CN1350543A - 14β－H－甾醇,包含该甾醇的药物组合物以及这些衍生物在制备减数分裂调节药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物活性的14β－H－甾醇、包含这些甾醇的药物组合物以及新的化合物在制备药物中的应用。更具体而言,发现本发明的14β－H－甾醇可用于调节减数分裂。
Description
本发明涉及药物活性甾醇，包含这些甾醇作为活性物质的药物组合物以及这些新的化合物在制备药物中的应用。更具体而言，发现本发明的甾醇可用于调节减数分裂。
减数分裂是生殖细胞的独特而且是最终的过程，而有性繁殖是以这些生殖细胞为基础的。减数分裂包括两个减数分裂过程。在第一个分裂过程中，先进行母体基因与父体基因之间的交换，然后染色体对分裂成两个子细胞。它们仅包含染色体和2c DNA数量(1n)的一半。第二个减数分裂过程不涉及DNA合成。因此，该分裂过程导致仅有1c DNA的单倍生殖细胞形成。
减数分裂过程在雄和雌生殖细胞中是类似的，但是时间程序以及导致卵及精子形成的分化过程有非常大的差异。在生命的早期，通常在出生之前，所有的雌生殖细胞都进入第一个减数分裂过程的前期，但所有的细胞随后在该前期中都以卵母细胞的形式停止(dictyate状态)，直至青春期后形成卵。这样，从生命的早期，雌性就已具有卵母细胞储备，并用至该储备耗尽。雌性中的减数分裂在受精后才完成，而且每个生殖细胞仅产生一个卵子和两个流产极体。相反地，雄性生殖细胞中的一些仅在青春期后进入减数分裂，并在整个生命过程中形成干群(stem population)生殖细胞。一旦开始，雄性细胞中的减数分裂将没有任何延迟地进行，并产生4个精子。
对于控制雄性和雌性中减数分裂启动的机理仅知道很少。在卵母细胞中，新的研究表明卵泡嘌呤、次黄嘌呤或腺嘌呤有可能是减数分裂停止的原因(Downs，S.M.等人，Dev Biol 92(1985)454-458；Epplg.J.J.等人，DevBiol 119(1986)313-321；以及Downs，S.M.，Mol Reprod Dev 35(1993)82-94)。Byskov等人首次描述了在胚胎鼠性腺的培养体系中存在扩散性减数分裂调节物质(Byskov，A.G.等人，Dev Biol 52(1976)193-200)。减数分裂活化物质(MAS)是由其中进行减数分裂的胚胎鼠卵巢分泌的，而防止减数分裂的物质(MPS)是由具有休止且非减数分裂的生殖细胞的、已发生形态分化的睾丸释放的。这表明MAS和MPS的相对浓度调节雄性和雌性生殖细胞中减数分裂的开始、停止和重新开始(Byskov，A.G.等人，在The Physiology of Reproduction[Knobil，E.和Neil，J.D.编辑]中，Raven Press，New York(1994))。已清除地知道，如果可以调节减数分裂，则可控制繁殖。最近的一篇文章(Byskov，A.G.等人，Nature 374(1995)，559-562)描述到可从牛睾丸和人卵母细胞液中分裂出某些活化卵母细胞减数分裂的甾醇(T-MAS和FF-MAS)。
已知在WO96/27658、WO97/00884、WO98/28323和WO98/52965中描述了可调节减数分裂的化合物。
本发明的目的是提供可在雄性和雌性、特别是人中通过抑制减数分裂而用作避孕药的新化合物。
本发明涉及以下通式I的14β-H-甾醇或其酯：
其中：R3代表氢原子或者与R3′一起代表额外的键，R3′代表氢原子或者与R3一起代表额外的键，R4代表氢原子或者甲基，R4′代表氢原子或者甲基，R7代表氢原子或者与R8一起代表额外的键，R8代表氢原子或者与R7或与R9一起代表额外的键，R9代表氢原子或者与R8或与R11一起代表额外的键，R15代表氢原子、羟基、卤原子或者与R15′一起代表氧代基团或者与R16一
起代表额外的键或者与R22′一起代表氧桥，R15′代表氢原子、C1-C8直链或支链烷基、C6-C10芳基或者与R15一起代
表氧代基团，R16代表氢原子、羟基、卤原子或者与R15一起代表额外的键或者与R22一
起代表额外的键，R22代表氢原子、C1-C8直链或支链并任选取代的烷基或者烯基、任选取
代的C6-C10芳基或者与R16一起代表额外的键或者与R22′一起代表C1
-C8直链或支链亚烷基，R22′代表氢原子、羟基或者与R15一起代表氧桥或者与R22一起代表C1-C8
直链或支链亚烷基。
当在说明书以及权利要求书中使用时，无论单独还是组合使用，烷基都可以是直链或者支链烷基。C1-C8烷基代表具有1-8个碳原子的烷基：优选的例子是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基和环己基。术语烯基是指不饱和烷基。优选的例子是乙烯基、烯丙基、异戊烯基、和异戊二烯基。术语卤素是指氟、氯、溴或碘。当在本说明书及权利要求书中使用时，诸如R15与R15′一起代表氧代基团的说明是指，氧代基团(＝O)存在于15位，而且因此在15位处没有氢原子。术语C6-C10芳基代表任选被卤素、(C1-C4)烷氧基、羟基或者(C1-C4)烷基取代的苯基。术语C1-C8直链或支链亚烷基是指具有1-8个碳原子的亚烷基。该基团通过一个双键连接在甾醇的22位碳原子上。优选的例子是亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚戊基、亚异戊基、亚新戊基和亚环己基。
令人惊奇地发现，在14位(碳原子的编号是根据IUPAC命名法)处的氢原子为β构型对于减数分裂抑制活性是非常重要的。存在14β-H-甾醇时，FF-MAS的减数分裂活化作用被降低或者完全消除。目前已知的减数分裂调节物质是14α-H和△14-胆甾烷衍生物(Byskov，A.G.等人，Nature 374(1995)，559-562)，而且表现出减数分裂激活活性或者低的抑制活性。相反地，本发明的14β-H甾醇强烈拮抗天然FF-MAS的作用，而且因此是减数分裂抑制剂。这些发现使得所述化合物对于避孕是特别有利的。优选的式I化合物是在如实施例13所述的卵母细胞实验中测试时，至少抑制生发泡破碎达20％，优选至少抑制40％，特别优选抑制至少60％，而且在如实施例12所述的卵母细胞实验中不激活减数分裂。
通式I的化合物在其分子中具有多个手性中心，而且因此存在几个异构体形式。所有这些异构体以及它们的混合物都在本发明的范围内(除非另有说明)。优选的通式I化合物是其中具有3β-OH基团和一个△8双键。另外还优选的式I化合物是，其中R15代表氢原子或者羟基。其他优选的通式I化合物是其中R22代表C1-C8直链或支链并任选取代的烷基或者与R22’一起代表C1-C8直链或支链亚烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式I化合物的酯。所述酯通常是用酸酯化式I化合物中的一个或多个羟基而形成的，所述酸可例如选自于琥珀酸、戊二酸以及其他脂族二羧酸、烟酸、异烟酸、乙基碳酸、磷酸、磺酸、氨基磺酸、苯甲酸、乙酸、丙酸和其他脂族单羧酸。
