tensión máxima previa a fractura: 0,727 (+/-0,171) MPa
- •
- Deformación máxima previa a fractura: 3,98 (+/-1,13) %
- •
- Módulo elástico: 120 (+/-12) MPa
SERIE 2.
- •
- Tamaño de cristal promedio: 16,1 nm
- •
- Morfología del cristal: acicular ~ Longitud promedio: 23,8 nm ~ Anchura promedio: 8,5 nm
b) Las características técnicas relativas a la morfología del poro son las siguientes:
- •
- Porosidad diseñada con entrecruzamiento tridimensional
- •
- Volumen de porosidad del 35%
- •
- Grosor de la pared del andamio: 720 (+/-8) /-lm c) Las características técnicas mecánicas son las siguientes:
- •
- Tensión máxima previa a fractura: 0,926 (+/-0,132) MPa
- •
- Deformación máxima previa a fractura: 4,87 (+/-1,67) %
- •
- Módulo elástico: 122 (+/-9) MPa
La figura 1 muestra la distribución del tamaño de partícula de un material en polvo de fórmula CalO(P04)S,7(Si04)o,3(OH)1,7 obtenido tras el proceso de molienda correspondiente a la etapa 2 del método de preparación de andamios reivindicado en la presente invención. En dicha gráfica, los valores de frecuencia de partículas (expresados en %) se representan frente al tamaño de partícula (expresado en /-lm). Al observar la figura, se pueden diferenciar fácilmente dos poblaciones de tamaño de partícula. La primera de ellas está centrada en valores de tamaño de partícula en torno a 10 micrómetros de diámetro (en concreto, la mediana de dicha distribución es igual a 12 micrómetros), constituyendo la población de tamaño de partícula pequeño. La segunda población, más amplia, está centrada en valores de tamaño de partícula en torno a 50 micrómetros (en concreto, la mediana de dicha distribución es igual a 48 micrómetros), constituyendo la población de tamaño grande. Esta distribución es esencial en el proceso, puesto que durante el depósito por impresión 3D, las partículas de la población de tamaño pequeño rellenan los espacios intergranulares dejados por las partículas de la población de tamaño grande.
La figura 2 muestra un diagrama de difracción de rayos X (intensidad de reflexión (cuentas) frente a ángulo de reflexión (28)) correspondiente a un andamio de hidroxiapatita sustituida con silicio de fórmula CalO(P04)S,7(Si04)0,3(OH)I,7 obtenido según el método de la presente invención. La anchura del perfil de los máximos de difracción es indicativa del pequeño tamaño de cristal que forma dicha fase, en otras palabras, mediante este difractograma se comprueba el carácter nanocristalino de la hidroxiapatita sustituida con silicio del andamio. El máximo identificado con los índices O O 4 representa una familia de planos cristalinos paralelos entre sí, perpendiculares al eje c y paralelos a los ejes a y b de la celda unidad de la fase apatita. Dicho máximo presenta una intensidad anómalamente elevada y un perfil más estrecho, lo que indica que el cristal ha crecido más en la dirección del eje c, lo que conduce a una morfología acicular de los cristalitos de apatita asemejándose así a los del componente mineral del hueso.
La figura 3 muestra una representación del tamaño y morfología del cristal de la hidroxiapatita sustituida con silicio, de fórmula CalO(P04)S,7(Si04)o,3(OH)I,7, del andamio que se ha obtenido según el método de la presente invención. El grafico se ha construido a partir de la información, obtenida por difracción de rayos X, acerca del crecimiento del cristal en todas y cada una de las direcciones, y se representa a lo largo de la dirección [001] (dirección del eje c de la celda unitaria de la apatita) y
[100] (dirección del eje a de la celda unitaria de la apatita). Dicha figura demuestra el carácter nanocristalino y la morfología acicular de los cristales de hidroxiapatita sustituida con silicio, donde el tamaño de cristal es de 18,7 nm y 6,7 nm a lo largo de las direcciones [001] y [100], respectivamente. Es importante señalar que el sistema cristalino de la apatita es un sistema cristalino hexagonal donde la magnitud a es igual a b pero distinta de c.
La figura 4 presenta algunos ejemplos de la apariencia exterior de los andamios macroporosos cerámicos puros, de cerámica nanocristalina no sustituida y sustituida con silicio, obtenidos siguiendo el método de preparación expuesto en la presente invención.
Claims (25)
- REIVINDICACIONESl. Método para la preparación de un andamio tridimensional cerámico puro, de cerámica nano cristalina, bioactivo, biocompatible y biodegradable que comprende las siguientes etapas:
- (a)
- Preparación de una biocerámica de estructura nano cristalina a partir del a precipitación controlada de disoluciones acuosas de sales precursoras de los componentes principales de la cerámica de forma que se obtenga una distribución de tamaño de grano multimodal en la cerámica.
