CN1380288A - 四氢异喹啉羟肟酸磺酰胺类化合物、合成方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及四氢异喹啉羟肟酸磺酰胺类化合物、合成方法及其作为基质蛋白酶的抑制剂和药物的用途。该化合物结构式I:其中,R1和/或R2是H、OH、R或OR,R3和/或R4是H、OH、OR、Br、Cl、R、NO2和NH2,R为C1－12的脂肪烃基或芳基。
Description
技术领域；
本发明涉及四氢异喹啉羟肟酸磺酰胺类化合物、合成方法及其用途。该化合物可作为基质蛋白酶的抑制剂，可用于治疗癌症，关节炎，机体溃疡，肺气肿、血管粥样硬化等疾病。
背景技术基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)是一族含锌的肽链内切酶，可以降解细胞外基质的所有主要成分，从而参与结缔组织的更新(Ryoichi Hirayama，Minoru Yamamota.Bioorg.Med.Chem.1997，5，765)。研究表明，MMP的某些亚型是人体正常生理活动所必需的，而另外一些亚型则在某些病理进程中扮演着极其重要的角色，如骨关节炎、肿瘤的转移和扩散、多发性动脉硬化等(Schwartz，M.A.；Van Eart，H.E.Prog.Med.Chem.1992，29，271)。这些酶的过度表达会导致大量疾病如癌症，关节炎，机体溃疡，肺气肿、血管粥样硬化等发生。因此，以MMPs作为靶酶，研制基质金属蛋白酶抑制剂(MMPI)来治疗这些疾病是十多年来药物化学家们热衷的课题之一。
在开发MMP选择性抑制剂的过程中，Babine，R.E等(Babine，R.E.；Bander，S.L.，Chem.Rev.，1997，91，1395)研究小组设计合成了哌啶磺酰氨类、噻嗪磺酰氨类化合物，发现它们对MMP有很好的抑制活性，且具有良好的选择性。其中选择性抑制剂MMP-2和MMP-9的AG3340已作为治疗癌症的药物用于临床。最近Matter.H小组(Matter，H.；Schwab，W.，J.Med.Chem.，1999，42，4506-4523)设计合成了一系列2-芳基磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧化物或3-异羟肟酸化合物，发现它们对MMP有较好的抑制活性。
发明内容
本发明目的是提供一种四氢异喹啉羟肟酸磺酰胺类化合物。
本发明目的还提供一种上述四氢异喹啉羟肟酸磺酰胺类化合物的合成方法。
本发明的另一目的是提供一种上述四氢异喹啉羟肟酸磺酰胺类化合物的用途。经过活性测定表明它们中的大多数具有广谱的，强效的抑制基质金属蛋白酶不同亚基的能力。有可能被用于治疗癌症，关节炎，机体溃疡，肺气肿、血管粥样硬化等疾病。
本发明中所涉及的四氢异喹啉羟肟酸磺酰胺类化合物的结构式如下所述：该化合物也可以是手性化合物。典型的结构式如下所述：其中：R1和/或R2是位于5-，6-，7-或8-位的H、OH或OR，R3和/或R4是位于2’，3’，4’，5’或6’位H、OH、OR、Br、Cl、R、NO2、NH2或R为C1-12的脂肪烃基或芳基。本发明的化合物还可以以下的化合物为例： 
本发明中的上述四氢异喹啉羟肟酸磺酰胺类化合物的合成方法可以以化合物34或36为原料。
化合物36可以由二种方法合成：
本发明的化合物中，除化合物1以外，均可以R1或/和R2为羟基苯甲醛为起始原料，将酚羟基以苄醚保护后，与硝基甲烷缩合，再经LiAlH4还原，氢化脱去苄基保护，得到化合物34间羟基苯乙胺，将34与乙醛酸缩合得α-氨基酸35，再将35在HCl(g)/MeOH中甲酯化即得到重要中间体的36为原料。
而化合物1(R1、R2、R3、R4＝H)，可由苯甲醛直接与硝基甲烷缩合，再还原，与乙醛酸缩合后甲酯化得到的化合物36为原料。
以上化合物36的合成具体操作参考文献(Wayne K.Anderson，Howard L.Mcpherson.J.Med.Chem.1984，27，1321)。
本发明的方法，可以以氮上含有孤对电子的有机化合物作缚酸剂，选择性将36的氨基磺酰化后，与胺氧基化合物NH2OY反应再经酸化即得到目的物之中的6-羟基四氢异喹啉羟圬酸磺酰胺类化合物37；将6-羟基四氢异喹啉羟圬酸磺酰胺37与C1-12的脂肪或芳香醇或其卤代烷反应生成醚后，再与胺氧基化合物NH2OY反应则得到目的物之中的6位醚键保护的四氢异喹啉羟圬酸磺酰胺类化合物；将化合物37制成三氟甲磺酸酯后与C1-12的脂肪或取代或末取代的芳香烃用Pd催化剂偶联得到化合物R1、R2、R3、R4取代的四氢异喹啉酸甲酯苯磺酰胺，再与胺氧基化合物NH2OY反应后得到6位烃基的四氢异喹啉羟肟酸磺酰胺类化合物；其中R3或/和R4为硝基的化合物时氢化还原后就可得到R3或/和R4为氨基的化合物。
本发明的方法还可以将化合物34与手性的乙醛酸薄荷醇酯反应，生成的有R和S两种构型的化合物四氢异喹啉甲酸薄荷醇酯，上述二种化合物分别与盐酸、盐酸甲醇回流分别得到二种手性的四氢异喹啉甲酸甲酯，再选择性的将氨基磺酰化后，在酸性条件，NMM、HOBt作用下，与胺氧基的化合物反应分别生成二种手性的四氢异喹啉羟肟酸磺酰胺类化合物，同上述的方法可对R1、R2、R3、R4取代基进行修饰。具体合成方法如下：
1在有机溶剂中和氮上含有孤对电子的有机化合物的缚酸剂存在下，R1、R2、取代的四氢异喹啉
缚酸剂和R3、R4取代的芳基磺酰卤的摩尔比为1∶0.8-1.5∶0.8-1.5时，在-20℃-50℃下反应0.5-6小时后，得到R1、R2、R3、R4取代的四氢异喹啉酸甲酯苯磺酰胺
在极性有机溶剂中，上述的R1、R2、R3、R4取代的四氢异喹啉苯磺酰胺与分子式为NH2OY的胺氧基化合物反应，摩尔比依次为1∶1-8，在常温下反应2-12小时后，酸化，得到目的物之中的R1、R2、R3、R4取代的四氢异喹啉羟肟酸磺酰胺类化合物。