特别优选的本发明式I化合物如下：4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8-烯-3β-醇，4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8-烯-3β，15β-二醇，4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8-烯-3β，15α-二醇，4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8，15-二烯-3β-醇，4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-7，9(11)，15-三烯-3β-醇，4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8，15，23(E)-三烯-3β-醇，4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8，15，24-三烯-3β-醇，4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8，24-二烯-3β，15β-二醇，4，4-二甲基-5α，14β-麦角甾-8，22-二烯-3β-醇，4，4-二甲基-5α，14β-麦角甾-8，22-二烯-3β，15β-二醇，4，4-二甲基-5α，14β-麦角甾-8，22-二烯-3β，15α-二醇，4，4-二甲基-5α，14β-麦角甾-8，15，22-三烯-3β-醇，4，4-二甲基-24-去甲-5α，14β-胆甾-8-烯-3β-醇，4，4-二甲基-24-去甲-5α，14β-胆甾-8-烯-3β，15β-二醇，4，4-二甲基-24-去甲-5α，14β-胆甾-8-烯-3β，15α-二醇，4，4-二甲基-24-去甲-5α，14β-胆甾-8，15-二烯-3β-醇，4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8，15-二烯-3β-醇氢丁二酸酯，4，4-二甲基-5α，14β-麦角甾-8，15，22-三烯-3β-醇氢丁二酸酯，(20R)-4，4，20-三甲基-16β，21-环-5α，14β-孕-8-烯-3β，15 α-二醇，(20R)-4，4，20-三甲基-16β，21-环-5α，14β-孕-8-烯-3β，15β-二醇，(20S)-20-羟甲基-4，4-二甲基-5α，14β-孕-8-烯-3β，15β-二醇。
根据本发明的通式I化合物可用类似于已知化合物的方法来合成。因此，式I化合物的合成可遵循甾醇以及甾体化合物文献中描述的已知合成路线。以下参考书可用作合成中的主要来源：L.F.Fieser & M.Fieser：Steroids：Reinhold Publishing Corporation，NY 1959；Rood′s Chemistry ofCarbon Compounds(编辑：S.Coffrey)：Elsevier Publishing Company，1971；以及Dictionary of Steroids(R.A.Hill；D.N.Kirk；H.L.J.Makin和G.M.Murphy编辑)：Chapman & Hall。最后-个参考书包括众多原始文献，覆盖至1990。
具体而言，本发明的化合物可根据以下总的方法来合成。
用作起始物的甾醇可根据以下文献方法合成：4，4-二甲基-5α-胆甾-8，14-二烯-3β-醇(Biochem.J.132(1973)，439)、4，4-二甲基-5α-麦角甾-8，14，22-三烯-3β-醇(苯甲酸酯：J.Org.Chem.51(1986)，4047)、5α-胆甾-8，14-二烯-3β-醇(J.Am.Chem.Soc.75(1953)，4404)、5α-麦角甾-8，14，22-三烯-3β-醇(J.Org.Chem.53(1988)，1563)。
以下将详细描述具有4，4-二甲基的化合物。在4位未被取代的化合物是通过类似方法制得的。
由△-8，14-二烯体系1通过保护醇、环氧化并随后使环氧化物开环可合成14β-H-衍生物(合成路线1)。3-醇可以苯甲酸酯的形式保护。环氧化反应可在不同的催化剂、m-CPBA以及其他过酸存在下用诸如二甲基dioxirane、过氧化氢等试剂来完成。用不同的酸或者Lewis酸如三氟化硼处理，由此可实现重排为去共轭酮4(参见：Chem.Pharm.Bull.38(1990)，1796)。
合成路线1这些反应可在不同的甾体侧链(Rs)存在时进行，例如胆甾醇、麦角甾醇、谷甾醇和豆甾醇侧链。
如果通式4的15-酮用氢化铝还原，可得到通式5的3β，15β-二醇。通过硼氢化钠还原，可以通式6之少量非对映异构体的形式得到相应的15α-醇。随后脱除3-OH基团的保护基，得到通式7的3β，15α-二醇(合成路线2)。
合成路线2
通式10的△8，15-二烯可通过以下反应得到。用硼氢化钠还原酮4，产生15β-醇8，其是主要的非对映异构体。可用Martin′s sulfurane进行消除反应，得到通式9的△8，15-二烯。脱除保护基，得到通式10的希望醇(合成路线3)。
合成路线3
15位饱和的衍生物是通过以下反应制得的。通式8的15β-醇与甲烷磺酰氯反应。甲磺酸酯11用氢化铝锂还原，得到通式12的化合物(合成路线4)。
合成路线4
侧链改性可通过使通式4化合物中的麦角甾醇侧链臭氧化来进行(其中R甾醇＝麦角甾醇侧链)。用硼氢化钠还原处理后，可将22-醇13转化为离去基团如甲苯磺酸酯(合成路线5)。该甲苯磺酸酯14可在铜催化剂存在下与不同的支链或直链烷基、烯基或芳基格氏试剂反应，形成通式15的化合物。
合成路线5
如上所述，这些化合物可转化为相应的3，15-二醇(见合成路线2)、△8，15-二烯(合成路线3)或者15位饱和的化合物(合成路线4)。
其他侧链改性，如24-酮、24-羟基和△24-化合物，可通过以下路线实现。使化合物4臭氧化，随后用三苯基膦处理，得到醛16。该醛可在3-羟基丁醛反应中与异丙基一甲基酮偶联，以非对映异构体混合物的形式形成化合物17。用Martin′s sulfurane进行消除反应，然后进行氢化及还原反应，以非对映异构体混合物的形式得到二醇20(合成路线6)。
合成路线6
二醇20进行消除反应，形成以下甾醇。用Martin′s sulfurane处理，产生单消除和双消除产物。随后通过还原反应可容易地断裂苯甲酸酯，分别产生二醇23和三烯24(合成路线7)。
合成路线7
通过以下合成路线可制得在C16和C22之间具有另一个键的化合物。甲苯磺酸酯14用碱如二异丙基酰胺锂或者不同的格氏化合物处理，以使酮脱除16位质子。烯醇化物使22-甲苯磺酸酯进行分子内烷基化，形成pentacyclus 25。该化合物25用氢化铝锂处理，形成二醇26和27(合成路线8)。
合成路线8
本发明的另一个目的是提供包含一种或更多种通式I化合物作为活性物质的药物组合物。这些组合物可进一步包含药物学上可接受的本领域已知的赋形剂，如载体、稀释剂、吸收促进剂、防腐剂、缓冲剂、渗透压调节剂、片剂崩解剂、以及本领域通常使用的其他成分。固体载体的例子是碳酸镁、硬脂酸镁、糊精、乳糖、蔗糖、滑石、明胶、果胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡以及可可脂。
液体组合物包括无菌溶液、混悬液和乳液。此等液体组合物可适用于注射或者用于活体外及体外受精。液体组合物可包含本领域通常使用的其他成分，其中一些如上所述。另外，可以药贴的形式提供用于经皮给药本发明化合物的组合物，以及以液体或粉末鼻腔喷雾剂的形式提供用于鼻腔给药的组合物。
本发明化合物的使用剂量可由医师确定，而且取决于多种因素，如所使用的具体化合物、给药途径、以及使用目的。通常情况下，本发明的组合物是如下制备的：使活性化合物与液体或固体辅助成分充分混合，然后如果需要的话，将产品成型为所希望的剂型。