- (b)
- Molienda de la biocerámica nanocristalina en polvo obtenida en el apartado anterior hasta obtener una granulometría con al menos dos distribuciones diferentes de tamaño de partícula.
- (c)
- Preparación de la tinta cerámica suspendida en medio acuoso y estabilizada con una mezcla comprendida por un componente monomérico al que se le añade un agente surfactante donde el contenido total de dicha mezcla debe ser inferior o igual al 5% en peso respecto a la masa total de la suspensión que constituye la tinta cerámica.
- (d)
- Fabricación del andamio macroporoso por prototipado rápido mediante impresión tridimensional.
- (e)
- Consolidación del andamio por secado de la tinta cerámica.
- (f)
- Calcinación del andamio sometiendo la pieza a una temperatura entre 300°C y 600°C,
-
- 2.
- Método para la preparación de un andamio tridimensional cerámico puro, de cerámica nanocristalina, biocativo, biocompatible y biodegradable según la reivindicación 11, en el que la biocerámica preparada en la etapa (a) comprende apatita no sustituida o apatita sustituida con silicio.
-
- 3.
- Método para la preparación de un andamio tridimensional cerámico puro, de cerámica nano cristalina, biocativo, biocompatible y biodegradable según la reivindicación 12, en el que la biocerámica preparada en la etapa (a) comprende un compuesto de fórmula: CalO(P04kx(Si04)x(OH)2-x donde O ::; x ::; 0,5.
-
- 4.
- Método para la preparación de un andamio tridimensional cerámico puro, de cerámica nano cristalina, biocativo, biocompatible y biodegradable según cualquiera de las reivindicaciones 11-13, en el que en la etapa (a) la biocerámica se obtiene con una distribución de tamaño de partícula multimodal por medio de la variación gradual de la temperatura durante el proceso de síntesis.
-
- 5.
- Método para la preparación de un andamio tridimensional cerámico puro, de cerámica nanocristalina, biocativo, biocompatible y biodegradable según la reivindicación 14, en el que en la etapa (a) se hace variar la temperatura dentro de un intervalo entre 10°C y 95°C durante un intervalo de tiempo entre 30 minutos y tres horas.
-
- 6.
- Método para la preparación de un andamio tridimensional cerámico puro, de cerámica nanocristalina, biocativo, biocompatible y biodegradable según la reivindicación 15, en el que en la etapa (a) la temperatura al inicio de la reacción es de 20°C y se incrementa a una velocidad de 1°C por minuto hasta 80°C (temperatura al término de una hora).
-
- 7.
- Método para la preparación de un andamio tridimensional cerámico puro, de cerámica nano cristalina, biocativo, biocompatible y biodegradable según cualquiera de las reivindicaciones 14-16, en el que la distribución del tamaño de partícula menor obtenida en la etapa (b) está centrada en un valor de tamaño de partícula comprendido entre 1 y 20 micrómetros y la distribución del tamaño de partícula mayor obtenida en la etapa (b) está centrada en un valores de tamaño superiores a 25 micrómetros.
-
- 8.
- Método para la preparación de un andamio tridimensional cerámico puro, de cerámica nanocristalina, biocativo, biocompatible y biodegradable según cualquiera de las reivindicaciones 11-17, en el que el componente monomérico de la mezcla empleada para estabilizar la tinta cerámica en la etapa (c) se selecciona entre acrilamidas, metacrilamidas, metilenbisacrilamidas, dimetacrilato de polietilenglicol o
combinaciones de los mismos, aunque también pueden utilizarse polisacáridos como agar, agarosa, carragenina, alginato o combinaciones de los mismos, y la proporción de componente monomérico respecto a la mezcla total constituida por componente monomérico, surfactante y componente cerámico está comprendida entre 2 y 4% en peso. -
- 9.
- Método para la preparación de un andamio tridimensional cerámico puro, de cerámica nano cristalina, biocativo, biocompatible y biodegradable según cualquiera de las reivindicaciones 11-18, en el que en la etapa (c) el surfactante que se añade sobre la disolución monomérica se selecciona entre polimetacrilato de amonio, polimetacrilato de sodio, poliacrilato de amomo, poliacrilato de sodio, hexametafosfato de sodio y pirofosfato de sodio decahidratado o combinaciones de los mismos, y la proporción de surfactante respecto a la mezcla total constituida por componente monomérico, surfactante y componente cerámico está comprendida entre 2 Y 4% en peso.
-
- 10.
- Método para la preparación de un andamio tridimensional cerámico puro, de cerámica nano cristalina, biocativo, biocompatible y biodegradable según las reivindicaciones 18 y 19, en el que la carga cerámica final de la tinta preparada en la etapa (c) es superior al 30% (v/v).