2在弱酸性条件下，将化合物34与手性的乙醛酸薄荷醇酯在0℃-60℃的有机极性溶剂中反应3-24小时，摩尔比依次为1∶1-2，生成的四氢异喹啉甲酸薄荷醇酯有R和S两种构型化合物；上述二种化合物再分别与盐酸回流10-16小时后，浓缩，加入盐酸甲醇回流10-16小时，浓缩，分别得到R和S两种构型手性的R1、R2、R3、R4取代的四氢异喹啉酸甲酯化合物。
R和S两种构型手性的R1、R2、R3、R4取代的四氢异喹啉酸甲酯化合物与盐酸回流8-12小时后，溶于极性有机溶剂中和-10℃-室温下，加入N-甲基吗啡啉(NMM)、二环己基碳二亚胺(DCC)、N-羟基苯并三氮唑(HOBt)、滴入NH2OY和补充量的NMM的混合有机溶剂溶液，加完后缓慢升至室温，反应3-20小时后，反应生成手性的R1、R2、R3、R4取代的四氢异喹啉羟肟酸磺酰胺类化合物。上述R和S两种构型手性的R1、R2、R3、R4取代的四氢异喹啉酸甲酯化合物、N-甲基吗啡啉、二环己基碳二亚胺、N-羟基苯并三氮唑、NH2OY的摩尔比依次为1∶0.5-5.0∶0.8-1.5∶1-2.0∶1-3。
3若将R1或/和R2＝OH的非手性的或二种R或S手性的R1、R2、R3、R4取代的四氢异喹啉苯磺酰胺，在碱性条件和常温下及有机溶液中，分别与C1-12的脂肪或芳香卤代烷反应5-24小时成醚，得到相应的R1或/和R2为烷氧基的四氢异喹啉酸甲酯苯磺酰胺类化合物。其中磺酰胺化合物、C1-12的脂肪或芳香卤代烷、胺氧基化合物NH2OY摩尔比为1∶0.8-2∶1-8。所述的有机溶剂以醇为好。
4在-78℃--20℃，的非手性的或二种R或S手性的R1、R2、R3、R4取代的四氢异喹啉苯磺酰胺、氮上含有孤对电子的有机化合物的缚酸剂和三氟甲磺酸酯Tf2O反应0.1-1小时，分别生成R1或/和R2为三氟甲磺酯基的非手性的或手性的R1、R2、R3、R4取代的四氢异喹啉酸甲酯苯磺酰胺类化合物。上述化合物摩尔比依次为1∶1-5∶1-5，反应以无水无氧条件下进行为好；上述R1或/和R2为三氟甲磺酯基的R1、R2、R3、R4取代的非手性的或手性的四氢异喹啉酸甲酯苯磺酰胺类化合物，在碱性有机溶剂中和N2保护下，加入脂肪或取代、末取代的芳香烃，氮上含有孤对电子的缚酸剂，季铵盐，在CuI和钯试剂催化剂作用下和0-50℃时反应8-24小时获R1或/和R2为脂基或取代芳基的R1、R2、R3、R4取代的非手性或手性的四氢异喹啉酸甲酯苯磺酰胺类化合物，其中R1或/和R2为三氟甲磺酯基的R1、R2、R3、R4取代的非手性的或手性的四氢异喹啉酸甲酯苯磺酰胺类化合物、脂肪或取代、末取代的芳香烃、氮上含有孤对电子的缚酸剂，季铵盐，摩尔比分别为1∶1-10∶1-10∶1-10，以及相对于三氟甲磺酸酯重量的0.2-2％的CuI和钯试剂催化剂。R1或/和R2为脂基或取代芳基的R1、R2、R3、R4取代的非手性或手性的四氢异喹啉酸甲酯苯磺酰胺类化合物与NH2OY的胺氧基化合物反应，同样得到R1或/和R2为烃基的R3、R4取代的非手性的或手性的四氢异喹啉羟肟酸磺酰胺类化合物。
5 R3或/和R4为硝基的非手性的或手性的R1、R2、R3、R4取代的四氢异喹啉酸甲酯苯磺酰胺，在甲醇溶液中，加入重量百分含量为8-15％的Pd/C，常温常压下氢化5-10小时，得到R3或/和R4为氨基的、R1、R2取代的非手性的或手性的四氢异喹啉酸甲酯苯磺酰胺类化合物。
然后，在二氯甲烷、甲醇、氯仿等极性有机溶剂中，R3或/和R4为氨基的、R1、R2取代的非手性的或手性的四氢异喹啉酸甲酯苯磺酰胺类化合物与胺氧基的化合物反应，摩尔比为1∶1-8，反应2-12小时后，酸化，得到目标产物R3或/和R4为氨基的R1、R2、R3、R4取代的非手性的或手性的四氢异喹啉羟肟酸磺酰胺类化合物。
下述反应式可作为上述的反应例子，但不是全部：
R1和R2可以互换，也可以相同；R5为H，OH。
本发明方法中所述的R1、R2、R3和/或R4如前所述，即R1和/或R2是H、OH或OR，R3和/或R4是H、OH、OR、Br、Cl、R、NO2、NH2或R为C1-12的脂肪烃基或芳基，所生成的本发明的化合物中R1和/或R2是位于5-，6-，7-或8-位的，R3和/或R4是位于2’，3’，4’，5’或6’位的义。所述的氮上含有孤对电子的有机化合物缚酸剂可以是吡啶、三甲胺、三乙胺、三辛胺、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N，N-二异丙基乙基胺(DIEA)、联二吡啶等。所述的极性有机溶剂可以是二氯甲烷、甲醇、氯仿等。所述的胺氧基化合物NH2OY中Y＝包括钾、钠等在内的一价金属或C1-5的烷基，如NH2OK、NH2ONa、NH2OBn等。所述的碱性有机溶剂可以是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、三乙胺、N，N-二甲基乙酰胺等。所述的钯试剂可以是Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3或Pd(PPh3)2Cl2。
本发明中所涉及的四氢异喹啉羟圬酸磺酰胺类化合物结构新颖，不仅合成方法简便，而且该化合物经过活性测定表明它们中的大多数具有广谱的，强效的抑制基质金属蛋白酶不同亚基的能力。有可能被用于治疗癌症，关节炎，机体溃疡，肺气肿、血管粥样硬化等疾病。
具体实施方式通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1N-苯磺酰基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-异羟肟酸(2)的合成：
1〕 1-甲氧羰基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.6g，2.9mmol)溶
于20ml CH2Cl2中，加入吡啶(0.24ml，2.9mmol)，0℃下滴加苯磺酰氯
(0.36ml，2.9mmol)，同温搅拌1小时后，aq.NaHCO3、H2O、HCl、aq.NaCl
各洗涤一次，硅胶柱层析纯化(PE∶EA，3∶2)得N-苯磺酰基-1-甲氧羰基-6-
羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉0.84g(83％)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ
2.75～2.83(m，2H)，3.54(s，3H)，3.74～3.83(m，2H)，5.49(s，1H)，6.54(d，
J＝2Hz，1H)，6.68(dd，J＝8，3Hz，1H)，7.18(d，J＝8Hz)，7.49～7.59(m，3H)，
7.78(dd，J＝8，1Hz，2H)。
2〕 取化合物N-苯磺酰基-1-甲氧羰基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉
(109mg，0.31mmol)溶于MeOH 2ml中，加入KONH2的甲醇溶液1.5ml(1M，由
HONH2·HCl与KOH反应制得)，室温搅拌4小时后，以1N HCl调至酸性， 减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化(PE∶EA，2∶3)，得N-苯磺酰基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-异羟肟酸0.9g(83％)；1HNMR(300MHz，acetone-d6)δ2.49～2.73(m，1H)，2.83～2.95(m，1H)，3.50～3.58(m，1H)，3.95～4.06(m，1H)，5.29(s，1H)，6.55(s，1H)，6.64(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.14(d，J＝8Hz，1H)，7.49～7.55(m，3H)，7.88(dd，J＝8，1Hz，2H)；EI-MS(m/z)：719(2M++Na)，543((3M++K+H)/2，100％)，371(M++Na)，349(M++H)；HRMS(EI，m/z)，计算值C15H13NO3S(M+-CONHOH)：287.06161，实测值287.06144。
实施例2N-(对甲氧基苯磺酰基)-6-苄氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-异羟肟酸(8)的合成：
1〕 将化合物N-苯磺酰基-1-甲氧羰基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异
喹啉(380mg，1.1mmol)溶于无水MeOH 3ml中，加入2M MeONa 0.6ml，
0℃下加入溴苄(0.3ml，1.6mmol)，室温下搅拌过夜后，浓缩，残余
物溶于乙酸乙酯，以1N HCl，H2O，aq.NaHCO3洗涤，硅胶柱层析纯化
(PE∶EA，4∶1)得N-苯磺酰基-1-甲氧羰基-6-苄氧基-1，2，3，4-四氢
异喹啉0.69g(86％)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 2.83～2.95(m，2H)，
3.55(s，3H)，3.84(dd，J＝6，1Hz，2H)，5.02(s，2H)，5.52(s，1H)，
6.70(d，J＝2Hz，1H)，6.85(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.25～7.85(m，11H)。
2〕 取化合物N-对甲氧基苯磺酰基-1-甲氧羰基-6-苄氧基-1，2，3，
4-四氢异喹啉(145mg，0.31mmol)溶于MeOH 2ml中，加入KONH2的甲
醇溶液1.5ml(1M，由HONH2·HCl与KOH反应制得)，室温搅拌4小时后，
以1N HCl调至酸性，减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化(PE∶EA，2∶3)，
得N-(对甲氧基苯磺酰基)-6-苄氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-异羟
肟酸0.12g(83％)；1HNMR(600MHz，CDCl3)δ2.61～2.66(m，1H)，
2.74～2.77(m，1H)，3.39~3.41(t，J＝5Hz，1H)，3.69(s，1H)，3.82(s，
3H)，4.98(s，2H)，5.29(s，1H)，6.62(d，J＝2Hz，1H)，6.81(d，J＝5Hz，
1H)，6.90(d，J＝2Hz，2H)，7.21～7.37(m，5H)，7.71(d，J＝8Hz，2H)，
9.30(brs，1H)；EI-MS(m/z)：468(M+)，408(M+-CONHOH)，357，119，
91(PhCH2 +，100％)；HRMS(EI，m/z)，计算值C23H22NO4S(M+-CONHOH)：
408.12696，实测值：408.12352。
实施例3N-(2，5-二氯苯磺酰基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-异羟肟酸(6)的合成：
1〕 1-甲氧羰基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉和2，5-二氯苯磺酸为
原料，方法同实例1(1)，得到产物N-(2，5-二氯苯磺酰基)-1-甲氧羰基
-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.74～2.95(m，
2H)，3.60(s，3H)，3.92～4.07(m，2H)，5.30(brs，1H)，5.57(s，1H)，
6.63(d，J＝2Hz，1H)，6.73(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.30～7.53(m，3H)，
8.17(d，J＝2Hz，1H)。
2〕 方法同实例2(1)，得到产物N-(2，5-二氯苯磺酰基)-1-甲氧羰基-6-