通常情况下，哺乳动物(包括人)每天的给药剂量为不超过1000mg、优选不超过100mg、而且在一些优选情况下不超过10mg的通式I化合物。
本发明涉及通式I的化合物在制备调节减数分裂的药物中的应用。本发明的化合物影响卵母细胞以及雄性生殖细胞中的减数分裂。通式I的化合物可用作新型生育力调节剂，而不会有目前所用激素避孕药物对体细胞的常见副作用，目前的激素避孕药物是基于雌激素和/或孕激素。
在此方面，非常重要的是注意孕酮的生物合成在经培养的人颗粒细胞(滤泡的体细胞)中不受减数分裂调节物质的影响，而目前在激素避孕药中使用的雌激素和孕激素对于孕酮的生物合成具有副作用。
雌性中的避孕作用可通过给药抑制减数分裂的本发明化合物来实现，使得不产生成熟的卵母细胞。类似地，雄性中的避孕作用可通过给药抑制减数分裂的本发明化合物来实现，使得不产生成熟的精细胞。
在另一个方面，本发明涉及调节减数分裂的方法，其包括向需要此等调节作用的受体给药有效量的一种或多种通式I化合物。
包含本发明化合物的组合物的给药途径可以是有效地将活性化合物转运至作用部位处的任何一种途径。
因此，在将本发明的化合物给药于哺乳动物时，其通常是以包含至少一种本发明的化合物以及药物学上可接受的载体的药物组合物的形式提供。在口服使用时，此等组合物优选为胶囊或片剂。
在用作避孕药时，本发明的化合物可连续或者周期性地给药。
在又一个方面，本发明涉及甾醇化合物中14β-氢基团在增加减数分裂抑制性物质之抑制活性中的应用。
将通过以下实施例进一步描述本发明。实施例1：4，4-二甲基-5α，14β-麦角甾-8，22-二烯-3β，15β-二醇a)4，4-二甲基-5α-麦角甾-8，14，22-三烯-3β-基-苯甲酸酯
在60℃下将40ml苯甲酰氯分两次添加在30.9g的4，4-二甲基-5α-麦角甾-8，22-二烯-3β-醇在154ml吡啶中的溶液内。在相同的温度下搅拌反应物1小时，然后倾倒在冰水中。收集沉淀物，用冰冷却的乙醇洗涤，由二氯甲烷/甲醇中重结晶，然后干燥12小时，得到32g的4，4-二甲基-5α-麦角甾-8，14，22-三烯-3β-基-苯甲酸酯(mp146℃)。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.80-1.12(8×CH3)，4.75(dd，J＝16Hz，4Hz，1H，H-3α)，5.22(m，2H，H-22/23)，5.38(br s，1H，H-15)，7.46(t，2H)，7.57(t，1H)，8.07(d，2H)b)4，4-二甲基-14，15α-环氧基-5α-麦角甾-8，22-二烯-3β-基-苯甲酸酯
将18g的4，4-二甲基-5α-麦角甾-8，14，22-三烯-3β-基-苯甲酸酯在60ml二氯甲烷中的溶液冷却至10℃。添加3g的间硝基-氟乙酰苯和10ml饱和碳酸氢钠溶液后，搅拌反应物15分钟。添加12ml过氧化氢(30％水溶液)，在10℃下搅拌该溶液20小时。添加20ml饱和硫代硫酸钠溶液，并搅拌该混合物20分钟，用二氯甲烷稀释，然后用氢氧化钠水溶液(5％)、水和盐水洗涤。干燥(硫酸镁)并真空除去溶剂，得到粗的环氧化物(20g)，其未经纯制即用于下一步反应中。c)3β-苯甲酰氧基-4，4-二甲基-5α，14β-麦角甾-8，22-二烯-15-酮
20g的粗环氧化物溶解在300ml二恶烷中。机械搅拌该黄色溶液，并用2.5ml的三氟化硼-乙醚合物处理30分钟，然后倾倒在冰水中。收集沉淀物，用冰水洗涤，然后干燥。粗产物用色谱纯制，得到11.55g的3β-苯甲酰氧基-4，4-二甲基-5α，14β-麦角甾-8，22-二烯-15-酮(mp176℃)。
1H-NMR(d5-吡啶)：δ＝0.85(2×d，J＝7Hz，6H，H-27/26)，0.91(s，3H，4-β-CH3)，0.93(d，J＝7Hz，3H，H-28)，1.05(s，3H，H-18)，1.06(s，3H，4-α-CH3)，1.07(s，3H，H-19)，1.13(d，J＝7Hz，3H，H-21)，4.89(dd，J＝12Hz，4Hz，1H，H-3α)，5.37(m，2H，H-22/23)，7.49(t，2H)，7.57(t，1H)，8.27(d，2H)d)4，4-二甲基-5α，14β-麦角甾-8，22-二烯-3β，15β-二醇
在搅拌下将50mg的氢化铝锂添加在300mg的3β-苯甲酰氧基-4，4-二甲基-5α，14β-麦角甾-8，22-二烯-15-酮在30ml乙醚中的溶液内，然后在室温下搅拌该混合物30分钟。添加1ml饱和氯化铵溶液。10分钟后，过滤溶液，然后真空除去溶剂。色谱分离残留物，得到100mg的4，4-二甲基-5α，14β-麦角甾-8，22-二烯-3β，15β-二醇
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.78-1.2(8×CH3)，3.24(dd，J＝12Hz，4Hz，1H，H-3α)，3.7(br dd，J＝4Hz，4Hz，1H，H-15α)，5.24(m，2H，H-22/23)实施例2：4，4-二甲基-5α，14β-麦角甾-8，22-二烯-3β，15α-二醇a)3β-苯甲酰氧基-4，4-二甲基-5α，14β-麦角甾-8，22-二烯-15α-醇
1g的3β-苯甲酰氧基-4，4-二甲基-5α，14β-麦角甾-8，22-二烯-15-酮在75ml四氢呋喃和25ml甲醇中的溶液用750mg的硼氢化钠处理。在室温下搅拌30分钟后，添加1ml的饱和氯化铵水溶液，并在室温下搅拌该混合物15分钟。过滤，真空除去溶剂，然后用色谱纯制，得到60mg的3β-苯甲酰氧基-4，4-二甲基-5α，14β-麦角甾-8，22-二烯-15α-醇，另外还有770mg相应的15β-醇。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.8-1.12(8×CH3)，4.07(br t，J＝4Hz，1H，H-15β)，4.76(dd，J＝12Hz，4Hz，1H，H-3α)，5.23(m，2H，H-22/23)，7.44(t，2H)，7.57(t，1H)，8.07(d，2H)b)4，4-二甲基-5α，14β-麦角甾-8，22-二烯-3β，15α-二醇
如实施例1d所述，在室温下40mg的3β-苯甲酰氧基-4，4-二甲基-5α，14β-麦角甾-8，22-二烯-15α-醇在10ml乙醚中的溶液用10mg的氢化铝锂处理30分钟。柱色谱纯制后，分离出25mg的4，4-二甲基-5α，14β-麦角甾-8，22-二烯-3β，15α-二醇白色固体(mp148℃)。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.78-1.7(8×CH3)，3.25(dd，J＝11Hz，5Hz，1H，H-3α)，4.04(t，J＝4Hz，1H，H-15α)，5.22(m，2H，H-22/23)实施例3：4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8，15-二烯-3β-醇a)4，4-二甲基-5α-胆甾-8，14-二烯-3β-基-苯甲酸酯
