CN1385415A - 复分解法制备甘氨酸亚铁螯合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种在水介质中,通过以甘氨酸钙螯合物与硫酸亚铁或以甘氨酸亚铁硫酸盐螯合物与钙的氢氧化物或氧化物等四种复分解反应途径制备甘氨酸亚铁螯合物,反应中同时加入稳定剂或替代铁粉还原剂,使制得的产品中总铁含量为10－27%,亚铁含量为5－25%,产物中基本上很少干扰的硫酸根阴离子。该方法具有能以工业规模生产,反应产物易分离,操作工艺简单,成本十分低廉,产品质量稳定等优点。
Description
技术领域 本发明涉及一种甘氨酸亚铁螯合物的制备方法。
背景技术 众所周知，铁是哺乳类动物血液中一种必不可少的成份，必须保持一定量的铁，才能保证人体和动物体的正常生长和功能。若血液中铁含量不足，会导致缺铁性贫血等疾病。在人类中存在缺铁及贫血是最普遍的营养不足，尤其以谷物或豆类为日常饮食的发展中国家更甚。在动物中，如新生的小猪普遍存在缺铁性贫血，小猪出生后三周体重增加四倍，难以从母猪的奶中摄取足够量的铁。因此，甘氨酸亚铁螯合物是一种包括人类在内的哺乳动物补铁营养强化剂和医疗用剂。含铁的甘氨酸螯合物在预防和治疗人的缺铁性贫血有着很好的效果。
铁的甘氨酸螯合物有下列几种：
1、甘氨酸亚铁螯合物(英文名：Ferrous glycinate，或Ferrous bisglycinate chelate)；
2、甘氨酸铁螯合物(英文名：Ferric trisglycinate chelate)；
3、甘氨酸亚铁硫酸盐螯合物，有二种：
3-1英文名：Ferrous 1-glycinate hydrosulfate chelate
3-2英文名：Ferrous 2-glycinate hydrosulfate chelate
4、甘氨酸亚铁盐酸盐螯合物，有二种：
4-1英文名：Ferrous 2-glycinate hydrosulfate chelate
4-2英文名：Ferrous 8-glycinate hydrosulfate chelate
甘氨酸铁螯合物是由3摩尔的甘氨酸和1摩尔的铁粉在50℃下反应24小时制得(US4,830,716(1989))；甘氨酸铁螯合物也可以由3摩尔的甘氨酸和1摩尔的三氯化铁(FeCl3·3H2O)反应溶液，加入3摩尔的NaOH所得到的沉淀物(US 5,516,925(1996))。由于甘氨酸铁螯合物是三价铁，吸收效果差，不适用于人类作铁的强化剂。
甘氨酸亚铁硫酸盐螯合物“3-1”是由1摩尔甘氨酸和1摩尔硫酸亚铁反应而得(US2,957,806(1960))，研究表明，它不比硫酸亚铁有什么优越性。
甘氨酸亚铁硫酸盐螯合物“3-2”是由2摩尔的甘氨酸(含柠檬酸)和1摩尔的硫酸亚铁反应而制得(US 5,504,055(1996)；US 6,147,815(2001))。由于该化合物中存在大量的硫酸根阴离子，产品局限于在非人类的动物和植物上应用。
甘氨酸亚铁盐酸盐螯合物中的“4-1”和“4-2”化合物，前者是用2摩尔甘氨酸和1摩尔氯化亚铁反应制得，后者用8摩尔甘氨酸和1摩尔氯化亚铁反应所得(US4,183,947(1980))。化合物“4-1”由于含有大量的氯根阴离子存在，和甘氨酸亚铁硫酸盐螯合物“3-2”一样，仅可用于非人类的动物以及作物上。但化合物“4-2”被该专利的发明人推荐作为人用。
甘氨酸亚铁螯合物基本上不存在生理上起干扰作用的阴离子(如：氯根、硫酸根或硝酸根)，这是高度稳定的螯合物，可以加到大多数的食品中，安全性评价可见FoodChem.Toxicol.，1999，37(7)723-731。甘氨酸亚铁螯合物在人体中被吸收的效果最佳，是硫酸亚铁的4.7倍，是甘氨酸铁螯合物的3倍。
美国Albion公司制备甘氨酸亚铁螯合物的方法是将混有柠檬酸或没有柠檬酸的甘氨酸和元素铁或亚铁的碳酸盐或亚铁的氢氧化物、氧化物反应而得到(US 4,830,716(1989))。这些方法都不理想。甘氨酸和元素铁反应长达24小时，主要用来制备三价铁的甘氨酸铁螯合物，即使用氮气或二氧化碳保护，所得的产物亚铁含量只有总铁含量的一半。而甘氨酸和碳酸亚铁或氢氧化亚铁反应，即使有柠檬酸参与促进反应，但反应结束后，尚有可观量的颗粒很细难溶的胶体物质存在，过滤操作十分困难，所得产物总铁含量不高，其中亚铁含量只及总铁含量的三分之二左右。