苄氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.72～2.95(m，2H)，
3.63(s，3H)，3.85～4.01(m，2H)，5.03(s，2H)，5.57(s，1H)，6.67(d，
J＝2Hz，1H)，6.87(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.26～7.45(m，8H)，8.13(d，
J＝2Hz，1H).
3〕 方法同实例1(2)，得到产物N-(2，5-二氯苯磺酰基)-6-羟基-1，
2，3，4-四氢异喹啉-1-异羟肟酸。1HNMR(300MHz，acetone-d6)δ
2.57～2.71(m，1H)，2.71～2.85(m，1H)，3.71～3.80(m，1H)，4.05～4.16(m，
1H)，5.31(s，1H)，6.53～6.65(m，2H)，7.07(d，J＝8Hz，1H)，
7.48～7.53(m，2H)，8.05(d，J＝2Hz，1H)；EI-MS(m/z)：355(M+-CONHOH)，
实测值：54.97924。
实施例4N-(对硝基苯磺酰基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-异羟肟酸(5)的合成：
1〕 1-甲氧羰基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.6g，2.9mmol)溶
于20ml CH2Cl2中，加入吡啶(0.24ml，2.9mmol)，0℃下滴加对硝基苯
磺酰氯(0.36ml，2.9mmol)，同温搅拌1小时后，aq.NaHCO3，H2O，1NH4Cl，
aq.NaCl各洗涤一次，硅胶柱层析纯化(PE∶EA，3∶2)得N-对硝基苯磺酰
基-1-甲氧羰基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉0.91g(86％)；
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.84～2.96(m，2H)，3.57(s，3H)，3.79～3.91(m，
2H)，5.40(brs，1H)，5.55(s，1H)，6.58(d，J＝2Hz，1H)，6.71(dd，J＝8，
2Hz，1H)，7.35(d，J＝2Hz，1H)，8.03～8.09(m，2H)，8.35～8.43(m，2H)。
2〕 取化合物N-对硝基苯磺酰基-1-甲氧羰基-6-羟基-1，2，3，4-四氢
异喹啉(123mg，0.31mmol)溶于MeOH 2ml中，加入KONH2的甲醇溶液
1.5ml(1M，由HONH2·HCl与KOH反应制得)，室温搅拌4小时后，以1N HCl
调至酸性，减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化(PE∶EA，2∶3)，得N-对硝基
苯磺酰基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-异羟肟酸
1.05g(86％)；1HNMR(300MHz，acetone-d6)δ2.75～2.88(m，1H)，.88～2.96(m，
1H)，3.73～3.82(m，1H)，3.96～4.09(m，1H)，5.33(s，1H)，6.55(s，1H)，
6.64(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.13(d，J＝8Hz，1H)，8.14(d，J＝8Hz，2H)，
8.36(d，J＝8Hz，2H)；EI-MS(m/z)：332(M+-CONHOH)，146(100％)；
HRMS(EI，m/z)，计算值C15H13N2O5S(M+-CONHOH)：333.05452，实测值：
333.05314。
实施例5
N-苯磺酰基-6-(1-葵炔基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-异羟肟酸(12)的合成：
1〕 化合物N-苯磺酰基-1-甲氧羰基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉
(175mg，0.5mmol)溶于CH2Cl2 4ml中，加入NEt3(0.21ml)，于-78℃、N2
保护下滴加入Tf2O(0.12ml)，10min后加入水淬灭反应，升至室温，CH2Cl2
稀释，有机相水洗后，硅胶柱层析纯化(PE∶EA，4∶1)后，将其溶于DMF 5ml
中，N2保护下加入1-葵炔(0.44ml)，NEt3(0.34ml)，Bu4NI(0.5g)，催
化量的CuI和Pd(PPh3)2Cl2，室温搅拌过夜，浓缩，以乙酸乙酯稀释后，
水，aq.NaCl洗涤，硅胶柱层析纯化(PE∶EA，7∶1)得N-苯磺酰基-1-甲
氧羰基-6-(1-葵炔基)-1，2，3，4-四氢异喹啉0.19g(76％)；1HNMR(300MHz，
CDCl3)δ0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.20～1.70(m，12H)，2.47(t，J＝7Hz，2H)；
2.81～2.88(m，2H)，3.35(s，3H)，3.78～3.85(m，2H)，5.55(s，1H)，
7.12～7.35(m，3H)，7.47～7.58(m，3H)，7.(d，J＝7Hz，2H)；EI-MS(m/z)：
408(M+-CO2CH3，100％)；ESI-MS(m/z)：490(M++Na)，408(M+-CO2CH3)
2〕 取化合物N-苯磺酰基-1-甲氧羰基-6-(1-葵炔基)-1，2，3，4-四氢
异喹啉(155mg，0.31mmol)溶于MeOH 2ml中，加入KONH2的甲醇溶液
1.5ml(1M，由HONH2·HCl与KOH反应制得)，室搅拌4小时后，以1N HCl
调至酸性，减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化(PE∶EA，2∶3)，得N-苯磺酰