1.0g的4，4-二甲基-5α-胆甾-8，14-二烯-3β-醇在5ml吡啶中的溶液用1.5ml的苯甲酰氯处理。在室温下搅拌3小时后，将溶液倾倒在水中，并用乙酸乙酯萃取含水层。合并有机层，并用0.1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液及盐水洗涤。有机层在硫酸钠上干燥，过滤并减压浓缩，所得油状物进行柱色谱纯制，得到900mg的4，4-二甲基-5α-胆甾-8，14-二烯-3β-基-苯甲酸酯白色固体(mp158℃)。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.83(s，3H，H-18)，0.87+0.88(2×s，3H，H-26/27)，0.95(d，J＝6Hz，3H，H-21)，4.76(dd，J＝11Hz，5Hz，1H，H-3α)，5.38(br s，21，H-15)，7.45(t，2H)，7.57(t，1H)，8.06(d，2H)b)4，4-二甲基-14，15α-环氧基-5α-胆甾-8-烯-3β-基-苯甲酸酯
于0℃下搅拌4，4-二甲基-5α-胆甾-8，14-二烯-3β-基-苯甲酸酯在120ml二氯甲烷中的悬浮液，并在其中添加二甲基dioxirane溶液(130ml，0.09-0.11 M丙酮溶液)。在0℃下搅拌30分钟后，真空浓缩反应混合物至干。所得粗环氧化物未经纯制即用于下一步反应中。c)3β-苯甲酰氧基-4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8-烯-15-酮
1g的4，4-二甲基-14，15α-环氧基-5α-胆甾-8-烯-3β-基-苯甲酸酯在15ml二恶烷中的溶液用0.1ml三氟化硼-乙醚复合物处理。该溶液在室温下搅拌20分钟，然后倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液中。含水层用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，然后减压浓缩。进行柱色谱纯制，得到440mg的3β-苯甲酰氧基-4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8-烯-15-酮白色固体(mp153℃)。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.83-1.1(7×CH3)，2.31(br s，1H，H-14β)，4.76(dd，J＝11Hz，5Hz，1H，H-3α)，7.44(t，2H)，7.57(t，1H)，8.05(d，2H)d)3β-苯甲酰氧基-4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8-烯-15β-醇
3β-苯甲酰氧基-4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8-烯-15-酮(440mg，0.83mmol)在无水四氢呋喃(15ml)和甲醇(1ml)中的溶液在室温下用硼氢化钠(125mg)处理。2小时后，将溶液倾倒在0.1N盐酸中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水及盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，然后减压浓缩，得到白色泡沫状物质，其未经纯制即用于下一步反应中。e)4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8，15-二烯-3β-基-苯甲酸酯
500mg的3β-苯甲酰氧基-4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8-烯-15β-醇在10ml二氯甲烷中的溶液冷却至0℃，然后一次性添加1.1g的Martin′s sulfurane。反应物在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂。通过色谱法纯制残留物，得到315mg的4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8，15-二烯-3β-基-苯甲酸酯，其为蜡状固体，并直接使用。f)4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8，15-二烯-3β-醇
如实施例1d所述，315mg的4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8，15-二烯-3β-基-苯甲酸酯在无水乙醚中的溶液用35mg的氢化铝锂处理。粗产物进行柱色谱纯制，并随后重结晶，得到135mg白色针状的4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8，15-二烯-3β-醇(mp138℃)。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.81(s，3H，H-18)，0.83-1.02(6×CH3)，2.49(brs，1H，H-14β)，3.24(m，1H，H-3α)，5.64+5.79(2×m，1H，H-15/16)实施例4：4，4-二甲基-24-去甲-5α，14β-胆甾-8，15-二烯-3β-醇a)(20S)-3β-苯甲酰氧基-20-羟甲基-4，4-二甲基-5α，14β-孕-8-烯-15-酮以及(20S)-3β-苯甲酰氧基-20-羟甲基-4，4-二甲基-5α，14β-孕-8-烯-15β-醇
将2.18g的3β-苯甲酰氧基-4，4-二甲基-5α，14β-麦角甾-8，22-二烯-15-酮(实施例1c)在88ml二氯甲烷、30ml甲醇和1ml吡啶中的溶液冷却至-70℃。在该溶液中通入臭氧/氧混合物(1∶4)12分钟(用TLC色谱进行控制)。
添加130mg硼氢化钠，并使经搅拌的反应混合物在2小时的时间内温热至0℃，然后倾倒在饱和氯化铵水溶液中。用乙酸乙酯萃取该溶液，经合并的萃取物进一步用水和盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。过滤该溶液，并真空蒸发。粗产物通过色谱纯制，得到1.28g的(20S)-3β-苯甲酰氧基-20-羟甲基-4，4-二甲基-5α，14β-孕-8-烯-15-酮(mp238.8℃)以及330mg相应的15β-羟基化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.9-1.1(4×CH3)，1.16(d，J＝6Hz，3H，H-21)，2.33(br s，1H，H-14β)，3.42(m，1H，H-22a)，3.63(m，1H，H-22b)，4.75(dd，J＝11Hz，4Hz，1H，H-3α)，7.45(t，2H)，7.57(t，1H)，8.05(d，2H)b)(20S)-3β-苯甲酰氧基-4，4，20-三甲基-21-甲苯磺酰基氧基-5α，14β-孕-8-烯-15-酮
使385mg的(20S)-3β-苯甲酰氧基-20-羟甲基-4，4-二甲基-5α，14β-孕-8-烯-15-酮在5ml吡啶中的溶液冷却至0℃。添加190mg对甲苯磺酰氯后，在6℃下搅拌反应混合物20小时，然后倾倒在盐水中，并搅拌20分钟。收集沉淀物，用冰水洗涤，然后在真空中于50℃下干燥。粗产物(500mg)未经纯制即用于下一步反应中。c)3β-苯甲酰氧基-4，4-二甲基-24-去甲-5α，14β-胆甾-8-烯-15-酮
在搅拌和50℃下将3.42g的2-甲基丙基溴于30分钟的时间内缓慢地添加在镁(粉末1.6g)在25ml无水四氢呋喃中的悬浮液内，形成澄清的格氏试剂溶液。之后将混合物冷却至-10℃并滴加3.32ml的Li2CuCl4溶液(其是通过混合99mg氯化铜、86mg氯化锂和10ml四氢呋喃而制得的)。