用电解法可以成功地制备无阴离子的氨基酸金属螯合物(US 4,599,152(1986))，但是此法相当昂贵，而且特别费时。
美国Albion公司资金赞助的生物测定单位发表文章中曾提到另一种甘氨酸亚铁螯合物的制备方法，是将甘氨酸缓慢地加到铁的溶液中，并将其还原成亚铁状态，但详细的制法并未公开(Bovell-Benjamin，AC.et al.，Am.Clin.Nutr.，2000，71 1563-9)。
发明内容 本发明采用复分解法制备甘氨酸亚铁螯合物，可以通过四个途径，方法均简单易行，成本十分低廉，所得制品和Albion公司的“Ferrochel”产品的总铁、亚铁含量及其它性能一致。
途径1：以水作介质，用甘氨酸钙作原料，与硫酸亚铁进行复分解反应，生成难溶于水的硫酸钙和水溶性极好的甘氨酸亚铁螯合物，经过滤，很容易将二者分开。它们的反应式如下：
上述复分解反应中，甘氨酸钙∶硫酸亚铁＝1.0-2.0∶1.0(摩尔比)，反应温度为20-100℃，反应时间为0.5-5.0小时。在复分解反应时加入相当于甘氨酸用量的5-50％稳定剂。反应结束后，过滤出硫酸钙沉淀物，洗涤，将水溶性极好的甘氨酸亚铁螯合物滤液和洗液除去水份，干燥得到固体，粉碎，制得黑褐色甘氨酸亚铁螯合物粉末，产品中总铁含量10-27％，亚铁含量为5-25％，产品中硫酸根阴离子很少。
复分解反应中加入的稳定剂可以是柠檬酸、抗坏血酸、酒石酸、富马酸、苹果酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、天冬氨酸、谷氨酸、吡啶甲酸、醋酸、碳酸及其混合物等。
途径2：以水作介质，用甘氨酸为起始原料，先与氢氧化钙或氧化钙作用，生成甘氨酸钙水溶液，然后再与硫酸亚铁进行复分解反应。它们的反应式如下：
途径3：以水作介质，用甘氨酸亚铁硫酸盐螯合物为原料，与氢氧化钙或氧化钙进行复分解。其反应式如下：
在上述复分解反应中，甘氨酸亚铁硫酸盐螯合物∶氢氧化钙的摩尔比为1.0∶1.0-2.0，反应温度为20-100℃，反应时间为0.5-5.0小时，在复分解反应时，加入相当于甘氨酸用量的5-50％上述稳定剂。反应结束后，经过滤、洗涤、干燥、得到的产品中总铁含量和亚铁含量也在途径1所述范围内。
途径4：以水作介质，用甘氨酸为起始原料，先与硫酸亚铁作用，生成甘氨酸亚铁硫酸盐螯合物水溶液，然后再与氢氧化钙或氧化钙进行复分解反应。它们的反应式如下：
在上述复分解反应中，甘氨酸∶硫酸亚铁∶氢氧化钙三者的摩尔比为2.0-4.0∶1.0∶1.0-2.0，反应温度为20-100℃，反应时间为0.5-5.0小时，在复分解反应时，加入相当于甘氨酸用量的5-50％上述稳定剂。反应结束后，经过滤、洗涤、干燥、得到甘氨酸亚铁螯合物的产品中总铁和亚铁含量也可达到途径1所述范围内。
上述4种途径的复分解反应中，还可以加入铁粉还原剂，部分代替上述稳定剂，加入量相当于甘氨酸的5-50％。
本发明用上述四种途径经复分解法制备甘氨酸亚铁螯合物的优点在于提供了一种亚铁含量高，干扰阴离子少，能以工业规模生产甘氨酸亚铁螯合物的制备方法，反应产物易分离，操作工艺简单，成本十分低廉，反应条件缓和，产品质量稳定。
具体实施方式
实施例1
将9.4g甘氨酸钙、2.0g一水柠檬酸、1.5g抗坏血酸和25ml蒸馏水装入带磁力搅拌的0.5升反应瓶中，搅拌，加热至35℃，全部溶解，pH值约为10，再置于冷水浴中搅拌，将13.9g带7个结晶水的硫酸亚铁和25ml蒸馏水倒入烧杯中，不断搅动，加热至35℃全溶解，pH值约为3，将后者倒入反应瓶中，很快析出墨绿色沉淀，再继续搅拌0.5小时，液温为18-20℃，然后过滤，用蒸馏水洗涤滤饼，滤饼为米色硫酸钙，干燥后得5.4g。滤液为墨绿色，倒入盘中，于105-108℃脱水烘干，得到15.0g黑褐色产品，研细成粉末。
取1克产品溶于水，pH＝7.6，透明无沉淀，经测定，总Fe：19.56％，Fe++：18.21％。
实施例2
在0.5升装有磁力搅拌的反应瓶中，加入250ml水，18.7克氢氧化钙，搅拌加热至50℃，呈白色悬浮液，加入37.5克甘氨酸后，成半透明液，在80℃下反应有1小时，降至70℃，加入11.0克柠檬酸和8克抗坏血酸。最后，加入70克带7个结晶水的硫酸亚铁和125毫升水加热至60℃的水溶液，在50-60℃搅拌反应0.5小时，降至室温，过滤，用水洗涤硫酸钙滤饼，洗、滤液在＜110℃以下干燥，得墨绿色产品71.7克。1％水溶液的pH＝8.2，测定总Fe：18.57％，Fe++：18.16％。