基-6-(1-葵炔基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-异羟肟酸
0.126g(81％)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.86(t，J＝8Hz，3H)，1.15～1.67(m，
12H)，2.38(t，J＝7Hz，2H)，2.50～2.64(m，1H)，2.64～2.78(m，1H)，
3.44～3.53(m，1H)，3.66～3.78(m，1H)，5.47(s，1H)，7.03(s，1H)，
7.18(s，2H)，7.31～7.55(m，3H)，7.77(d，J＝7Hz，2H)；EI-MS(m/z)：
408(M+-CONHOH)，267。
实施例6(S)-6-羟基-7-甲氧基-2-(对甲苯磺酰)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-异羟肟酸(21)和(R)-6-羟基-7-甲氧基-2-(对甲苯磺酰)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-异羟肟酸(22)的合成：
1〕 将15.22g(0.1mol)3-羟基-4-甲氧基苯甲醛溶于120ml甲醇，加
入氢氧化钠4.00g(0.1mol)，搅拌溶解后，加入溴苄11.9ml(0.1mol)，
室温反应，TLC跟踪至原料完全消失，抽干甲醇，加入少量水，盐酸调 PH值至大约为7，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得23.02g化合物3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛，产率95％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.82(s，1H)，7.45～6.98(m，8H)，5.19(s，2H)，3.96(s，3H).EI-MS(m/z)242(M+)，243，92，91，77，65，63，51.2〕 将16.7g(0.069mol)3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛(1eq)溶于60ml冰醋酸，加5.852g(0.076mol)醋酸铵，7.25ml(0.138mol)CH3NO2，搅拌加热回流(110℃)至溶液呈墨绿色，冷却，加冰水，过滤，滤饼用CHCl3-Hexane(1/1)重结晶，得18.95g2-苄氧基-1-甲氧基-4-(2-硝基烯丙基)苯，产率96.3％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91(d，J＝13.6Hz，1H)，7.47～6.91(m，9H)，5.17(s，2H)，3.94(s，3H).EI-MS(m/z)285(M+)，92，91，77，65，63，50.3〕 室温下，将11.20g(0.039mol)2-苄氧基-1-甲氧基-4-(2-硝基烯丙基)苯溶解在60ml无水二氯甲烷，搅拌下逐滴滴入LiAlH4(4.71g，0.122mol)的无水Et2O(150ml)悬浊液中，反应半小时，慢慢加水4.2ml，15％NaOH(4.2ml)，H2O(12.6ml)，过滤，滤液用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得9.1g3-苄氧基-4-甲氧基苯丙胺，产率90.1％，减压蒸馏：148～152℃/5Pa.1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47～6.76(m，8H)，5.17(s，2H)，3.89(s，3H)，2.89(t，J＝6.7Hz，2H)，2.65(t，J＝6.7Hz，2H)，1.38(br，2H).EI-MS(m/z)257(M+)，229，228，167，137，92，91，65.4〕 将3-苄氧基-4-甲氧基苯丙胺溶于甲醇，加Pd-C(10％)，常温、常压氢化6小时，过滤，浓缩得产品3-羟基-4-甲氧基苯丙胺，产率98.2％.1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.93～6.64(m，3H)，3.83(s，3H)，3.22(br，1H)，2.94(t，J＝6.8Hz，2H)，2.66(t，J＝6.8Hz，2H).EI-MS(m/z)167(M+)，151，139，138，137，123，122，94.5〕将2.11g(10.3mmol)的3-羟基-4-甲氧基苯丙胺盐酸盐溶于乙醇中，用4N盐酸调至弱酸性后，加入2.77g(13mmol)乙醛酸薄荷醇酯56，缓慢加热至50℃，TLC跟踪至反应完全。浓缩除去乙醇，加入少量水，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得1.68g(S)型6-苄氧基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉甲酸薄荷醇酯57(a)和1.05g(R)型化合物58(a)。