-
- 11.
- Método para la preparación de un andamio tridimensional cerámico puro, de cerámica nanocristalina, biocativo, biocompatible y biodegradable según cualquiera de las reivindicaciones 11-20, en el que en la etapa (d) de fabricación del andamio la tinta cerámica se introduce en un inyector manteniéndose a una temperatura entre 5°e y 200e mientras está en el interior del inyector y se deposita capa a capa sobre una placa calentada a temperaturas entre 500 e y 900 e teniendo en cuenta que el periodo de depósito transcurrido entre capas sucesivas debe ser igualo superior a 30 segundos.
-
- 12.
- Método para la preparación de un andamio tridimensional cerámico puro, de cerámica nanocristalina, biocativo, biocompatible y biodegradable según cualquiera de las reivindicaciones 11-21, en el que en la etapa (e) de consolidación del andamio
las piezas se secan en estufa a temperaturas entre 60°C y 90°C durante un período igualo superior a 12 horas. -
- 13.
- Andamio tridimensional cerámico puro, de cerámica nano cristalina, biocativo, biocompatible y biodegradable obtenible por un procedimiento de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
-
- 14.
- Andamio tridimensional cerámico puro, de cerámica nanocristalina, bioactivo, biocompatible y biodegradable, según reivindicación 13, en el que la cerámica preparada en la etapa (a) comprende apatita no sustituida o apatita sustituida con silicio.
-
- 15.
- Andamio tridimensional cerámico puro, de cerámica nano cristalina, bioactivo, biocompatible y biodegradable según reivindicación 14, en el que la cerámica comprende un compuesto de fórmula: CalO(P04kx(Si04)x(OH)2-x donde O ~ x ~ 0,5.
-
- 16.
- Andamio tridimensional cerámico puro, de cerámica nano cristalina, bioactivo, biocompatible y biodegradable según la reivindicación 14, en el que la cerámica comprende un compuesto de fórmula: CalO(P04)s,7(Si04)O,3(OH)J,7.
-
- 17.
- Andamio tridimensional cerámico puro, de cerámica nanocristalina, bioactivo, biocompatible y biodegradable según cualquiera de las reivindicaciones 13-16, en el que el tamaño medio del cristal de la cerámica es inferior a 50 nm.
-
- 18.
- Andamio tridimensional cerámico puro, de cerámica nanocristalina, bioactivo, biocompatible y biodegradable según la reivindicación 17, en el que el tamaño medio del cristal de la cerámica está dentro del intervalo entre 10 nm y 30 nm.
-
- 19.
- Andamio tridimensional cerámico puro, de cerámica nano cristalina, bioactivo, biocompatible y biodegradable según cualquiera de las reivindicaciones 13-18, en el que la morfología del cristal de la cerámica es acicular, estando comprendida la longitud promedio del cristal entre 15 y 50 nm y la anchura promedio entre 5 y 10 nm.
-
- 20.
- Andamio tridimensional cerámico puro, de cerámica nanocristalina, bioactivo, biocompatible y biodegradable según cualquiera de las reivindicaciones 13 -19, en el que el volumen de porosidad del andamio es del 35% o superior.
-
- 21.
- Andamio tridimensional cerámico puro, de cerámica nano cristalina, bioactivo, biocompatible y biodegradable según cualquiera de las reivindicaciones 13-20, en el que la tensión máxima previa a la fractura del andamio está dentro del intervalo entre 0,556 MPa y 1,060 MPa.
-
- 22.
- Andamio tridimensional cerámico puro, de cerámica nano cristalina, bioactivo, biocompatible y biodegradable según cualquiera de las reivindicaciones 13-21, en el que la deformación máxima previa a la fractura del andamio está dentro del intervalo entre un 2,85% y un 6,54%.
-
- 23.
- Andamio tridimensional cerámico puro, de cerámica nanocristalina, bioactivo, biocompatible y biodegradable según cualquiera de las reivindicaciones 13-22, en el que el módulo elástico del andamio está dentro del intervalo entre 100 Y 200 MPa.
-
- 24.
- Uso del andamio según cualquiera de las reivindicaciones 13-23 para la fabricación de implantes para su aplicación en biomedicina.
-
- 25.
- Uso según la reivindicación 24 donde las aplicaciones biomédicas del andamio se seleccionan entre cirugía traumatológica, cirugía maxilofacial, cirugía periodontal, cirugía ortognática, cirugía oral, cirugía de fisura palatina, tratamientos dentales, hueso osteoporótico, regeneración alveolar, fisuras óseas, fusiones óseas, relleno y regeneración ósea vertical y horizontal y técnicas de ingeniería de tejidos, así como para la liberación de sustancias con fines terapéuticos.