在-30℃下将反应混合物搅拌1小时，然后在0℃下添加0.5g(20S)-3β-苯甲酰氧基-4，4，20-三甲基-21-甲苯磺酰基氧基-5α，14β-孕-8-烯-15-酮在10ml四氢呋喃中的溶液。在0℃下2小时后，在室温下搅拌混合物过夜。添加乙酸乙酯以及饱和氯化铵溶液，并搅拌该溶液15分钟。有机萃取物用1N盐酸、水及盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，然后蒸发至干。粗产物通过柱色谱纯制，得到250mg的3β-苯甲酰氧基-4，4-二甲基-24-去甲-5α，14β-胆甾-8-烯-15-酮，其为白色泡沫状物质。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.82-1.09(7×CH3)，2.31 (br s，1H，H-14β)，4.75(dd，J＝11Hz，4Hz，1H，H-3α)，7.44(t，2H)，7.57(t，1H)，8.05(d，2H)d)3β-苯甲酰氧基-4，4-二甲基-24-去甲-5α，14β-胆甾-8-烯-15β-醇
如实施例2a所述，130mg的3β-苯甲酰氧基-4，4-二甲基-24-去甲-5α，14β-胆甾-8-烯-3-酮用100mg的硼氢化钠处理。加水处理，得到130mg的3β-苯甲酰氧基-4，4-二甲基-24-去甲-5α，14β-胆甾-8-烯-15β-醇，其为白色泡沫状物质，而且未经纯制直接使用。e)4，4-二甲基-24-去甲-5α，14β-胆甾-8，15-二烯-3β-基-苯甲酸酯
将400mg的Martin′s sulfurane一次性添加在100mg的3β-苯甲酰氧基-4，4-二甲基-24-去甲-5α，14β-胆甾-8-烯-15β-醇在10ml二氯甲烷中的溶液内。在室温下搅拌该混合物18小时。减压蒸发并进行色谱纯制，得到100mg油状的4，4-二甲基-24-去甲-5α，14β-胆甾-8，15-二烯-3β-基-苯甲酸酯，其未经纯制即用于下一步反应中。f)4，4-二甲基-24-去甲-5α，14β-胆甾-8，15-二烯-3β-醇
如实施例1d所述，100mg的4，4-二甲基-24-去甲-5α，14β-胆甾-8，15-二烯-3β-基-苯甲酸酯用20mg的氢化铝锂处理。粗产物用柱色谱分离，然后进行重结晶(己烷/乙酸乙酯)，得到36mg的4，4-二甲基-24-去甲-5α，14β-胆甾-8，15-二烯-3β-醇(mp104.3℃)
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.82(s，3H，H-18)，0.83-1.03(6×CH3)，2.49(brs，1H，H-14β)，3.24(m，1H，H-3α)，5.65+5.8(m，1H，H-15/16)实施例5：4，4-二甲基-24-去甲-5α，14β-胆甾-8-烯-3β-醇a)15β-甲烷磺酰基氧基-4，4-二甲基-24-去甲-5α，14β-胆甾-8-烯-3β-基苯甲酸酯
40mg的3β-苯甲酰氧基-4，4-二甲基-24-去甲-5α，14β-胆甾-8-烯-15β-醇在3ml吡啶中于0℃下用0.2ml的甲烷磺酰氯处理。在室温下搅拌2小时后，反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。萃取物合并，然后用1N盐酸、水及盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，然后过滤。除去溶剂，得到40mg的15β-甲烷磺酰基氧基-4，4-二甲基-24-去甲-5α，14β-胆甾-8-烯-3β-基苯甲酸酯，其未进行纯制即直接使用。b)4，4-二甲基-24-去甲-5α，14β-胆甾-8-烯-3β-醇
如实施例1d所述，44mg的15β-甲烷磺酰基氧基-4，4-二甲基-24-去甲-5α，14β-胆甾-8-烯-3β-基苯甲酸酯用10mg氢化铝锂处理。粗产物通过色谱纯制，得到32mg的4，4-二甲基-24-去甲-5α，14β-胆甾-8，15-二烯-3β-醇。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.81(s，3H，H-18)，0.82-1.03(6×CH3)，3.25(dd，J＝11Hz，4Hz，1H，H-3α)实施例6：4，4-二甲基-24-去甲-5α，14β-胆甾-8-烯-3β，15β-二醇
如实施例1d所述，30mg的3β-苯甲酰氧基-4，4-二甲基-24-去甲-5α，14β-胆甾-8-烯-15β-醇用10mg氢化铝锂处理。粗产物通过色谱纯制，得到23mg的4，4-二甲基-24-去甲-5α，14β-胆甾，-8-烯-3β，15β-二醇。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.82(s，3H，H-18)，0.84-1.04(6×CH3)，3.25(brd，J＝12Hz，1H，H-3α)，3.7(br q，J＝7Hz，1H，H-15α)实施例7+8：(20R)-4，4，20-三甲基-16β，21-环-5α，14β-孕-8-烯-3β，15β-二醇和(20R)-4，4，20-三甲基-16β，21-环-5α，14β-孕-8-烯-3β，15α-二醇a)(20R)-3β-苯甲酰氧基-4，4，20-三甲基-16β，21-环-5α，14β-孕-8-烯-15-酮
类似于实施例4c，1.10g的(20S)-3β-苯甲酰氧基-4，4，20-三甲基-21-甲苯磺酰基氧基-5α，14β-孕-8-烯-15-酮用52mmol的苯基溴化镁处理。色谱纯制后，得到560mg的(20R)-3β-苯甲酰氧基-4，4，20-三甲基-16β，21-环-5α，14β-孕-8-烯-15-酮，另外还有通过苯基格氏试剂由甲苯磺酸酯取代产生的其他产物。b)(20R)-4，4，20-三甲基-16β，21-环-5α，14β-孕-8-烯-3β，15β-二醇和(20R)-4，4，20-三甲基-16β，21-环-5α，14β-孕-8-烯-3β，15α-二醇
如实施例1d所述，460mg的(20R)-3β-苯甲酰氧基-4，4，20-三甲基-16β，21-环-5α，14β-孕-8-烯-15-酮用50mg的氢化铝锂处理。粗产物通过柱色谱纯制后得到40mg的(20R)-4，4，20-三甲基-16β，21-环-5α，14β-孕-8-烯-3β，15β-二醇和30mg的(20R)-4，4，20-三甲基-16β，21-环-5α，14β-孕-8-烯-3β，15α-二醇。
(20R)-4，4，20-三甲基-16β，21-环-5α，14β-孕-8-烯-3β，15β-二醇：
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.73(s，3H，H-18)，0.82(s，3H，H-19)，1.02(s，6H，4-CH3)，1.09(d，J＝8Hz，3H，H-21)，2.72(m，1H，H-16α)，3.25(m，1H，H-3α)，4.07(q，J＝8Hz，1H，H-15α)
(20R)-4，4，20-三甲基-16β，21-环-5α，14β-孕-8-烯-3β，15α-二醇：
