CN1341599A - 新型苯并噻二嗪化合物,其制备方法及含它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

更具体地,本发明涉及式(I)化合物:其中:R1代表羟基、RCO－O－或RCO－NRa－基团,R2代表氢原子、卤素原子、或羟基、R’CO－O或R’CO－NR’a－基团,R和R’,可以相同或不同,代表直链或支链(C1－C6)烷基(任选被芳基取代)、直链或支链(C2－C6)链烯基(任选被芳基取代)、直链或支链(C1－C6)全卤代烷基、(C3－C7)环烷基、金刚烷基、芳基或杂芳基,Ra和R’a,可以相同或不同,代表氢原子或直链或支链(C1－C6)烷基、直链或支链(C1－C6)全卤代烷基、直链或支链(C1－C6)酰基、芳基或杂芳基,及它们的异构体以及它们与可药用酸或碱形成的加成盐,药物。

Description

新型苯并噻二嗪化合物，其制备方法 及含它们的药物组合物
本发明涉及新型苯并噻二嗪化合物，它们的制备方法和含它们的药物组合物。
现在普遍认为兴奋性氨基酸，特别是谷氨酸在神经元可塑性的生理过程及学习和记忆的机理上起着重要的作用。病理生理学的研究已经清楚地指出谷氨酸能神经传递(glutamatergicneurotransmission)的缺乏与阿尔茨海默氏病的发生密切相关(Neuroscience and Biobehavioral reviews，1992，16，13-24：Progress in Neurobiology，1992，39，517-545)。
而且，近几年无数的研究已经表明兴奋性氨基酸受体亚型的存在，以及它们的功能性相互作用(Molecular Neuropharmacology，1992，2，15-31)。
在这些受体中，AMPA(“α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑-丙酸”)受体与神经元兴奋性的生理现象最为有关，特别与记忆过程的现象有关。例如，已经表明学习过程与海马(记忆认知活动必不可少的一个脑部部位)中的AMPA与其受体的结合的增加有关。相似地，正性肌力剂，例如三乐喜，在最近被认为是神经元细胞中对AMPA受体的正性调节剂(Journal of Neurochemistry，1992，58，1199-1204)。
文献中，苯甲酰胺结构化合物被描述为具有相同的作用机理并能提高记忆能力(Synapse，1993，15，326-329)。特别是化合物BA 74，是最有效的该种新型的药理试剂。
最近，专利说明书EP 692 484描述了一种对AMPA通量(AMPA flux)具有接通作用的苯并噻二嗪化合物，专利申请WO 99/42456中描述了其中作为AMPA受体调节剂的一些苯并噻二嗪化合物。
除了新以外，作为本发明主题的苯并噻二嗪化合物对AMPA通量有惊人的药理活性，这显著地超过现有技术所述的结构相似的化合物。它们可以在对与年龄、焦虑或抑郁综合征有关的记忆认知疾病、进行性神经变性疾病、阿尔茨海默氏病、皮克病、亨廷顿舞蹈病、精神分裂症、急性神经变性疾病的后遗症、局部缺血后遗症以及癫痫症后遗症的治疗或防止中作为AMPA调节剂使用。
更具体地，本发明涉及式(I)化合物：
其中：
R1代表羟基、RCO-O-或RCO-NRa-基团，
R2代表氢原子、卤素原子、或羟基、R’CO-O或R’CO-NR’a-基团，
R和R’，可以相同或不同，代表任选被芳基取代的直链或支链(C1-C6)烷基、任选被芳基取代的直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷基、(C3-C7)环烷基、金刚烷基、芳基或杂芳基，
Ra和R’a，可以相同或不同，代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷基、直链或支链(C1-C6)酰基、芳基或杂芳基，
及它们的异构体以及它们与可药用酸或碱形成的加成盐，应理解的是：
◆“芳基”是指单环芳香基团或至少一环为芳环的二环基团，该基团任选被一个或多个相同或不同的下列基团所取代：卤原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基(任选被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基所取代)、氨基磺酰(任选被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基所取代)和苯基(任选被一个或多个相同或不同的下列基团所取代：卤原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷基、羟基和直链或支链(C1-C6)烷氧基)，
◆“杂芳基”是指单环芳香基团或至少一环为芳环的二环基团，该基团含有一个、两个或三个相同或不同的从氮、氧和硫中选择的杂原子，并且任选被一个或多个相同或不同的下列基团所取代：卤原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、任选被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基所取代的氨基和任选被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基所取代的氨基硫酰。
在可药用酸中，可提到的非限制性的例子有盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、醋酸、三氟醋酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸等。
在可药用碱中，可提到的非限制性的例子有氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁基胺等。
优选的芳基为任选被取代的苯基、萘基和四氢萘基。
优选的杂芳基为任选被取代的吡啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲哚基，更优选为吡啶基、噻吩基和呋喃基。