若所用的柠檬酸由11克富马酸代替，所得产品74克，1％水溶液的pH＝7.3，测定总Fe：19.60％，Fe++：18.16％。
若用6克富马酸加上6克柠檬酸代替11克柠檬酸，所得产品74克。1％水溶液的pH＝7.4，测定总Fe：19.98％，Fe++：18.20％。
若以14.2克氧化钙与水作用生成氢氧化钙进行上述反应，得产品79克。1％水溶液的pH＝7.4，测定总Fe：20.32％，Fe++：18.90％。
实施例3
在0.5升装有磁力搅拌的反应瓶中，加入5g氢氧化钙，50ml水，搅拌加热至50℃，加入21g甘氨酸亚铁硫酸盐螯合物，内含少量柠檬酸和50ml水的水溶液，析出大量蓝色沉淀，瓶内壁有红色三价铁，加入1.5gVc，使红色消失，在50-60℃下搅拌反应0.5小时，冷至室温，过滤，用15ml水洗涤滤饼两次，将滤饼干燥，得到11.7g黄棕色产物硫酸钙。洗、滤液128ml在＜110℃下干燥，得产品15g。1％水溶液的pH＝7.8，测定总Fe：18.64％，Fe++：17.16％。
实施例4
在0.5升装有磁力搅拌的反应瓶中，加入125ml水，煮沸0.5小时，稍冷，加入35g含7个结晶水的硫酸亚铁和18.8g甘氨酸，4g柠檬酸，搅拌加热至透明，在80℃下搅拌反应0.5小时，加入3g抗坏血酸，然后将9.7g氢氧化钙用100ml水配成的水悬浮液加入，析出沉淀物，在60-70℃搅拌反应0.5小时，冷至室温，过滤，滤饼用少量水洗涤为绿兰色，烘干为砖红色，得20.2g硫酸钙。将285ml洗、滤液在＜110℃干燥，得产品34.7g.1％水溶液的pH＝7.8，测定总Fe：19.85％，Fe++：18.86％。
若以7.0g氧化钙与水作用生成氢氧化钙进行上述反应，可得产品36克。1％水溶液的pH＝7.5，测定总Fe：20.00％，Fe++：19.14％。
实施例5
在0.5升装有磁力搅拌的反应瓶中，加入150ml水，56.4g甘氨酸钙，加热搅拌至40℃成溶液，加入12g柠檬酸，待溶解后，加入14g铁粉，搅拌加热至70℃，加入事先溶解好的83.4g硫酸亚铁和150ml水配成的水溶液，在80-90℃下搅拌0.5小时，冷至室温，过滤，滤饼用50ml水洗涤，烘干，得54.2g硫酸钙，洗液及滤液共420ml，在低于110℃烘干，得80g黑褐色产物，粉碎成粉末。1％水溶液的pH＝7.3，测定总Fe：22.49％，Fe++：14.98％。
若以6g柠檬酸加上6g富马酸代替12g柠檬酸进行上述反应，过滤、洗涤、烘干，得产品53.6g硫酸钙。洗、滤液410ml，烘干得82g产品。1％水溶液的pH＝7.3，经测定总Fe：21.89％，Fe++：15.66％。
Claims (3)
1、一种由甘氨酸与硫酸亚铁反应制备甘氨酸亚铁螯合物的方法，其特征在于本方法是在水介质中，当加入稳定剂时，若：
(1)以甘氨酸钙螯合物与硫酸亚铁按二者的摩尔比为1.0-2.0∶1.0进行复分解反应；
(2)以甘氨酸与钙的氢氧化物或氧化物先作用，再与硫酸亚铁按三者的摩尔比为2.0-4.0∶1.0-2.0∶1.0进行复分解反应；
(3)以甘氨酸亚铁硫酸盐螯合物与钙的氢氧化物或氧化物按二者的摩尔比为1.0∶1.0-2.0进行复分解反应；
(4)以甘氨酸与硫酸亚铁先作用，再与钙的氢氧化物或氧化物按三者的摩尔比为2.0-4.0∶1.0∶1.0-2.0进行复分解反应；
上述四种途径的复分解反应温度为20-100℃，反应时间为0.5-5.0小时，然后经过滤，洗涤，干燥，粉碎，均可制得总铁含量为10-27％，亚铁含量5-25％的甘氨酸亚铁螯合物。
2、按照权利要求1所述甘氨酸亚铁螯合物的制备方法，其特征在于四种复分解反应中加入的稳定剂有柠檬酸、抗坏血酸、酒石酸、富马酸、苹果酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、天冬氨酸、谷氨酸、吡啶甲酸、醋酸、碳酸及其混合物，加入量相当于甘氨酸的5-50％。
3、按照权利要求1所述甘氨酸亚铁螯合物的制备方法，其特征在于四种复分解反应中，可用铁粉还原剂部分代替上述稳定剂，其加入量相当于甘氨酸的5-50％。
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