2,0 1,5%1,0 0,5 0,020 40 60 80 100Fig.lehSc:<ti::J(.)O 10 20C)p.[1 O O]Fig.3Fig.4C)p. 111 1167 A [1 O O]Fig.3Fig.4
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES201000957A ES2373286B2 (es) | 2010-07-23 | 2010-07-23 | Andamio macroporoso cerámico puro basado en apatita nanocristalina, método de preparación y aplicaciones. |
PCT/ES2011/000229 WO2012010721A1 (es) | 2010-07-23 | 2011-07-15 | Andamio macroporoso cerámico puro basado en apatita nanocristalina, método de preparación y aplicaciones |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES201000957A ES2373286B2 (es) | 2010-07-23 | 2010-07-23 | Andamio macroporoso cerámico puro basado en apatita nanocristalina, método de preparación y aplicaciones. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2373286A1 ES2373286A1 (es) | 2012-02-02 |
ES2373286B2 true ES2373286B2 (es) | 2013-05-16 |
Family
ID=45491981
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES201000957A Active ES2373286B2 (es) | 2010-07-23 | 2010-07-23 | Andamio macroporoso cerámico puro basado en apatita nanocristalina, método de preparación y aplicaciones. |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
ES (1) | ES2373286B2 (es) |
WO (1) | WO2012010721A1 (es) |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1108698B8 (en) * | 1999-12-16 | 2006-10-04 | IsoTis N.V. | Porous ceramic body |
CN1294885C (zh) * | 2001-06-05 | 2007-01-17 | 江苏阳生生物工程有限公司 | 人体骨组织生物工程支架制品及其制备方法和用途 |
-
2010
- 2010-07-23 ES ES201000957A patent/ES2373286B2/es active Active
-
2011
- 2011-07-15 WO PCT/ES2011/000229 patent/WO2012010721A1/es active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2012010721A1 (es) | 2012-01-26 |
ES2373286A1 (es) | 2012-02-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Baino et al. | Bioactive glass-based materials with hierarchical porosity for medical applications: Review of recent advances | |
Sun et al. | 3D printed calcium phosphate scaffolds with controlled release of osteogenic drugs for bone regeneration | |
Lee et al. | Microstructure, physical properties, and bone regeneration effect of the nano-sized β-tricalcium phosphate granules | |
US9272071B2 (en) | Osteoinductive nanocomposites | |
Sánchez-Salcedo et al. | Upgrading calcium phosphate scaffolds for tissue engineering applications | |
Beheshtizadeh et al. | Applying extrusion-based 3D printing technique accelerates fabricating complex biphasic calcium phosphate-based scaffolds for bone tissue regeneration | |
Karamian et al. | Fabrication of hydroxyapatite-baghdadite nanocomposite scaffolds coated by PCL/Bioglass with polyurethane polymeric sponge technique | |
Zare-Harofteh et al. | The effective role of akermanite on the apatite-forming ability of gelatin scaffold as a bone graft substitute | |
Sadeghzade et al. | Recent advances on bioactive baghdadite ceramic for bone tissue engineering applications: 20 years of research and innovation (a review) | |
HUE035344T2 (en) | Biodegradable composite material | |
Arcos | Calcium phosphate bioceramics | |
Chetty et al. | Synthesis, properties, and applications of hydroxyapatite | |
ES2803976T3 (es) | Material sustituto óseo | |
Abdollahi et al. | The fabrication and characterization of bioactive Akermanite/Octacalcium phosphate glass-ceramic scaffolds produced via PDC method | |
ES2939266T3 (es) | Matriz de colágeno o mezcla granulada de material sustituto de hueso | |
Cui et al. | Bioceramics: Materials, properties, and applications | |
Swain | Processing of porous hydroxyapatite scaffold | |
Mills | The role of polymer additives in enhancing the response of calcium phosphate cement | |
ES2373286B2 (es) | Andamio macroporoso cerámico puro basado en apatita nanocristalina, método de preparación y aplicaciones. | |
Yang et al. | Fabrication of β-TCP scaffold with pre-designed internal pore architecture by rapid prototyping of mask projection stereolithography | |
ES2373137B2 (es) | Cemento de fosfato cálcico-silicato cálcico para aplicaciones biomédicas. | |
Fu et al. | Calcium phosphate cements: Structure-related properties | |
Kumar et al. | Bioactive glass–based composites in bone tissue engineering: synthesis, processing, and cellular responses | |
KR20120050698A (ko) | 다공성 수산화아파타이트 구형체 및 이를 포함하는 골 이식재 | |
Choi et al. | Maxillofacial bioceramics in tissue engineering: production |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 2373286 Country of ref document: ES Kind code of ref document: B2 Effective date: 20130516 |