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.79(s，3H，H-18)，0.85(s，3H，H-19)，1.0-1.08(3×CH3)，2.34(d，J＝6Hz，3H，H-14β)，2.68(m，1H，H-16α)，3.25(m，1H，H-3α)，4.07(q，J＝8Hz，1H，H-15β)实施例9：4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8，24-二烯-3β，15β-二醇a)(20S)-3β-苯甲酰氧基-4，4-二甲基-15-氧代-5α，15β-孕-8-烯-20-甲醛
将2.2g的3β-苯甲酰氧基-4，4-二甲基-5α，14β-麦角甾-8，22-二烯-15-酮在87ml二氯甲烷和53ml甲醇中的溶液冷却至-78℃。在该溶液中通入臭氧/氧混合物(1∶4)共16分钟。添加2.62g的三苯基膦，并使溶液达到室温。真空除去溶剂，而残留物通过色谱纯制，得到1.26g的(20S)-3β-苯甲酰氧基-4，4-二甲基-15-氧代-5α，15β-孕-8-烯-20-甲醛(mp205℃)。
1H-NMR(d5-吡啶)：δ＝0.90(s，3H，H-19)，0.98(s，3H，H-18)，1.04(s，6H，4-CH3)，1.2(d，J＝6Hz，3H，H-21)，2.41 (br s，1H，H-14β)，4.83(dd，J＝11Hz，4Hz，1H，H-3α)，7.5(t，2H)，7.58(t，1H)，8.27(d，2H)，9.82(d，J＝2Hz，1H，H-22)b)3β-苯甲酰氧基-22-羟基-4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8-烯-15，24-二酮
在-78℃下将2.58ml的正丁基锂溶液(1.6M己烷溶液)添加在6ml二异丙基酰胺在48ml四氢呋喃中的溶液内。该混合物搅拌20分钟。添加4.5ml的3-甲基-2-丁酮在10ml四氢呋喃中的溶液，然后在-78℃下搅拌混合物15分钟。在氮气中将所得动态烯醇化物通过导管转移至6.0g的(20S)-3β-苯甲酰氧基-4，4-二甲基-15-氧代-5α，14β-孕-8-烯-20-甲醛在40ml四氢呋喃中的冷溶液(-78℃)内。在1小时的时间内使混合物达到0℃，然后倾倒在饱和氯化铵水溶液中。该混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取物进一步用水及盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。真空除去溶剂，所得残留物通过柱色谱分离，得到6.26g油状的3β-苯甲酰氧基-22-羟基-4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8-烯-15，24-二酮。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.9-1.2(7×CH3)，2.33(br s，1H，H-14β)，4.1(m，1H，H-22)，4.74(dd，J＝11Hz，4Hz，1H，H-3α)，7.45(t，2H)，7.57(t，1H)，8.05(d，2H)c)3β-苯甲酰氧基-4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8，22-二烯-15，24-二酮
将4.78g的3β-苯甲酰氧基-22-羟基-4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8-烯-15，24-二酮在60ml二氯甲烷中的溶液冷却至0℃，然后一次性添加9.31g的Martin′s sulfurane。该反应混合物在0℃下搅拌30分钟。真空除去溶剂。通过柱色谱纯制残留物，得到4.18g的3β-苯甲酰氧基-4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8，22-二烯-15，24-二酮(mp163℃)。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.9-1.2(7×CH3)，2.31(br s，1H，H-14β)，4.75(dd，J＝11Hz，4Hz，1H，H-3α)，6.14(d，J＝16Hz，1H，H-23)，6.71(m，1H，H-22)，7.45(t，2H)，7.57(t，1H)，8.05(d，2H)d)3β-苯甲酰氧基-4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8-烯-15，24-二酮
将500mg的钯-碳(10％)添加在4.2g的3β-苯甲酰氧基-4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8，22-二烯-15，24-二酮在60ml乙酸乙酯中的溶液内。在氢气氛中搅拌混合物3小时。过滤混合物。真空除去溶剂，得到4.22g的3β-苯甲酰氧基-4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8-烯-15，24-二酮(mp129℃)，其为白色晶体状物质。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.92-1.16(7×CH3)，2.33(br s，1H，H-14β)，4.74(dd，J＝11Hz，4Hz，1H，H-3α)，7.45(t，2H)，7.57(t，1H)，8.05(d，2H)e)3β-苯甲酰氧基-4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8-烯-15，24-二醇和3β-苯甲酰氧基-24-羟基-4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8-烯-15-酮
4.2g的3β-苯甲酰氧基-4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8-烯-15，24-二酮在45ml二氯甲烷中的溶液用1.8g的叔丁基胺-硼烷复合物处理。该溶液回流1小时。冷却至0℃后，添加30ml的1N盐酸水溶液。混合物在0℃下搅拌1小时。用1N盐酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液以及盐水洗涤。在硫酸钠上干燥后，真空除去溶剂。柱色谱纯制得到1.71g的3β-苯甲酰氧基-4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8-烯-15，24-二醇和1.82g的3β-苯甲酰氧基-24-羟基-4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8-烯-15-酮，它们是白色泡沫状物质。
3β-苯甲酰氧基-4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8-烯-15，24-二醇：
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.88-1.1(7×CH3)，3.33(m，1H，H-24)，3.74(m，1H，H-15)，4.75(dd，J＝11Hz，4Hz，1H，H-3α)，7.45(t，2H)，7.57(t，1H)，8.05(d，2H)
3β-苯甲酰氧基-24-羟基-4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8-烯-15-酮：