非对映异构体57(a)与58(a)的总产率73.2％，比值为1.6∶1，57(a)[α]D 24＝+4.1(c＝1.0，CHCl3).1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.86(s，1H)，6.66(s，1H)，4.80(td，J＝10.9，4.4Hz，1H)，4.64(s，1H)，3.85(s，3H)，3.29(m，1H)，3.00(m，1H)，2.69(m，2H)，2.05～0.75(m，18H).EI-MS(m/z)178(M-183，C11H19O2)，179，163，135，134，107，55，41.ESI-MS 362.3(M+1).X-ray衍射.58(a)[α]D 24＝-72.2(c＝1.0，CHCl3).1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.85(s，1H)，6.62(s，1H)，4.79(td，J＝10.9，4.4Hz，1H)，4.61(s，1H)，3.84(s，3H)，3.25(m，1H)，3.01(m，1H)，2.69(m，2H)，2.00～0.67(m，18H).EI-MS(m/z)178(M-183，C11H19O2)，179，163，135，134，107，55，41.6〕将0.67g(1.86mmol)S型化合物57(a)，加入到6N盐酸，回流14小时后，冷却至室温，用二氯甲烷萃取三次，水层浓缩，油泵抽干，加入盐酸甲醇回流12小时，浓缩，用碳酸氢钠溶液调至碱性，CHCl3萃取三次，合并有机相，依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得0.25g化合物(S)-6-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酸甲酯，产率56.5％.[α]D 22＝+9.58(c＝1.0，CHCl3).1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.84(s，1H)，6.65(s，H)，4.68(s，1H)，3.86(s，3H)，3.77(s，3H)，3.23(m，1H)，3.03(m，1H)，2.79(m，2H).EI-MS(m/z)237(M+)，179，178，165，164，163，135，134.HRMS计算值C12H15NO4(M+)：37.10011，实测值：237.10029.7〕化合物(S)-6-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酸甲酯(1eq)
溶于二氯甲烷，在-10℃下搅拌滴加芳基磺酰氯(1eq)的二氯甲烷溶液，
吡啶(1eq)的二氯甲烷溶液，加完后，温度缓慢升至-5℃，TLC跟踪至
原料完全反应后，用稀盐酸淬灭。加入少量水，调pH约5，二氯甲烷萃
取三次，合并有机相，依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过
滤，浓缩，柱层析得(S)-6-羟基-7-甲氧基-2-对甲苯磺酰-1，2，3，4-
四氢异喹啉-1-甲酸甲酯。产率76.9％。
[α]D 24＝-21.5(c＝1.0，CHCl3).
IR(KBr，cm-1)3439，2959，1730，1598，1519，1329，838，806.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75(d，J＝9.0Hz，2H)，6.95(d，J＝9.0
Hz，2H)，6.84(s，1H)，6.63(s，1H)，5.64(s，1H)，5.42(s，1H)，
3.86(s，3H)，3.85(s，3H)，3.77(m，2H)，3.59(s，3H)，2.73(m，
2H).
EI-MS(m/z)348(M-59，C2H3O2)，349，177，176，171，107，92，77.
HRMS计算值C17H18NO5S(M-59，C2H3O2)：48.08938，实测值：348.084198〕化合物(S)-6-羟基-7-甲氧基-2-对甲苯磺酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酸甲酯(1eq)，加入到4N盐酸，回流8～12小时后，冷却至室温，减压浓缩，油泵抽干，溶于二氯甲烷，加入NMM(1eq)，搅拌10分钟后，在冰水浴下，加入DCC(1.1eq)，5分钟后加入HOBt(1.3eq)，继续搅拌10分钟，滴入BnONH2 HCl(2eq)和NMM(2eq)的混合二氯甲烷溶液，加完后缓慢升至室温，TLC跟踪至原料完全反应后，过滤，滤液浓缩后，溶于乙酸乙酯，依次用稀盐酸，饱和碳酸氢钠，水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得化合物(S)-6-羟基-7-甲氧基-2-对甲苯磺酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-异羟肟酸，产率62.5％。[α]D 22＝-7.6(c＝1.0，CH3OH).IR(KBr，cm-1)3283，2939，1641，1597，1499，1347，835，805.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.99(s，1H)，9.02(s，1H)，8.98(s，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，2H)，7.05(d，J＝8.8Hz，2H)，6.80(s，1H)，6.48(s，1H)，5.05(s，1H)，3.92(m，1H)，3.87(s，3H)，3.80(s，3H)，3.41(m，1H)，2.68(m，1H)，2.46(m，1H).EI-MS(m/z)348(M-60，CH2NO2)，347，177，176，171，161，107，77.HRMS计算值C17H18NO5S(M-60，CH2NO2)：348.09057，实测值：348.08852.9〕58同6〕，7〕，8〕，得到R型产物，产率为50.3％。[α]D 22＝-4.3(c＝1.0，CHCl3).1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.85(s，1H)，6.67(s，H)，4.68(s，1H)，3.88(s，3H)，3.79(s，3H)，3.25(m，1H)，3.05(m，1H)，2.71(m，2H).EI-MS(m/z)238(M+1)，179，178，176，164，163，135，134.