本发明一些优选的化合物为式(I)中R1代表羟基且R2代表氢和卤原子的化合物。
本发明其它优选的化合物为式(I)中R1代表RCO-O基团且R2代表氢原子的化合物。
在本发明的化合物中，当R1代表RCO-O基团且R2代表氢原子时，R基团优选为(C3-C7)环烷基、芳基和杂芳基。
式(I)化合物中取代基R1优选在7-位。
本发明优选化合物为：
-5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-醇
-苯甲酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯
-环己烷羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯
-环丁烷羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯
-4-甲基苯甲酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯
-3-噻吩羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯
-2-噻吩羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯
-3-呋喃羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯
-2-呋喃羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯
-烟酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯
本发明涉及制备式(I)化合物的方法，其特征在于用式(II)化合物作为原料：
Figure A0112435200101
其中：R’1代表直链或支链(C1-C6)烷氧基，或硝基，R’2代表氢原子、卤原子、直链或支链(C1-C6)烷氧基，或硝基，其与式(III)酰基氯在碱的存在下在四氢呋喃或乙腈介质中反应，
            Cl-(CH2)3-COCl(III)得到式(IV)化合物：
Figure A0112435200111
其中R’1和R’2如前述定义，而后或(IV)化合物在碱性介质中环化，得到式(V)化合物：
Figure A0112435200112
其中R’1和R’2如前述定义，
而后式(V)化合物在有硼氢化钠存在下在醇介质或二甲基甲酰胺介质中被还原，生成式(VI)化合物：
其中R’1和R’2如前述定义，
式(VI)化合物：
*当R’1代表直链或支链(C1-C6)烷氧基时，与三溴化硼作用，
生成：
-式(I/a)化合物，式(I)化合物的一种特殊情况：
Figure A0112435200114
其中R”2代表氢原子、卤原子或羟基，
-或式(VII)化合物：
Figure A0112435200121
将式(VII)化合物还原，生成相应的胺(任选被取代)，而后进行一次或两次连续酰化，生成式(I/b)化合物，式(I)化合物的一种特殊情况：
Figure A0112435200122
其中R’1和R’a如式(I)定义，
*当R’1代表硝基时，将其还原成对应的胺(任选被取代)，而后进行酰化，生成式(I/c)化合物：
Figure A0112435200123
其中R和Ra如前述定义，R_2代表氢原子、卤原子、羟基或R’CONR’a基团(其中R’和R’a如式(I)所定义)，
其中式(I/a)、(I/b)和(I/c)化合物中的羟基官能团可以酰化生成化合物(I/d)，其中苯基环上的羟基被转化为R-CO-O或R’-CO-O-基团，其中R和R’如式(I)所定义，
化合物(I/a)到(I/d)构成了全部的式(I)化合物，如果需要，可根据常规提纯技术进行提纯，或根据需要，用常规分离技术将其分离为异构体，并且还可根据需要，用可药用酸或碱将其转化成其加成盐。
本发明还涉及药物组合物，该组合物含有作为活性成分的式(I)化合物和一种或几种合适的、惰性的、无毒的赋形剂。在本发明的药物组合物中，可特别提到下列：适于口服、肠胃外(静脉内或皮下)或鼻部给药的那些、片剂或糖衣丸、舌下片剂、明胶胶囊、锭剂、栓剂、霜剂、软膏、皮用凝胶、注射用制剂、口服混悬液等。
所用剂量可根据疾病的本质和严重性、给药方式以及患者的年龄和体重而定。每天分一次或多次给药，剂量为1到500毫克。
将用下列实施例解释本发明，但不进行任何的限制。
原料为已知产品或通过已知方法制备。
实施例中描述的化合物的结构用通常的分光光度技术(红外、核磁共振、质谱等)测定。
实施例1：5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-醇
步骤A：N-[2-(氨基磺酰)-4-甲氧苯基]-4-氯代丁酰胺
144毫摩尔的三乙胺加入到96.4毫摩尔2-氨基-5-甲氧苯磺酰胺在200毫升四氢呋喃(THF)的溶液中，而后滴加135毫摩尔4-氯代丁酰氯在30毫升THF的溶液。在室温搅拌过夜，而后用蒸发除去THF，剩余物置于水中。用醋酸乙酯萃取，将有机相洗涤和干燥。经蒸发得到预期的油状产品。
步骤B：5，5-二氧代-7-甲氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪
前一步骤所得产品在320毫升1N氢氧化钠的水溶液中在室温搅拌过夜。而后加入50毫升醋酸乙酯并剧烈搅拌，预期产品沉淀并经过滤、洗涤和干燥。
元素微量分析：
      C％  H％  N％   S％
计算值52.37  4.79    11.10  12.71
实测值52.30  4.79    10.98  12.96
步骤C：5，5-二氧代-7-甲氧基-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪
106.5毫摩尔硼氢化钠加入到含35.5毫摩尔前一步骤得到的产物在40毫升二甲基甲酰胺(DMF)的悬浮液中。在室温搅拌过夜，将反应混合物冷却，而后在前述混合物中加入150毫升冰冷的1N盐酸溶液。预期产品沉淀析出且被过滤。
熔点：193-198℃
元素微量分析：
     C％   H％   N％  S％
计算值51.95  5.55    11.02  12.61
实测值51.60  5.59    10.87  12.69
步骤D：5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-醇
79.3毫摩尔三溴化硼滴加到26.7毫摩尔前一步骤得到的产品在350毫升二氯甲烷的悬浮液(氮气下维持在-60℃)中。该温度维持一小时，而后整体升温至室温并搅拌过夜。反应混合物经冰浴冷却，而后加入100毫升水，将形成的两相体系剧烈搅拌。过滤得到的悬浮液。得到的白色固体用水和乙醚洗涤并干燥，得到预期产物。
熔点：237-242℃
元素微量分析：
     C％   H％   N％  S％
计算值49.99  5.03    11.66  13.34
实测值49.82  5.17    11.44  13.64
实施例2-4用相应材料根据实施例1的方法制备。
实施例2：5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-6-醇
在步骤A，将2-氨基-5-甲氧苯磺酰胺换成2-氨基-6-甲氧苯磺酰胺
熔点：＞300℃
元素微量分析：
       C％ H％   N％  S％
计算值49.99  5.03    11.66  13.34
实测值49.75  4.88    11.29  13.51
实施例3：5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-8-醇
在步骤A，将2-氨基-5-甲氧苯磺酰胺换成2-氨基-4-甲氧苯磺酰胺
熔点：＞260℃
元素微量分析：
      C％  H％   N％  S％
计算值49.99  5.03    11.66  13.34
实测值49.31  5.03    11.17  13.45
实施例4：5，5-二氧代-8-氟-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-醇
在步骤A，将2-氨基-5-甲氧苯磺酰胺换成2-氨基-4-氟-5-甲氧苯磺酰胺
熔点：173-177℃
元素微量分析：
     C％  H％   N％  S％
计算值46.51  4.29    10.85  12.41
实测值46.35  4.41    10.62  11.72
实施例5：5，5-二氧代-9-氟-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-醇
步骤A：N-[2-(氨基磺酰)-4-甲氧基-6-氟苯基]-4-氯代丁酰胺
将实施例1的步骤A中2-氨基-5-甲氧苯磺酰胺换成2-氨基-3-氟-5-甲氧苯磺酰胺。
步骤B：3-氟-5-甲氧基-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯磺酰胺
预期产物在实施例1中步骤B描述的条件下制备，由前一步骤得到的化合物为原料。
熔点：205℃
步骤C：5，5-三氧代-9-氟-7-甲氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪
9.8毫摩尔1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯加入到4.75毫摩尔前一步骤产物在20毫升THF的溶液中。整体在搅拌下回流5小时。用水稀释后，将沉淀过滤，水洗且干燥得到预期产物。
熔点：215℃
步骤D：5，5-二氧代-9-氟-7-甲氧基-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪
预期产物通过实施例1中步骤C描述的方法制备，由前一步骤得到的化合物为原料。
熔点：145℃
步骤E：5，5-二氧代-9-氟-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-醇
预期产物通过实施例1中步骤D描述的方法制备，由前一步骤得到的化合物为原料。
熔点：167-169℃
元素微量分析：
     C％  H％   N％  S％
计算值46.51  4.29    10.85  12.41
实测值46.55  4.41    10.57  12.34
实施例6：5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-9-醇
预期产物通过实施例5的方法制备，将步骤A中2-氨基-3-氟-5-甲氧苯磺酰胺替换为2-氨基-3-甲氧苯磺酰胺。
熔点：215-217℃
元素微量分析：
     C％   H％ N％  S％
计算值49.99  5.03  11.66  13.34
实测值49.95  5.06    11.33  13.03
实施例6a：5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7，8-二醇
预期产物通过实施例5的方法制备，将步骤A中2-氨基-3-氟-5-甲氧苯磺酰胺替换为2-氨基-4，5-二甲氧苯磺酰胺。
熔点：＞310℃
元素微量分析：
     C％   H％  N％   S％
计算值46.87  4.72    10.93  12.51
实测值46.84  4.65    10.62  12.16
实施例7：醋酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯
60毫克4-二甲基氨基吡啶和4.16毫摩尔醋酸酐加入到含4.16毫摩尔实施例1所述化合物在30毫升二氯甲烷的悬浮液中。搅拌20分钟后，反应混合物用30毫升二氯甲烷稀释。有机相经洗涤、干燥而后蒸发。所得白色固体用异丙醚溶解并经过滤得到预期产物。
熔点：163-165℃
元素微量分析：
       C％ H％  N％   S％