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.88-1.1(7×CH3)，2.32(br s，1H，H-14β)，3.33(m，1H，H-24)，4.74(dd，J＝11Hz，4Hz，1H，H-3α)，7.45(t，2H)，7.57(t，1H)，8.05(d，2H)f)3β-苯甲酰氧基-4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8，24-二烯-15β-醇和4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8，15，24-三烯-3β-基-苯甲酸酯
如实施例3e所述，1.0g的3β-苯甲酰氧基-4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8-烯-15，24-二醇用3.88g的Martin′s sulfurane处理。柱色谱纯制，得到305mg白色泡沫状的3β-苯甲酰氧基-4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8，24-二烯-15β-醇和870mg白色固体状的4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8，15，24-三烯-3β-基-苯甲酸酯。
3β-苯甲酰氧基-4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8，24-二烯-15β-醇：
1H-NMR(d5-吡啶)：δ＝1.15(s，1H，H-18)，2.84(m，1H，H-7α)，4.1(m，1H，H-15)，4.93(dd，J＝11Hz，4Hz，1H，H-3α)，5.24(t，J＝8Hz，1H，H-24)，7.45(t，2H)，7.57(t，1H)，8.05(d，2H)
4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8，15，24-三烯-3β-基-苯甲酸酯：
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.4(s，1H，H-19)，2.19(m，1H，H-7α)，2.51 (brs，1H，H-14β)，4.75(dd，J＝11Hz，4Hz，1H，H-3α)，5.1(t，J＝8Hz，1H，H-24)，5.65(m，1H，H-16)，5.79(m，1H，H-15)，7.45(t，2H)，7.57(t，1H)，8.05(d，2H)g)4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8，24-二烯-3β，15β-二醇
如实施例1d所述，120mg的3β-苯甲酰氧基-4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8，24-二烯-15β-醇用30mg的氢化铝锂处理。粗产物通过快速柱色谱纯制，得到80mg白色泡沫状的4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8，24-二烯-3β，15β-二醇。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.8-1.03(5×CH3)，1.6+1.68(2×s，3H，H-26/27)，3.24(m，1H，H-3α)，3.70(m，1H，H-15α)，5.10(t，J＝7Hz，1H，H-24)实施例10：4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8，15，24-三烯-3β-醇
如实施例1d所述，30mg的4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8，15，24-三烯-3β-基苯甲酸酯(实施例9f)用20mg的氢化铝锂处理。粗产物通过柱色谱纯制，得到20mg白色固体的4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8，15，24-三烯-3β-醇(mp105℃)。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.81(s，3H，H-18)，0.94-1.02(4×CH3)，2.5(br s，1H，H-14β)，3.23(m，1H，H-3α)，5.11(t，J＝9Hz，1H，H-24)，5.64(m，1H，H-15/16a)，5.79(m，1H，H-15/16b)实施例11：(20S)-20-羟甲基-4，4-二甲基-5α，14β-孕-8-烯-3β，15β-二醇
如实施例1d所述，60mg的(20S)-20-羟甲基-4，4-二甲基-5α，14β-孕-8-烯-3β，15β-二醇用20mg的氢化铝锂处理。粗产物通过柱色谱纯制，得到42mg的(20S)-20-羟甲基-4，4-二甲基-5α，14β-孕-8-烯-3β，15β-二醇(mp214℃)。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.82(s，3H，H-18)，0.93-1.04(3×CH3)，1.07(d，J＝6Hz，3H，H-21)，3.23(m，1H，H-3α)，3.49(m，1H，H-22a)，3.68(m，1H，H-22b)，3.72(m，1H，H-15α)实施例12：在卵母细胞实验中测试减数分裂活化物质动物
由未成熟的体重为13-16克的雌性小鼠(C57B1/6J×DBA/2J F1-杂交，Bomholtgaard，Denmark)得到卵母细胞，所述小鼠在受控的光照和温度下饲养。小鼠接受腹膜内注射0.2ml的促性腺激素(Gonal F.Serono，Solna，Sweden，包含20 IU FSH，或者，Puregon，Organon，Swords，Ireland，包含20 IU FSH)，48小时后通过颈错位将动物杀死。卵母细胞的收集和培养
剥离出卵巢，使用一对27号针手工破坏卵泡，在立体显微镜下于Hx-培养基(见下)中分离卵母细胞。球形的裸卵母细胞(NO)显示出完整的生发泡(GV)，将其放置在α-最小基本培养基(α-MEM，不含核糖核苷，Gibco BRL，目录号22561)中，该培养基中添加有3mM的次黄嘌呤(Sigma，目录号H-9377)、8mg/ml的人血清白蛋白(HAS，State SerumInstitute，Denmark)、0.23mM的pyrubate(Sigma，目录号S-8636)、2mM的谷氨酰胺(Flow目录号16-801)、100 IU/ml的青霉素和100μg/ml的链霉素(Flow，目录号16-700)。该培养基称为Hx-培养基。卵母细胞在Hx-培养基中淋洗3次，然后在4孔培养板(Nuncion，Denmark)中培养，在各孔中包含0.4ml的Hx-培养基和35-45个卵母细胞。对照(在没有添加测试化合物的Hx-培养基中培养的卵母细胞35-45个)用测试培养基同时进行，该测试培养基具有不同浓度的待测化合物。
在37℃、100％湿度、5％CO2空气的条件下进行培养。培养时间为22-24小时。卵母细胞的检查
在培养期结束后，使用立体显微镜或者具有微分干涉相差设备的倒置显微镜计数具有生发泡(GV)或生发泡破碎(GVB)的卵母细胞以及具有极体(PB)的卵母细胞的数量。在测试培养基中计算总卵母细胞数量中具有GVB的卵母细胞百分比以及总卵母细胞数量中具有PB的卵母细胞的百分比，并与对照培养基相比。实施例13：在卵母细胞实验中测试减数分裂抑制物质