实施例7
经中国科学院上海药物所的叶其壮研究员课题组对本发明的部分目标化合物进行了生物活性测试，这些化合物对所测试的MMP-1(胶原酶-1)，MMP-3(基质水解酶-1)，MMP-9(明胶酶-B〕，MMP-12(巨噬细胞弹性蛋白酶〕，MMP-13(胶原酶-3)，MMP-15(膜型2-MMPs)，MMP-16(膜型3-MMPs)的抑制活性如表1。
表1 新型基质蛋白酶抑制剂的生物活性测试
| 化合物 | IC50(μM) | ||||||
| MMP-1 | MMP-3 | MMP-9 | MMP-12 | MMP-13 | MMP-15 | MMP-16 | |
| 2 | ＞6.25 | 1.962 | 0.430 | 0.278 | 0.389 | 0.385 | 0.289 |
| 3 | ＞6.25 | ＞6.25 | 1.942 | ＞6.25 | ＞6.25 | ＞6.25 | ＞6.25 |
| 4 | 0.252 | 0.083 | 0.061 | 0.013 | 0.048 | 0.055 | 0.033 |
| 5 | 0.198 | 0.710 | 0.481 | 0.064 | 0.194 | 0.441 | 0.273 |
| 6 | ＞83.25 | ＞83.25 | ＞83.25 | 22.301 | ＞83.25 | ＞83.25 | 361.767 |
| 7 | 1.010 | 0.218 | 0.125 | 0.099 | 0.182 | 0.178 | 0.121 |
| 8 | 0.423 | 0.292 | 0.159 | 0.110 | 0.207 | 0.075 | 0.108 |
| 9 | 1.104 | 0.22 | 0.200 | 0.073 | 0.162 | 0.264 | 0.193 |
| 10 | ＞83.25 | 26.990 | 16.073 | 0.425 | 42.060 | 59.356 | 15.681 |
| 11 | 0.586 | 0.18 | 0.031 | 0.039 | 0.068 | 0.042 | 0.029 |
| 12 | ＞83.25 | ＞83.25 | 39.926 | 11.854 | 36.115 | ＞83.25 | 71.143 |
| 13 | ＞6.25 | 0.347 | 0.125 | 0.060 | 0.294 | 0.308 | 0.141 |
| 21(S) | 0.852 | * | 0.150 | 0.135 | 0.129 | 0.117 | 0.085 |
| 22(R) | 1.946 | * | 0.221 | 0.179 | 0.278 | 0.295 | 0.147 |
| 23(S) | 0.111 | 0.114 | 0.042 | 0.051 | 0.051 | 0.009 | 0.015 |
| 24(R) | 0.127 | * | 0.037 | 0.038 | 0.050 | 0.012 | 0.017 |
| 25(S) | 0.566 | * | 0.086 | 0.097 | 0.129 | 0.097 | 0.067 |
| 26(R) | 0.767 | * | 0.033 | 0.083 | 0.137 | 0.058 | 0.046 |
| 28(R) | ＞83.25 | ＞83.25 | 8.613 | 10.939 | 46.694 | 49.518 | 15.200 |
| 29(S) | ＞6.25 | * | 2.872 | ＞6.25 | 5.485 | 0.861 | 0.373 |
| 30(R) | ＞83.25 | ＞83.25 | 29.090 | 10.750 | 40.181 | 52.053 | 34.132 |
| 31(S) | 1.198 | * | 0.117 | 0.142 | 0.225 | 0.101 | 0.082 |
| 32(R) | ＞83.25 | ＞83.25 | 17.903 | 11.684 | 47.174 | 30.228 | 26.102 |
结果表明本发明的四氢异喹啉异羟肟酸化合物对基质金属蛋白酶有明显的抑制作用，能开发成新型的抗癌、关节炎等药物。
Claims (10)
1.一种四氢异喹啉羟肟酸磺酰胺类化合物，其结构式如下：其中，R1和/或R2是位于5-，6-，7-或8-位的H、OH或OR，R3和/或R4是位于2’，3’，4’，5’或6’位H、OH、OR、Br、Cl、R、NO2、NH2或R为C1-12的脂肪烃基或芳基。
2.如权利要求1所述的一种四氢异喹啉羟肟酸磺酰胺类化合物，其特征是结构式如下：
其中，R1、R2、R3或R4如权利要求1所述。
3.如权利要求1所述的一种四氢异喹啉羟肟酸磺酰胺类化合物，其特征是结构式如下： 
4.如权利要求1所述的一种四氢异喹啉羟肟酸磺酰胺类化合物的制备方法，其特征是下述(！)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)的方法分别制备的：
(！)在有机溶剂中和氮上含有孤对电子的有机化合物的缚酸剂存在下，R1、R2取代的四氢异喹啉
缚酸剂和R3、R4取代的芳基磺酰卤的摩尔比为1∶0.8-1.5∶0.8-1.5时，在-20℃-50℃下反应0.5-6小时后，得到R1、R2、R3、R4取代的四氢异喹啉酸甲酯苯磺酰胺
在极性有机溶剂中，上述的R1、R2、R3、R4取代的四氢异喹啉苯磺酰胺与分子式为NH2OY的胺氧基化合物反应，摩尔比依次为1∶1-8，在常温下反应2-12小时，酸化，得到R1、R2、R3、R4取代的四氢异喹啉羟肟酸磺酰胺类化合物；
(2)在弱酸性条件下，将化合物34与手性的乙醛酸薄荷醇酯在0℃-60℃的有机极性溶剂中反应3-24小时，摩尔比依次为1∶1-2，生成的四氢异喹啉甲酸薄荷醇酯有R和S两种构型化合物；上述二种化合物再分别与盐酸回流10-16小时后，加入盐酸甲醇回流10-16小时，分别得到R和S两种构型手性的R1、R2、R3、R4取代的四氢异喹啉酸甲酯化合物；
R和S两种构型手性的R1、R2、R3、R4取代的四氢异喹啉酸甲酯化合物与盐酸回流8-12小时后，溶于极性有机溶剂中和-10℃-室温下，加入N-甲基吗啡啉、二环己基碳二亚胺、N-羟基苯并三氮唑、NH2OY的混合有机溶剂溶液，反应3-20小时，生成手性的R1、R2、R3、R4取代的四氢异喹啉羟肟酸磺酰胺类化合物，上述R和S两种构型手性的R1、R2、R3、R4取代的四氢异喹啉酸甲酯化合物、N-甲基吗啡啉、二环己基碳二亚胺、N-羟基苯并三氮唑、NH2OY的摩尔比依次为1∶0.5-5.0∶0.8-1.5∶1-2.0∶1-3；
(3)若将R1或/和R2＝OH的非手性的或二种R或S手性的R1、R2、R3、R4取代的四氢异喹啉苯磺酰胺，在碱性条件和常温下及有机溶液中，分别与C1-12的脂肪或芳香卤代烷反应5-24小时，得到相应的R1或/和R2为烷氧基的四氢异喹啉酸甲酯苯磺酰胺类化合物，其中磺酰胺化合物、C1-12的脂肪或芳香卤代烷、胺氧基化合物NH2OY摩尔比为1∶0.8-2∶1-8；
(4)在-78℃--20℃，的非手性的或二种R或S手性的R1、R2、R3、R4取代的四氢异喹啉苯磺酰胺、氮上含有孤对电子的有机化合物的缚酸剂和三氟甲磺酸酯反应0.1-1小时，分别生成R1或/和R2为三氟甲磺酯基的非手性的或手性的R1、R2、R3、R4取代的四氢异喹啉酸甲酯苯磺酰胺类化合物，上述化合物摩尔比依次为1∶1-5∶1-5；上述R1或/和R2为三氟甲磺酯基的R1、R2、R3、R4取代的非手性的或手性的四氢异喹啉酸甲酯苯磺酰胺类化合物，在碱性有机溶剂中和N2保护下，加入脂肪或取代、末取代的芳香烃，氮上含有孤对电子的缚酸剂，季铵盐，在CuI和钯试剂催化剂作用下和0-50℃时反应8-24小时获R1或/和R2为脂基或取代芳基的R1、R2、R3、R4取代的非手性或手性的四氢异喹啉酸甲酯苯磺酰胺类化合物，其中R1或/和R2为三氟甲磺酯基的R1、R2、R3、R4取代的非手性的或手性的四氢异喹啉酸甲酯苯磺酰胺类化合物、脂肪或取代、末取代的芳香烃、氮上含有孤对电子的缚酸剂，季铵盐，摩尔比分别为1∶1-10∶1-10∶1-10，以及相对于三氟甲磺酸酯重量的0.2-2％的CuI和钯试剂催化剂；R1或/和R2为脂基或取代芳基的R1、R2、R3、R4取代的非手性或手性的四氢异喹啉酸甲酯苯磺酰胺类化合物与NH2OY的胺氧基化合物反应，同(1)方法得到R1或/和R2为烃基的R3、R4取代的非手性的或手性的四氢异喹啉羟肟酸磺酰胺类化合物；
(5)R3或/和R4为硝基的非手性的或手性的R1、R2、R3、R4取代的四氢异喹啉酸甲酯苯磺酰胺，在甲醇溶液中，加入重量百分含量为8-15％的Pd/C，常温常压下氢化5-10小时，得到R3或/和R4为氨基的、R1、R2取代的非手性的或手性的四氢异喹啉酸甲酯苯磺酰胺类化合物；
然后，在二氯甲烷、甲醇、氯仿等极性有机溶剂中，R3或/和R4为氨基的、R1、R2取代的非手性的或手性的四氢异喹啉酸甲酯苯磺酰胺类化合物与胺氧基的化合物反应，摩尔比为1∶1-8，反应2-12小时后，酸化，得到R3或/和R4为氨基的R1、R2、R3、R4取代的非手性的或手性的四氢异喹啉羟肟酸磺酰胺类化合物；
其中R1、R2、R3、R4如权利要求1所述。
5.如权利要求4所述的一种四氢异喹啉羟肟酸磺酰胺类化合物的制备方法，其特征是所述的氮上含有孤对电子的有机化合物缚酸剂是吡啶、三甲胺、三乙胺、三辛胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二异丙基乙基胺或联二吡啶。
6.如权利要求4所述的一种四氢异喹啉羟肟酸磺酰胺类化合物的制备方法，其特征是所述的胺氧基化合物NH2OY中Y＝包括钾、钠等在内的一价金属或C1-5的烷基。
7.如权利要求4所述的一种四氢异喹啉羟肟酸磺酰胺类化合物的制备方法，其特征是所述的碱性有机溶剂可以是N，N-二甲基甲酰胺、三乙胺或N，N-二甲基乙酰胺。
8.如权利要求4所述的一种四氢异喹啉羟肟酸磺酰胺类化合物的制备方法，其特征是所述的钯试剂是Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3或Pd(PPh3)2Cl2。
9.如权利要求1所述的一种四氢异喹啉羟肟酸磺酰胺类化合物的用途，其特征是用于基质蛋白酶的抑制剂。
10.如权利要求1所述的一种四氢异喹啉羟肟酸磺酰胺类化合物的用途，其特征是用于治疗癌症，关节炎，机体溃疡，肺气肿、血管粥样硬化疾病的药物。
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