计算值51.05  5.00    9.92    11.36
实测值51.21  5.06    9.73    11.43
实施例8：醋酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯，α异构体右旋
实施例9：醋酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯，β异构体左旋
实施例7所述的化合物的α和β异构体通过使用Chiralpak AD_柱并以正庚烷/乙醇/三乙胺混合物(450/550/2)为洗提溶剂的手性层析法进行分离。分离后，各异构体通过使用二氧化硅柱并以二氯甲烷/甲醇/三乙胺(950/50/1)为洗提溶剂的层析法分离。
实施例8：
[α]D 20＝+191.1°(c＝5毫克/毫升乙醇95％)
元素微量分析：
       C％ H％  N％   S％
计算值51.05  5.00    9.92    11.36
实测值51.07  4.96    9.71    11.57
实施例9：
[α]D 20＝-192.8°(c＝5毫克/毫升  乙醇95％)
元素微量分析：
       C％ H％ N％  S％
计算值51.05  5.00  9.92    11.36
实测值51.30  4.98  9.76    11.09
实施例10：新戊酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯
1.66毫摩尔实施例1的化合物在40毫升乙腈的溶液在3.33毫摩尔新戊酸氯甲基酯和催化剂量的二环己基-18-冠-6的存在下室温搅拌过夜。该悬浮液过滤，滤液蒸发至干。残余物溶于二氯甲烷，有机相用1N盐酸而后用饱和氯化钠水溶液洗涤。干燥和蒸发后，得到的油状残余物从乙醚/环己烷混合物中结晶，得到预期产物。
熔点：198-202℃
元素微量分析：
     C％  H％  N％  S％
计算值55.54  6.21    8.64    9.88
实测值56.01  6.46    8.36    9.52
实施例11：苯甲酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯
预期产物通过实施例7的方法制备，将醋酸酐替换为苯甲酸酐。
熔点：195℃
元素微量分析：
     C％   H％  N％   S％
计算值59.29  4.68    8.13    9.31
结果  59.62  4.58    8.07    9.18
实施例11a：苯甲酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯，α异构体右旋
实施例11b：苯甲酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯，β异构体左旋
实施例11所述的化合物的α和β异构体通过使用Whelk_01柱并以异丙醇为洗提溶剂的手性层析法进行分离。分离后，各异构体通过使用二氧化硅柱并以二氯甲烷/甲醇(95/1)混合物为洗提溶剂的层析法分离。
实施例11a：
[α]D 20＝+151.6°(c＝5毫克/毫升DMSO)
元素微量分析：
     C％  H％  N％  S％
计算值59.29  4.68    8.13  9.31
实测值59.07  4.69    8.01  9.16
实施例12：4-氯苯甲酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯
预期产物通过实施例7的方法制备，将醋酸酐替换为对氯苯甲酰氯并加入1.1当量的三乙胺。
熔点：160℃
元素微量分析：
     C％  H％   N％ S％  Cl％
计算值53.90  3.99    7.39  8.46  9.36
实测值53.83  3.95    7.29  8.57  9.50
实施例13：N-(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)苯甲酰胺
步骤A：5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-胺
37毫摩尔甲酸铵和300毫升10％Pd/C加入到3.71毫摩尔5，5-二氧代-7-硝基-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪在100毫升甲醇的悬浮液中。搅拌回流90分钟，趁热过滤催化剂并用甲醇洗涤。蒸发滤液，剩余物用水溶解。预期产物通过过滤沉淀得到。
元素微量分析：
     C％   H％    N％   S％
计算值50.19  5.48    17.56  13.40
结果  50.22  5.30    16.76  12.90
步骤B：N-(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)苯甲酰胺
1.32毫摩尔前一步骤得到化合物在100毫升二氯甲烷中在1.45毫摩尔苯甲酸酐和10毫克4-二甲基氨基吡啶的存在下搅拌过夜。蒸发干燥后，剩余物用醋酸乙酯/1N盐酸的混合液溶解。搅拌后，有机相经洗涤后蒸发。剩余物用乙醚溶解，预期产物通过过滤形成的沉淀得到。
熔点：293℃
下列实施例描述的化合物通过实施例1的化合物与相应的酰氯在1.5当量三乙胺和催化剂量的二甲基氨基吡啶的存在下缩合制备。
实施例14：环己烷羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯
熔点：157℃
元素微量分析：
      C％  H％  N％  S％
计算值58.27  6.33    7.99    9.15
实测值58.77  6.47    8.04    8.93
实施例15：金刚烷羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯
熔点：199-203C
元素微量分析：
     C％   H％   N％   S％
计算值62.66  6.51    6.96   7.97
实测值62.93  6.62    6.9    7.79
实施例16：环戊烷羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯
熔点：148-150℃
元素微量分析：
     C％   H％ N％   S％
计算值57.13  5.99  8.33    9.53
实测值57.41  6.02  8.21    9.11
实施例17：环丁烷羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯
熔点：166-170℃
元素微量分析：
     C％   H％  N％  S％
计算值55.89  5.63   8.69   9.95
实测值55.97  5.7    8.54   9.92
实施例18：环丙烷羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯
熔点：169-171℃
元素微量分析：
       C％ H％   N％   S％
计算值54.53  5.23    9.08    10.40
实测值54.58  5.30    8.70    10.38
实施例19：1-萘羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯
熔点：248-251℃
元素微量分析：
       C％ H％    N％  S％
计算值63.95   4.60     7.10   8.13
实测值63.69   4.54     7.03   7.91
实施例20：2-萘羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯
熔点：207-210℃
元素微量分析：
       C％H％N％   S％
计算值63.95 4.60  7.10    8.13
实测值64.22 4.70  7.15    7.73
实施例21：[1，1’-联苯]-4-羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯
熔点：249-253℃
元素微量分析：
     C％  H％  N％   S％
计算值65.70  4.79    6.66    7.63
实测值65.36  4.75    6.57    7.50
实施例22：苯乙酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯
熔点：169-171℃
元素微量分析：
       C％ H％  N％   S％
计算值60.32  5.06    7.82   8.95
实测值60.56  5.00    7.54   9.16
实施例23：3-苯基-2-丙烯酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯
熔点：193-198℃
元素微量分析：
      C％  H％  N％   S％
计算值61.61  4.90    7.56    8.66
实测值61.81  5.00    7.21    8.56
实施例24：4-甲氧基苯甲酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯
熔点：216-221℃
元素微量分析：
     C％ H％   N％  S％
计算值57.74 4.85    7.48  8.56
实测值57.05 4.77    7.39  8.48
实施例25：(4-二甲基氨基)苯甲酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯
熔点：232-235℃
元素微量分析：
      C％  H％   N％ S％
计算值58.90  5.46    10.85  8.28
实测值58.83  5.48    10.76  8.43
实施例26：3-氯苯甲酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯
熔点：243-247℃
元素微量分析：
       C％  H％  N％   S％   Cl％
计算值53.9    3.99    7.39    8.46    9.36
实测值53.78   4.03    7.23    8.23    9.89
实施例27：4-氰基苯甲酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯
熔点：260-264℃
元素微量分析：
        C％    H％    N％    S％
计算值58.53  4.09  11.38  8.68
实测值58.9   4.16  11.42  8.71
实施例28：4-甲基苯甲酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯
熔点：198-200℃
元素微量分析：
     C％  H％   N％   S％
计算值60.32  5.06    7.82    8.95
实测值60.36  5.09    7.67    8.57
实施例29：3-甲基苯甲酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯
熔点：214-218℃
元素微量分析：
      C％  H％  N％    S％
计算值60.32  5.06    7.82    8.95
实测值60.04  5.04    7.68    8.64
实施例30：2-甲基苯甲酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯
熔点：218-221℃
元素微量分析：
       C％ H％   N％  S％
计算值60.32  5.06    7.82    8.95
实测值60.25  5.03    7.65    8.61
实施例31：3-氰基苯甲酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯
熔点：203-206℃
元素微量分析：
     C％   H％ N％  S％
计算值58.53  4.09  11.38  8.68
实测值58.50  4.16    11.17  8.35
实施例32：五氟苯甲酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯
熔点：205-209℃
元素微量分析：
     C％  H％   N％ S％
计算值47.01  2.55    6.45  7.38
实测值46.95  2.56    6.33  7.05
实施例33：3-噻吩羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯
熔点：208-212℃
元素微量分析：
     C％  H％   N％  S％
计算值51.42  4.03   7.99    18.30
实测值51.68  4.01   8.07    17.84
实施例34：2-噻吩羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯
熔点：212-214℃
元素微量分析：
      C％ H％  N％  S％
计算值51.42  4.03  7.99    18.30
实测值51.33  4.43  8.03    18.48
实施例35：3-呋喃羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯
熔点：185-187℃
元素微量分析：
     C％   H％ N％ S％
计算值53.89  4.22  8.38  9.59
实测值53.89  4.22  8.36  9.52
实施例36：2-呋喃羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯
熔点：205-208℃
元素微量分析：
     C％  H％   N％   S％
计算值53.89  4.22    8.38    9.59
实测值53.55  4.23    8.16    9.59
实施例37：烟酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯
熔点：227-230℃
元素微量分析：
     C％  H％   N％  S％
计算值55.64  4.38    12.17  9.28
实测值55.32  4.43    11.63  9.43
实施例38：4-吡啶羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯盐酸盐
熔点：243-247℃
元素微量分析：
     C％  H％   N％ S％ Cl％
计算值50.33  4.22    11.00  8.4  9.28
结果  50.00  4.54    10.69  8.18  8.91
实施例39：2-吡啶羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯盐酸盐
熔点：227-230℃
元素微量分析：
       C％H％ N％  S％ Cl％
计算值50.33  4.22  11.00  8.40  9.28
结果  50.93  4.30  10.85  8.36  7.21
            本发明化合物的药理学研究
非洲爪蟾卵母细胞中AMPA诱导的兴奋通量的研究
a-方法：
用硫氰酸胍/苯酚/氯仿法从雄性Wistar大鼠的大脑皮层得到mRNA。通过oligo-dT纤维素的层析分离出poly(A+)mRNA，且以50ng/卵母细胞的用量注射。该卵母细胞在18℃下孵育2-3天使受体表达，而后在8-10℃下储存。
用Plexiglass_室在20-24℃下以OR2为介质(J.Exp.Zool.，1973，184，321-334)，用2-电极“电压钳”法(第3电极置于浴中作为参比)记录电生理学信号。
所有化合物均通过孵育培养基给药，并在给药结束时测定电流。所用AMPA的浓度为10μM。对于每个所研究的化合物，均确定了使单独由AMPA所诱导的通量强度变成两倍(EC2X)或五倍(EC5X)的浓度。
b-结果：
本发明的化合物很大程度地加强了AMPA的兴奋作用，而且它们的活性明显地超过参比化合物的活性。
  化合物 EC2X(μM)
  实施例1     12
  实施例4     35
  实施例7     34
  实施例8     20
  实施例9     296
  实施例10     14
  化合物 EC2X(μM)
  实施例11     5
  实施例28     3.6
  实施例34     1.3
  实施例36     2.0
  实施例37     4.0
                药物组合物制备1000片片剂(每片含100mg剂量)的配方实施例1的化合物……………………………………………100g羟丙基纤维素………………………………………………………2g小麦淀粉…………………………………………………………10g乳糖……………………………………………………………100g硬脂酸镁……………………………………………………………3g滑石……………………………………………………………3g

Claims (8)

1.式(I)化合物：
其中：
R1代表羟基、RCO-O-或RCO-NRa-基团，
R2代表氢原子、卤素原子、或羟基、R’CO-O或R’CO-NR’a-基团，
R和R’，可以相同或不同，代表任选被芳基取代的直链或支链(C1-C6)烷基、任选被芳基取代直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷基、(C3-C7)环烷基、金刚烷基、芳基或杂芳基，
Ra和R’a，可以相同或不同，代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷基、直链或支链(C1-C6)酰基、芳基或杂芳基，
及它们的异构体以及它们与可药用酸或碱形成的加成盐，应理解的是：
◆ “芳基”是指单环芳香基团或至少一环为芳环的二环基团，该基团任选被一个或多个相同或不同的下列基团所取代：卤原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基(任选被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基所取代)、氨基磺酰(任选被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基所取代)和苯基(任选被一个或多个相同或不同的下列基团所取代：卤原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷基、羟基和直链或支链(C1-C6)烷氧基)，
◆“杂芳基”是指单环芳香基团或至少一环为芳环的二环基团，该基团含有一个、两个或三个相同或不同的从氮、氧和硫中选择的杂原子，并且任选被一个或多个相同或不同的下列基团所取代：卤原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、任选被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基所取代的氨基和任选被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基所取代的氨基硫酰。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其特征为R1代表羟基且R2代表氢原子或卤原子。
3.根据权利要求1的式(I)化合物，其特征为R1代表RCO-O-基团且R2代表氢原子。
4.根据权利要求3的式(I)化合物，其特征为R代表(C3-C7)环烷基，芳基或杂芳基。
5.根据权利要求1的式(I)化合物，为
-5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-醇
-苯甲酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯
-环己烷羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯
-环丁烷羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯
-4-甲基苯甲酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯
-3-噻吩羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯
-2-噻吩羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯
-3-呋喃羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯
-2-呋喃羧酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯
-烟酸5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基酯。
6.根据权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其特征在于用式(II)化合物作为原料：
Figure A0112435200041
其中：R’1代表直链或支链(C1-C6)烷氧基，或硝基，R’2代表氢原子、卤原子、直链或支链(C1-C6)烷氧基，或硝基，其与式(III)酰基氯在碱的存在下在四氢呋喃或乙腈介质中反应，
            Cl-(CH2)3-COCl(III)得到式(IV)化合物：其中R’1和R’2如前述定义，而后式(IV)化合物在碱性介质中环化，得到式(V)化合物：
Figure A0112435200043
其中R’1和R’2如前述定义，而后式(V)化合物在有硼氢化钠存在下在醇介质或二甲基甲酰胺介质中被还原，生成式(VI)化合物：
Figure A0112435200051
其中R’1和R’2如前述定义，式(VI)化合物：*当R’1代表直链或支链(C1-C6)烷氧基时，与三溴化硼作用，生成：-式(I/a)化合物，式(I)化合物的一种特殊情况：
Figure A0112435200052
其中R”2代表氢原子、卤原子或羟基，-或式(VII)化合物：
将式(VII)化合物还原，生成相应的胺(任选被取代)，而后进行一次或两次连续酰化，生成式(I/b)化合物，式(I)化合物的一种特殊情况：
Figure A0112435200054
其中R’1和R’a如式(I)定义，
*R’1代表硝基时，将其还原成对应的胺(任选被取代)，而后进行酰化，生成式(I/c)化合物：
Figure A0112435200061
其中R和Ra如前述定义，R_2代表氢原子、卤原子、羟基或R’CONR’a基团(其中R’和R’a如式(I)所定义)，
其中式(I/a)、(I/b)和(I/c)化合物中的羟基官能团可以酰化生成化合物(I/d)，其中苯基环上的羟基被转化为R-CO-O或R’-CO-O-基团，其中R和R’如式(I)所定义，
化合物(I/a)到(I/d)构成了全部的式(I)化合物，如果需要，可根据常规提纯技术进行提纯，或根据需要，用常规分离技术将其分离为异构体，并且还可根据需要，用可药用酸或碱将其转化成其加成盐。
7.含有作为活性成分的根据权利要求1到5任一项的化合物和一种或多种惰性的、无毒的可药用赋形剂或载体的药物组合物。
8.根据权利要求7的药物组合物，含有作为活性成分的根据权利要求1到5任一项的化合物，作为药物和AMPA调节剂。
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