使用如实施例12中描述的相同方法(见上)，由经过FSH处理的未成熟的雌性小鼠中得到生发泡(GV)卵母细胞。裸露的卵母细胞(NO)在Hx-培养基中淋洗3次。以前已表明4，4-二甲基胆甾-8，14，24-三烯-3β-醇(FF-MAS)可在体外诱导NO中的减数分裂(Byskov，A.G.等人，Nature 374(1995)559-562)。于4孔培养板(Nunclon，Denmark)中NO在Hx-培养基中培养，该培养基中添加有5μM的FF-MAS，并与不同浓度的测试化合物共同培养，各孔包含0.4ml的Hx-培养基和35-45个卵母细胞。一个正对照(在包含FF-MAS的Hx-培养基中培养的35-45个卵母细胞，其中不添加测试化合物)总是用测试培养基同时进行，该测试培养基中添加有不同浓度的待测试化合物。另外，与正对照同时进行一个负对照(仅在Hx-培养基中培养的35-45个卵母细胞)。卵母细胞的检查
在培养期结束后，使用立体显微镜或者具有微分干涉相差设备的倒置显微镜计数具有生发泡(GV)或生发泡破碎(GVB)的卵母细胞以及具有极体(PB)的卵母细胞的数量。在测试培养基和对照培养基(正和负对照)中计算总卵母细胞数量中具有GVB+PB的卵母细胞百分比。测试化合物的相对抑制作用根据以下等式计算：测试化合物的抑制作用(％)＝100％-[(GVB+PB(测试化合物)-GVB
+PB(负对照))×100/GVB+PB(正对照)-GVB+PB(负
对照)]％
在减数分裂中停止的卵母细胞的特征是具有完整的核，该核具有主要的已知称为胚泡的核仁(GV)。在重新启动减数分裂时，核仁及核膜消失，而且具有GV破碎的特征，这就称为胚泡破碎(GVB)。几小时后，卵母细胞完成减数分裂，并诱发第一个所谓的极体(PB)。结果：
表1：在裸露的鼠卵母细胞中减数分裂的相对抑制活性
Hx＝次黄嘌呤，GV＝生发泡，GVB＝生发泡碎片PB＝极体，n＝卵母细胞数量
| 化合物 | 卵母细胞(n) | 抑制作用(％) | ||
| GV | GVB | PB | ||
| 对照(Hx) | 38 | 2 | 0 | 100 |
| 5μM FF-MAS | 9 | 27 | 4 | 0 |
| 5μM FF-MAS+10μM 4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8，15-二烯-3β-醇 | 28 | 11 | 1 | 66 |
| 对照(Hx) | 40 | 0 | 0 | 100 |
| 5μM FF-MAS | 8 | 25 | 6 | 0 |
| 5μM FF-MAS+10μM 4，4-二甲基-5α，14β-麦角甾-8，22-二烯-3β，15β-二醇 | 37 | 0 | 0 | 100 |
Claims (11)
1、通式I的化合物或其酯：
其中：R3代表氢原子或者与R3′一起代表额外的键，R3′代表氢原子或者与R3一起代表额外的键，R4代表氢原子或者甲基，R4′代表氢原子或者甲基，R7代表氢原子或者与R8一起代表额外的键，R8代表氢原子或者与R7或与R9一起代表额外的键，R9代表氢原子或者与R8或与R11一起代表额外的键，R15代表氢原子、羟基、卤原子或者与R15′一起代表氧代基团或者与R16一
起代表额外的键或者与R22′一起代表氧桥，R15′代表氢原子、C1-C8直链或支链烷基、C6-C10芳基或者与R15一起代
表氧代基团，R16代表氢原子、羟基、卤原子或者与R15一起代表额外的键或者与R22一
起代表额外的键，R22代表氢原子、C1-C8直链或支链并任选取代的烷基或者烯基、任选取
代的C6-C10芳基或者与R16一起代表额外的键或者与R22′一起代表C1
-C8直链或支链亚烷基，R22′代表氢原子、羟基或者与R15一起代表氧桥或者与R22一起代表C1-C8
直链或支链亚烷基。
2、如权利要求1所述的化合物，其中R3和R3’代表氢原子。
3、如权利要求1或2所述的化合物，其中R8和R9一起代表另一个键。
4、如权利要求1-3之一所述的化合物，其中R15代表氢原子或羟基。
5、如权利要求1-4之一所述的化合物，其中R22代表C1-C8直链或支链并任选取代的烷基或者与R22’一起代表C1-C8直链或支链亚烷基。
6、如权利要求1-5之一所述的化合物，其是以下化合物：4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8-烯-3β-醇，4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8-烯-3β，15β-二醇，4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8-烯-3β，15α-二醇，4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8，15-二烯-3β-醇，4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-7，9(11)，15-三烯-3β-醇，4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8，15，23(E)-三烯-3β-醇，4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8，15，24-三烯-3β-醇，4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8，24-二烯-3β，15β-二醇，4，4-二甲基-5α，14β-麦角甾-8，22-二烯-3β-醇，4，4-二甲基-5α，14β-麦角甾-8，22-二烯-3β，15β-二醇，4，4-二甲基-5α，14β-麦角甾-8，22-二烯-3β，15α-二醇，4，4-二甲基-5α，14β-麦角甾-8，15，22-三烯-3β-醇，4，4-二甲基-24-去甲-5α，14β-胆甾-8-烯-3β-醇，4，4-二甲基-24-去甲-5α，14β-胆甾-8-烯-3β，15β-二醇，4，4-二甲基-24-去甲-5α，14β-胆甾-8-烯-3β，15α-二醇，4，4-二甲基-24-去甲-5α，14β-胆甾-8，15-二烯-3β-醇，4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8，15-二烯-3β-醇氢丁二酸酯，4，4-二甲基-5α，14β-麦角甾-8，15，22-三烯-3β-醇氢丁二酸酯，(20R)-4，4，20-三甲基-16β，21-环-5α，14β-孕-8-烯-3β，15α-二醇，(20R)-4，4，20-三甲基-16β，21-环-5α，14β-孕-8-烯-3β，15β-二醇，(20S)-20-羟甲基-4，4-二甲基-5α，14β-孕-8-烯-3β，15β-二醇。
7、药物组合物，其包含一种或更多种如权利要求1-6之一所述的通式I化合物以及药物学上可接受的赋形剂。
8、如权利要求1-6之一所述的通式I化合物在制备调节减数分裂的药物中的应用。
9、如权利要求8所述的应用，其是用于制备雌性或雄性、优选人用避孕药。
10、调节减数分裂的方法，其包括向需要该调节作用的患者给药有效量的一种或多种如权利要求1-6之一所述的通式I化合物。
11、甾醇中的14β-氢基团在增加减数分裂抑制性物质的抑制活性中的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |