CN1333210A - 一种双膦酸衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种双膦酸衍生物及其制备方法和应用,其结构如式,本发明制备方法通过合成氨基双膦酸经Schotter－Baumann酰化反应得到目标产物,该类衍生物可治疗骨质疏松症等骨与钙代谢疾病。
Description
本发明涉及双膦酸衍生物及其生理可接受的盐，更具体地说涉及双膦酸衍生物的合成及用途。
人类即将进入一个前所未有的老龄化社会，而我国到2000年，60岁以上老人将达到11％，作为老年常见病之一的骨质疏松等骨与钙代谢疾病的增加逐步将成为一个社会问题。这类疾病的显著特征是骨吸收因病理或生理原因超过骨的形成而造成单位体积内骨量减少，骨强度减弱，血钙含量升高等病症。科学家根据双膦酸类化合物具有独特的亲骨性和良好的螯合作用，故对其合成和药理进行颇多研究，发现它可成为治疗这类疾病的有效药物。双膦酸衍生物的制备及应用已有很多文献报导Nguyen LM，et al.J Med Chem，1987，30：1426 Griffiths DV，et al J Chem Soc Perkin Trans，1997，1：2539 JP308290；JP258695；VS4746654 CN10577554A CN1062534A EP89300560
1-羟基二膦酸一般由相应的羧酸转化而来，主要通过两种方法：(1)由羧酸和三卤化膦直接反应得到；(2)将其转化为酰氯后与亚膦酸烷基酯反应得到相应的二膦酸酯，再水解得到二膦酸。
但上述两种方法都是在强酸性条件下反应，故对具有酰胺结构的化合物对酸敏感，不适合采用上述方法。
目前虽然已开发了不少用作骨吸收抑制剂的双膦酸化合物。但以其活性和副作用来看，还存在不少缺点。另外现有药物对骨的形成并没有促进作用，只是单方面抑制骨的吸收。因此现有治疗骨质疏松药物还存在一定缺陷。
本发明目的是提供一种新的类型双膦酸衍生物具有明显的疗效而且副作用小的特点，不但对骨吸收有较好的抑制作用，同时还显示出对骨形成的促进作用，因此它具有双重作用的特点。
本发明化合物通式如下：
n＝1-10
R为有0-3个取代基团的苯环或呋喃等芳香环
R1＝卤素、硝基、氨基、羟基或烷基保护的羟基；烷基或杂原子取代的烷基；硫羟基或烷基保护的硫羟基；烷酰基
该类化合物可以通过合成氨基双膦酸经Schotter-Baumann酰化反应得到目标产物。
本发明通过下列步骤实现
上述反应1-羟基二膦酸一般由相应的羧酸转化而来，主要有两种方法
1、由羧酸和三卤化膦直接反应得到
2、首先将羧酸转化成酰氯后与亚膦酸烷基酯反应得到相应的二膦酸酯，再水介得到二膦酸
这两种方法都是在强酸性条件下反应，由于本发明所涉及的分子中存在有对酸敏感的酰胺结构，为此难以采用上述方法获得，本发明采用酰氯方法合成，酰氯由相应的羧酸与氯化亚砜反应得到。通常本发明所述之氨基双膦酸，由于形成内盐难溶于有机溶剂，常规的酰化反应难以进行。
本发明以10％的NaOH溶液为溶剂，室温下滴加过量酰氯经Schtten-Baumann酰化反应方便地得到目标产物，后处理时通过调节不同的pH值可以得到不同形式的盐，例如用NaOH调节pH时，当pH＜2时可得单钠盐，pH＝3-4时即为双钠盐，碱性条件下则为三钠盐，钠盐可通过强酸性离子交换树脂得到游离酸
本发明的一类双膦酸衍生物的生理可接受的盐还可为钾盐、柠檬酸盐、钙盐。表1：实施例化合物结构一览表化合物编号 R1 nZCY-1 3-OCH3 2ZCY-2 3-OCH3 3ZCY-3 3-OCH3 5ZCY-4 H 2ZCY-5 H 5ZCY-6 H 3ZCY-7 3-Cl 2ZCY-8 3-Cl 3ZCY-9 3-Cl 5ZCY-10 4-CH3 2ZCY-11 4-CH3 3ZCY-12 4-CH3 5ZCY-13 2-CH3 2ZCY-14 2-CH3 3ZCY-15 2-CH3 5ZCY-16 2-F 2ZCY-17 2-F 5ZCY-18 2-Cl 2ZCY-19 2-Cl 5ZCY-20 2-Cl 3ZCY-21 2-F 3ZCY-22 2-OCH3 2ZCY-23 2-OCH3 3ZCY-24 2-OCH3 5
后续
ZCY-25 4-Cl 2
ZCY-26 4-Cl 3
ZCY-27 4-Cl 5
ZCY-28 2-NO2 2
ZCY-29 2-NO2 3
ZCY-30 2-NO2 5
ZCY-31 3-Br 2
ZCY-32 3-Br 3
ZCY-33 3-Br 5
ZCY-34 2-I 2
ZCY-35 2-I 3
ZCY-36 2-I 5
ZCY-37 4-OCH3 2
ZCY-38 4-OCH3 3
ZCY-39 4-OCH3 5
ZCY-40 3，5-2NO2 2
ZCY-41 3，5-2NO2 3
ZCY-42 3，5-2NO2 5
ZCY-43 3，4-2OCH3 2
ZCY-44 3，4-2OCH3 3
ZCY-45 3，4-2OCH3 5
ZCY-46 4-I 3
ZCY-47 4-I 5
ZCY-48 4-I 2
ZCY-49 2，3-2OCH3 2
ZCY-50 2，3-2OCH3 3
ZCY-51 2，3-2OCH3 5
ZCY-52 3，4-CH2O2 2
ZCY-53 3，4-CH2O2 3
ZCY-54 3，4-CH2O2 5
后续
ZCY-55 2，3-2OCH3，5-NO2 2
ZCY-56 2，3-2OCH3，5-NO2 3
ZCY-57 2，3-2OCH3，5-NO2 5
ZCY-58 4-NO2 2
ZCY-59 4-NO2 3
ZCY-60 4-NO2 5
ZCY-61 3-NO2 2
ZCY-62 3-NO2 3
ZCY-63 3-NO2 5
ZCY-64 3-CH3 2
ZCY-65 3-CH3 3
ZCY-66 3-CH3 5
ZCY-67 4-Br 2
ZCY-68 4-Br 3
ZCY-69 4-Br 5
ZCY-70 4-F 2
ZCY-71 4-F 3
ZCY-72 4-F 5
ZCY-73 3-CF3 2
ZCY-74 3-CF3 3
ZCY-75 3-CF3 5
ZCY-76 2-Cl，4-SCH3 2
ZCY-77 2-Cl，4-SCH3 3
ZCY-78 2-Cl，4-SCH3 5
ZCY-79 2-COCH3，5-Cl 2
ZCY-80 2-COCH3，5-Cl 3
ZCY-81 2-COCH3，5-Cl 5
ZCY-82 R＝-C4H3O 2
ZCY-83 R＝-C4H3O 3
ZCY-84 R＝-C4H3O 5
后续
ZCY-85 4-CH(CH3)2 2
ZCY-86 4-CH(CH3)2 3
ZCY-87 4-CH(CH3)2 5
ZCY-88 4-OC2H5 2
ZCY-89 4-OC2H5 3
ZCY-90 4-OC2H5 5
ZCY-91 4-NH2 2
ZCY-92 4-OCH3 3
对部分化合物进行药理试验证明该类化合物对成骨细胞和破骨细胞均有显著作用，实验方法如下：
1、成骨细胞的获得和培养
24h内新生大鼠，在无菌条件下，取头盖骨，去除周围组织，清洗后剪碎，用胰酶消化30分钟，离心后吸出上清夜，沉淀细胞用培养液(DMEM)稀释，制备成细胞悬液接种于培养瓶，移至5％二氧化碳培养箱中，37℃进行培养。24h后，在倒置显微镜下可见细胞贴壁生长，呈三角形、纺锤形、多角形等多种形态，以后细胞体积增大，数量增多，融合呈铺石状排列。以后每3天换一次培养液，待细胞生长达一定数量后传代，取继代成骨细胞，供药理实验用。
2、破骨细胞的获得和培养
(1)骨片的制备
新鲜灭活成人长骨用钢锯或锯式切片机(LEITZ 1600德国生产)切成60-70μm厚，再用剪刀剪成5×5mm大小，用超声波清洗后，常规消毒。
(2)破骨细胞的培养
24h内新生鼠，在无菌条件下取四肢，分离股骨、肱骨和胫骨，去除骨表面的软组织和骨髓，在培养液中将骨干纵向剖开，用解剖刀将骨质轻轻刮入培养液内，用吸管反复吹打骨质碎片，使附着于碎骨片上的破骨细胞游离出来，过滤、离心，制成细胞悬液，接种于含骨片的孔板中，5％二氧化碳条件下37℃培养30分钟，冲洗未贴壁细胞，更换培养液，继续培养观察。破骨细胞2h后形态逐渐清晰，呈油煎蛋形、漏斗形或不规则形，细胞内有几个到十几个细胞核，胞浆内有时可见大小不等的空泡。酸性磷酸酶(ACP)和抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)染色破骨细胞胞浆内酶活性部位呈红色，有大小不等的空泡，核呈阴性。
3、化合物对成骨细胞的作用
成骨细胞接种于孔板上，每个化合物配成一系列浓度(10-9-10-6mol/L)，连续观察10天，每两天检测一次，以MTT(噻唑兰)比色试验，反应细胞增殖情况。
在细胞分别培养至第12天、第18天、第24天，培养液中加入药物，两天后收集培养瓶的上清液进行相关检测。I型胶原的检测采用双抗夹心法，以对硝基苯酯二钠盐比色法检测碱性磷酸酶，用血清骨钙素放免药盒检测骨钙素。
4、化合物对破骨细胞的作用
将分离获得的破骨细胞悬液加入预置骨片的孔板共同培养24h后，在培养液中加药物干扰，定时收集培养液，测培养液中抗酒石酸酸性磷酸酶活性和钙浓度。前者采用酸性磷酸酶试剂盒(α-磷酸萘酚法由上海长征康仁医学科学有限公司提供)测定，后者采用原子吸收法测定。实验结束时将含细胞骨片用戊二醛固定进行抗酒石酸酸性磷酸酶特异性染色，计阳性细胞数，综合判断化合物对破骨细胞抑制作用。
实例：化合物ZCY-49，对成骨细胞和破骨细胞的作用
ZCY-49在有效浓度范围内与对照组相比对成骨细胞有增殖作用，并明显促进骨钙素的分泌并呈量效关系，对破骨细胞的抑制作用比阳性药物阿伦膦酸更为显著，具体结果如下表。
表2 ZCY-49对成骨细胞的作用结果
| 检测指标 | 浓度(m/l) | 均数 | 标准差 | 对照 | P值 |
| 增殖 | 10-6 | 0.8593 | 0.1626 | 1.0775±0.05669 | 0.05 |
| 10-7 | 1.2173 | 0.1125 | 0.015 | ||
| 10-8 | 1.1102 | 0.0946 | 0.464 | ||
| 10-9 | 1.1208 | 0.07062 | 0.275 | ||
| 骨钙素 | 10-6 | 11.7310 | 1.4220 | 3.9241±0.3225 | 0 |
| 10-7 | 8.6300 | 0.1750 | 0 | ||
| 10-8 | 4.7287 | 0.01593 | 0.021 | ||
| 10-9 | 4.0701 | 0.1652 | 0.583 |
表3ZCY-49对破骨细胞的作用检测指标 作用时间 对照 阿伦膦酸 ZCY-49钙含量(mg/L) 0h 124±3 122±3 124±6
24h 122±5 119±7 117±11
48h 120±3 123±4 122±5
72h 174±8 184±26 166±23TRACP活性(％) 24h 35.7±25.7 17.0±10.4 18.7±7.7
48h 24.8±9.0 11.9±10.2 14.8±8.3
72h 22.8±6.1 10.4±6.8 15.8±14.1细胞计数 7d 354±169 185±91* 113±64**
注*P＜0.05，**P＜0.01
实施例
例1 2，3-二甲氧基苯甲酰-3-氨基-1-羟基丙叉-1，1-二膦酸双钠盐(ZCY-49，SF-7)
取3-氨基-1-羟基丙叉-1，1-二膦酸0.5g(2.1mmol)溶于10％氢氧化钠溶液5ml中。室温搅拌下分批加入2，3-二甲氧基苯甲酰氯0.8g(4mmol)，加毕，室温搅拌4h后反应液用6N盐酸酸化至pH＝3-4。滤去2，3-二甲氧基苯甲酸(回收)，滤液用食盐饱和，室温放置结晶得白色晶体0.54g，产率52.6％，mp＞300℃(分解)。元素分析C12H17O10NP2Na2.4H2O，理论值(％)：C27.96，H4.85，N2.72；实测值(％)：C27.97，H4.82，N2.81。
1HNMR(D2O)ppm：2.35-2.50(m，2H，CH2＜)；3.80-3.89(m，2H，-NHCH2-)；3.91(s，1H，-OCH3)；3.98(s，1H，-OCH3)；7.24-7.36(m，3H，ArH).
13CNMR(D20)ppm：35.10(CH2＜)；38.15(-NHCH2-)；58.49(-CH3)；64.22(-OCH3)；75.04(1-C)；118.21-154.59(6C，Ar)；171.21(C＝O).
31PNMR(D20)ppm：19.49.
例2 3，4-亚甲基二氧苯甲酰-3-氨基-1-羟基丙叉-1，1-二膦酸单钠盐(ZCY-52)
取3-氨基-1-羟基丙叉-1，1-二膦酸0.5g(2.1mmol)溶于10％氢氧化钠溶液5ml中。室温搅拌下分批加入3，4-亚甲基二氧苯甲酰氯0.8g(4.3mmol)，加毕，室温搅拌4h后反应液用6N盐酸酸化至pH＜2。滤去3，4-亚甲基二氧苯甲酸(回收)，滤液滴加丙酮至浑浊，5℃放置结晶得白色晶体0.61g，产率70.0％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H14O10NP2Na.2H2O，理论值(％)：C29.94，H4.11，N3.18；实测值(％)：C30.04，H4.06，N3.28。
1HNMR(D2O)ppm：2.20-2.50(m，2H，CH2＜)；3.63-3.87(m，2H，-NHCH2-)；6.11(s.2H，CH2O2＜)；6.92-7.08(d，1H，ArH)；7.31(s，1H，ArH)；7.37-7.47(d，1H，ArH).
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1646.9，1488.8，1184.1，1033.7，935.4，754.0，534.2。
按照例2方法得到下列化合物(例3-7)
例3对甲基苯甲酰-3-氨基-1-羟基丙叉-1，1-二膦酸单钠盐(ZCY-10)
产率63.5％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H16O8NP2Na.2H2O，理论值(％)：C32.13，H4.90，N3.41；实测值(％)：C32.14，H4.73，N3.60。1HNMR(D2O)ppm：2.25-2.62(m，2H，CH2＜)；2.47(s，3H，-CH3)3.68-3.92(m，2H，-NHCH2-)；7.32-7.47(d，2H，ArH)；；7.66-7.80(d，2H，ArH).
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1641.2，1538.9，1502.3，1186.0，921.8，835.0，757.9，534.2。
例4对甲氧基苯甲酰-3-氨基-1-羟基丙叉-1，1-二膦酸单钠盐(ZCY-37)
产率71.2％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H16O9NP2Na.H2O，理论值(％)：C32.28，H4.43，N3.42；实测值(％)：C32.59，H4.56，N3.56。1HNMR(D2O)ppm：2.25-2.52(m，2H，CH2＜)；3.64-3.87(m，2H，-NHCH2-)；3.95(s.2H，-OCH3)；6.97-7.25(d，2H，ArH)；；7.65-7.90(d，2H，ArH).
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1637.3，1540.9，1261.2，1186.0，1081.9，933.4，846.6，767.5，522.6。
例5对碘苯甲酰-3-氨基-1-羟基丙叉-1，1-二膦酸单钠盐(ZCY-48)
产率63.4％，mp＞300℃(分解)。元素分析C10H13O8NP2INa，理论值(％)：C24.66，H2.69，N2.88；实测值(％)：C24.97，H2.86，N2.64。
1HNMR(D2O)ppm：2.23-2.46(m，2H，CH2＜)；3.67-3.83(m，2H，-NHCH2-)；7.16-7.57(d，2H，ArH)；；7.94-8.04(d，2H，ArH)。
IR(cm-1)：3317.0，1645.0，1538.9，1193.7，1153.2，1066.5，933.4，495.6。
例6对硝基苯甲酰-3-氨基-1-羟基丙叉-1，1-二膦酸单钠盐(ZCY-58)
产率58.2％，mp＞300℃(分解)。元素分析C10H13O10N2P2Na.3H2O，理论值(％)：C26.10，H4.16，N 6.09；实测值(％)：C25.85，H4.17，N6.32。
1HNMR(D2O)ppm：2.31-2.40(m，2H，CH2＜)；3.70-3.82(m，2H，-NHCH2-)；7.90-8.01
(d，2H，ArH)；8.31-8.40(d，2H，ArH).
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，645.0，1600.7，1521.6，1351.9，1226.5，1186.0，1078.0，927.0，869.8，715.5，520.7。
例7 2，3-二甲氧基-5-硝基苯甲酰-3-氨基-1-羟基丙叉-1，1-二膦酸单钠盐(ZCY-55)
产率52.5％，mp＞300℃(分解)。元素分析C12H17O12N2P2Na.3H2O，理论值(％)：C27.70，H4.46，N5.38；实测值(％)：C27.93，H4.35，N5.33。
1HNMR(D2O)ppm：2.38-2.45(m，2H，CH2＜)；3.73-3.86(m，2H，-NHCH2-)；3.98(s，3H，-OCH3)；4.02(s，3H，-OCH3)；8.01(s，1H，ArH)；8.13(s，1H，ArH).
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1641.2，1525.4，1342.2，1265.1，1188.0，1083.8，977.7，742.5，524.6。
例8 2-氯-4-硫甲基苯甲酰-3-氨基-1-羟基丙叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-76)
取3-氨基-1-羟基丙叉-1，1-二膦酸0.4g(1.7mmol)溶于10％氢氧化钠溶液5ml中。室温搅拌下分批加入2-氯-4-硫甲基苯甲酰氯0.88g(4mmol)，加毕，室温搅拌2h后反应液用乙醚洗至澄清，滴加甲醇至不再有沉淀析出。过滤，甲醇-水重结晶得白色固体0.43g，产率46.7％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H13O8NP2SClNa3.3H2O，理论值(％)：C24.48，H3.55，N2.60；实测值(％)：C24.62，H3.76，N2.86.
1HNMR(D2O)ppm：2.30-2.46(m，2H，CH2＜)；2.65(s，3H，-SCH3)；3.75-3.92(m，2H，-NHCH2-)；7.43-7.62(m，3H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1641.2，1535.1，1463.7，1309.4，1107.0，958.5，894.8，549.6。
按照例8方法得到下列化合物(例9-29)
例9间甲氧基苯甲酰-3-氨基-1-羟基丙叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-1)
产率71.8％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H14O9NP2Na3.3H2O，理论值(％)：C27.00，H4.12，N2.86；实测值(％)：C26.99，H4.16，N2.76。
1HNMR(D2O)ppm：2.12-2.46(m，2H，CH2＜)；3.66-3.81(m，2H，-NHCH2-)；3.91(s，3H，-OCH3)；7.20(s，1H，ArH)；7.29-7.58(m，3H，ArH)’
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1633.4，1583.3，1548.6，1245.8，1120.5，1089.6，894.8，549.6。
例10苯甲酰-3-氨基-1-羟基丙叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-4)
产率56.2％，mp＞300℃(分解)。元素分析C10H12O8NP2Na3.3H2O，理论值(％)：C26.16，H3.95，N3.05；实测值(％)：C26.59，H3.84，N3.03。
1HNMR(D2O)ppm：2.16-2.48(m，2H，CH2＜)；3.62-3.92(m，2H，-NHCH2-)；7.40-8.06(m，5H，ArH)
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1646.9，1535.1，1486.9，1147.5，1087.7，717.4，609.4.549.6。
例11间氯苯甲酰-3-氨基-1-羟基丙叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-7)
产率46.0％，mp＞300℃(分解)。元素分析C10H11O8NP2ClNa3.5H2O，理论值(％)：C22.68，H4.00，N2.64；实测值(％)：C22.31，H3.60，N2.49。
1HNMR(D2O)ppm：2.125-2.45(m，2H，CH2＜)；3.67-3.87(m，2H，-NHCH2-)；7.45-7.80(m，3H，ArH)；7.85(s，1H，ArH)
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1633.4，1569.8，1324.9，1116.6，1081.9，956.5，748.3，680.8，559.3。
例12邻甲基苯甲酰-3-氨基-1-羟基丙叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-13)
产率51.7％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H14O8NP2Na3.4H2O，理论值(％)：C26.88，H4.48，N2.85；实测值(％)：C26.69，H4.57，N3.17。
1HNMR(D2O)ppm：2.25-2.48(m，2H，CH2＜)；2.42(s，3H，-CH3)；3.28-3.43(m，2H，-NHCH2-)；7.25-7.48(m，4H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1629.6，1538.9，1319.1，1089.6，956.5，902.5，553.5。
例13邻氟苯甲酰-3-氨基-1-羟基丙叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-16)
产率43.3％，mp＞300℃(分解)。元素分析C10H11O8NP2FNa3.5H2O，理论值(％)：C23.40，H4.12，N2.73；实测值(％)：C23.79，H3.99，N2.88。
1HNMR(D2O)ppm：2.17-2.48(m，2H，CH2＜)；3.68-3.84(m，2H，-NHCH2-)；7.20-7.78m，4H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1637.3，1544.7，1483.0，1222.7，1108.9，458.5，756.0，563.1。
例14邻氯苯甲酰-3-氨基-1-羟基丙叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-18)
产率65.6％，mp＞300℃(分解)。元素分析C10H11O8NP2ClNa3.4H2O，理论值(％)：C23.48，H3.74，N2.74；实测值(％)：C23.60，H3.66，N2.72。
1HNMR(D2O)ppm：2.15-2.52(m，2H，CH2＜)；3.70-3.90(m，2H，-NHCH2-)；7.35-7.70(m，4H，ArH).
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1633.4，1542.8，1434.8，1112.7，958.5，750.2，561.2。
例15邻甲氧基苯甲酰-3-氨基-1-羟基丙叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-22)
产率55.3％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H14O9NP2Na3.2H2O，理论值(％)：C28.02，H3.82，N2.97；实测值(％)：C27.96，H3.46，N3.26。
1HNMR(D2O)ppm：2.15-2.37(m，2H，CH2＜)；3.26-3.36(m，2H，-NHCH2-)；3.97(s，3H，-OCH3)；7.10-7.78(m，4H，ArH)
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1635.4，1540.9，1307.5，1242.0，1139.7，1076.1，968.1，757.9，549.6。
例16对氯苯甲酰-3-氨基-1-羟基丙叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-25)
产率70.5％，mp＞300℃(分解)。元素分析C10H11O8NP2ClNa3.4H2O，理论值(％)：C23.48，H3.74，N2.74；实测值(％)：C23.44，H3.51，N2.63。
1HNMR(D2O)ppm：2.16-2.39(m，2H，CH2＜)；3.66-3.84(m，2H，-NHCH2-)；7.46-7.62(d，2H，ArH)；7.71-7.87(d，2H，ArH).
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1643.1，1529.3，1351.9，1120.5，1083.6，902.5，551.6。
例17邻硝基苯甲酰-3-氨基-1-羟基丙叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-1)
产率87.1％，mp＞300℃(分解)。元素分析C10H11O10N2P2Na3.2H2O，理论值(％)：C24.71，H3.11，N5.76；实测值(％)：C24.63，H3.14，N5.63。
1HNMR(D2O)ppm：2.16-2.48(m，2H，CH2＜)；3.65-3.93(m，2H，-NHCH2-)；7.58-8.34(m，4H，ArH).
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1631.5，1596.8，1486.9，1120.5，954.6，559.3。
例18间溴苯甲酰-3-氨基-1-羟基丙叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-31)
产率65.4％，mp＞300℃(分解)。元素分析C10H11O8NP2BrNa3.4H2O，理论值(％)：C21.60，H3.44，N2.52；实测值(％)：C21.82，H3.16，N2.51。
1HNMR(D2O)ppm：2.15-2.42(m，2H，CH2＜)；3.50-3.90(m，2H，-NHCH2-)；7.36-8.06(m，4H，ArH).
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1631.5，1562.1，1324.9，1108.9，958.5，559.3
例19邻碘苯甲酰-3-氨基-1-羟基丙叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-34)
产率72.1％，mp＞300℃(分解)。元素分析C10H11O8NP2INa3.4.5H2O，理论值(％)：C19.62，H3.29，N2.29；实测值(％)：C19.79，H2.95，N2.28。
1HNMR(D2O)ppm：2.18-2.43(m，2H，CH2＜)；3.66-3.89(m，2H，-NHCH2-)；7.15-8.07(m，4H，ArH)
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1631.5，1587.2，1537.0，1116.6，956.5，746.3，557.3。
例20 3，5-二硝基苯甲酰-3-氨基-1-羟基丙叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-40)
产率51.1％，mp＞300℃(分解)。元素分析C10H10O12N3P2Na3.NaCl.6H2O，理论值(％)：C19.62，H3.29，N2.29；实测值(％)：C19.79，H2.95，N2.28。
1HNMR(D2O)ppm：2.15-2.52(m，2H，CH2＜)；3.52-3.98(m，2H，-NHCH2-)；9.08(s，1H，ArH)；9.28(s，1H，ArH)
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1652.7，1542.8，1348.6，1112.7，956.5，721.3，559.3。
例21 3，4-二甲氧基苯甲酰-3-氨基-1-羟基丙叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-43)
产率68.4％，mp＞300℃(分解)。元素分析C12H16O10NP2.Na3.NaCl.2H2O，理论值(％)：C25.74，H3.57，N2.50；实测值(％)：C26.06，H3.90，N2.77。
1HNMR(D2O)ppm：2.21-2.38(m，2H，CH2＜)；3.71-3.83(m，2H，-NHCH2-)；3.99(s，3H，-OCH3)；4.00(s，3H，-OCH3)；7.14-7.25(d，1H，ArH)；7.50(s，1H，ArH)，7.53-7.60(d，1H，ArH).
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1627.7，1581.4，1510.0，1272.8，1128.2，958.5，557.3。
例22间硝基苯甲酰-3-氨基-1-羟基丙叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-61)
产率80.0％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H14O8N2P2Na3.3H2O，理论值(％)：C23.82，H3.40，N5.56；实测值(％)：C23.83，H3.48，N5.50。
1HNMR(D2O)ppm：2.25-2.46(m，2H，CH2＜)；3.75-3.90(m，2H，-NHCH2-)；7.73-7.89(m，1H，ArH)；8.21-8.33(d，1H，ArH)，8.45-8.55(d，1H，ArH)；8.73(s，1H，ArH).
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1641.2，1529.3，1353.8，1097.3，958.5，717.4，553.5。
例23间甲基苯甲酰-3-氨基-1-羟基丙叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-64)
产率80.0％，mp＞300℃(分解)。元素分析C10H11O10NP2Na3.3H2O，理论值(％)：C23.82，H3.40，N2.96；实测值(％)：C28.17，H4.33，N2.98。
1HNMR(D2O)ppm：2.28-2.31(m，2H，CH2＜)；2.46(s，3H，-CH3)；3.65-3.85(m，2H，-NHCH2-)；7.38-7.70(m，4H，ArH).
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1633.4，1548.6，1324.9，1116.6，1091.5，958.5，892.9，742.5，551.6。
例24对溴苯甲酰-3-氨基-1-羟基丙叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-67)
产率43.5％，mp＞300℃(分解)。元素分析C10H11O8NPBrNa3.3H2O，理论值(％)：C22.32，H3.18，N2.60；实测值(％)：C22.32，H3.48，N2.60。
1HNMR(D2O)ppm：2.24-2.44(m，2H，CH2＜)；3.70-3.88(m，2H，-NHCH2-)；7.68-7.76(d，2H，ArH)；7.76-7.86(d，2H，ArH)
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1629.6，1592.9，1483.0，1114.7，1074.2，958.5，754.0，561.2。
例25对氟苯甲酰-3-氨基-1-羟基丙叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-67)
产率43.5％，mp＞300℃(分解)。元素分析C10H11O8NP2FNa3.3H2O，理论值(％)：C26.16，H3.24，N3.05；实测值(％)：C26.26，H3.18，N3.01。
1HNMR(D2O)ppm：2.11-2.49(m，2H，CH2＜)；3.56-3.95(m，2H，-NHCH2-)；7.20-7.40(m，2H，ArH)；7.80-8.02(m，2H，ArH)
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1633.4，1604.5，1504.2，1234.2，1108.9，958.5，850.5，559.3。
26间三氟甲基苯甲酰-3-氨基-1-羟基丙叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-73)
产率58.0％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H11O8NP2F3Na3.2.5H2O，理论值(％)：C25.50，H3.11，N3.70；实测值(％)：C25.34，H2.88，N2.75。
1HNMR(D2O)ppm：2.20-2.45(m，2H，CH2＜)；3.70-3.90(m，2H，-NHCH2-)；7.65-8.10(m，4H，ArH)；
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1637.3，1591.0，1552.4，1440.6，1338.4，1124.3，958.5，696.2，559.3。
例27 2-乙酰基-5-氯-苯甲酰-3-氨基-1-羟基丙叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-79)
产率49.7％，mp＞300℃(分解)。元素分析C12H13O9NP2ClNa3.2.5H2O，理论值(％)：C28.10，H3.51，N2.73；实测值(％)：C27.88，H3.90，N2.95。
1HNMR(D2O)ppm：2.28-3.05(m，2H，CH2＜)；3.46(s，3H，-CH3)；3.75-3.90(m，2H，-NHCH2-)；6.70-6.75(d，1H，ArH)；7.20-7.28(d，1H，ArH)；7.75(s，1H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1645.0，1538.9，1321.0，1112.7，958.5，757.9，559.3。
例28对异丙基苯甲酰-3-氨基-1-羟基丙叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-85)
产率67.1％，mp＞300℃(分解)。元素分析C13H18O8NP2Na3.2H2O，理论值(％)：C32.30，H4.45，N2.90；实测值(％)：C29.89，H4.39，N2.79。
1HNMR(D2O)ppm：1.30-1.39(d，6H，-CH3)；2.31-2.48(m，2H，CH2＜)；3.05-3.13(m，1H，CH2＜)；3.78-3.85(m，2H，-NHCH2-)；7.50-7.56(d，2H，ArH)；7.82-7.90(d，2H，ArH).
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，2962.2，1623.8，1550.5，1319.1，1172.5，1074.2，908.3，547.7。
例29对乙氧基苯甲酰-3-氨基-1-羟基丙叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-88)
产率44.4％，mp＞300℃(分解)。元素分析C12H16O9NP2Na3.NaCl.3H2O，理论值(％)：C25.65，H3.92，N2.49；实测值(％)：C25.89，H4.11，N2.86。
1HNMR(D2O)ppm：1.40-1.51(m，3H，-CH3)；2.21-2.35(m，2H，CH2＜)；3.70-3.83(m，2H，-NHCH2-)；4.20-4.28(m，2H，-OCH2-)；7.10-7.15(d，2H，ArH)；7.82-7.90(d，2H，ArH).
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1633.4，1608.4，1554.4，1516.2，1255.5，1116.6，1081.9，956.5，559.3。
例30对氨基苯甲酰-3-氨基-1-羟基丙叉-1，1-二膦酸(ZCY-91)
取对硝基苯甲酰-3-氨基-1-羟基丙叉-1，1-二膦酸钠盐0.5g(1.1mmol)溶于10ml 5％氨水中，加入0.05g 5％Pd-C，常温常压下通入氢气，搅拌过夜，过滤，滴入6N盐酸至不再有沉淀析出，过得0.41g白色固体(含有无机盐)产率93.4％，mp＝248-250℃。元素分析C10H16O8NP2.0.5NH4Cl.3H2O，理论值(％)：C30.06，H5.01，N8.77；实测值(％)：C29.56，H5.00，N8.34。
1HNMR(D2O，NaHCO3)ppm：2.20-2.39(m，2H，CH2＜)；3.71-3.80(m，2H，-NHCH2-)；6.89-6.95(d，2H，ArH)；7.68-7.75(d，2H，ArH)
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1645.0，1540.9，1504.2，1297.9，1126.2，1070.3，927.6，516.8。
例31对硝基苯甲酰-4-氨基-1-羟基丁叉-1，1-二膦酸双钠盐(ZCY-59)
取4-氨基-1-羟基丁叉-1，1-二膦酸0.6g(2.4mmol)溶于10％氢氧化钠溶液5ml中。室温搅拌下分批加入对硝基苯甲酰氯1.2g(6.5mmol)，加毕，室温搅拌至酰氯完全溶解后反应液用6N盐酸酸化至pH＝7-8。滴入甲醇至不再有沉淀产生，过滤，甲醇-水重结晶得白色晶体0.47g，产率42.3％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H14O10N2P2Na2.H2O，理论值(％)：C28.71，H3.50，N6.09；实测值(％)：C28.66，H3.33，N5.93。
1HNMR(D2O)ppm：1.80-2.20(m，4H，CH2＜)；3.39-3.62(m，2H，-NHCH2-)；7.90-8.10(d，2H，ArH)；8.28-8.41(d，2H，ArH).
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1633.4，1583.3，1486.9，1322.9 1245.8，1120.5，1089.6，894.8，549.6。
例32 3，4-二甲氧基苯甲酰-4-氨基-1-羟基丁叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-44)
取4-氨基-1-羟基丁叉-1，1-二膦酸0.5g(2mmol)溶于10％氢氧化钠溶液5ml中。室温搅拌下分批加入3，4-二甲氧基苯甲酰氯1.3g(6.5mmol)，加毕，室温搅拌4h，反应液用乙醚洗至澄清后滴入甲醇至不再有沉淀产生，过滤，甲醇-水重结晶得白色晶体0.65g，产率60.7％，mp＞300℃(分解)。元素分析C13H17O10NP2Na3.3H2O，理论值(％)：C29.28，H4.54，N2.63；实测值(％)：C29.03，H4.37，N2.68。1HNMR(D2O)ppm：1.90-2.17(m，4H，CH2＜)；3.44-3.56(m，2H，-NHCH2-)；3.99(s，3H，-OCH3)；4.00(s，3H，-OCH3)；7.10-7.23(d，1H，ArH)；7.46(s，1H，ArH)；7.50-7.60(d，1H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)1631.5，1581.4，1510.0，1274.7，1232.3，1130.1，1022.1，958.5，557.3。
按照例32方法制得下列化合物(例33-60)
例33间甲氧基苯甲酰-4-氨基-1-羟基丁叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-2)
产率40.6％，mp＞300℃(分解)。元素分析C12H16O9NP2Na3.3H2O，理论值(％)：C28.64，H4.40，N2.78；实测值(％)：C28.95，H4.45，N2.80。
1HNMR(D2O)ppm：1.79-2.20(m，4H，CH2＜)；3.29-3.59(m，2H，-NHCH2-)；3.90(s，3H，-OCH3)；7.09-7.60(m，4H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1633.4，1581.4，1544.7，1242.0，1120.5，1093.5，896.8，754.0，551.6。
例34苯甲酰-4-氨基-1-羟基丁叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-6)
产率77.6％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H14O8NP2Na3.4H2O，理论值(％)：C26.90，H4.51，N2.85；实测值(％)：C26.87，H4.46，N2.74。
1HNMR(D2O)ppm：1.76-2.26(m，4H，CH2＜)；3.21-3.67(m，2H，-NHCH2-)；7.18-8.15(m，5H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1629.6，1548.6，1315.2，1093.5，958.5，709.7，555.4。
例35间氯苯甲酰-4-氨基-1-羟基丁叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-8)
产率70.6％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H13O8NP2ClNa3.5H2O，理论值(％)：C24.30，H4.26，N2.58；实测值(％)：C24.44，H4.18，N2.52.
1HNMR(D2O)ppm：1.88-2.16(m，4H，CH2＜)；3.39-3.58(m，2H，-NHCH2-)；7.46-7.77(m，3H，ArH)；7.80(s，1H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1629.6，1569.8，1321.0，1097.3，958.5，892.9，746.3，549.6。
例36对甲基苯甲酰-4-氨基-1-羟基丁叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-11)
产率43.6％，mp＞300℃(分解)。元素分析C12H16O8NP2Na3.3H2O，理论值(％)：C29.58，H4.55，N2.88；实测值(％)：C29.46，H4.32，N2.87。
1HNMR(D2O)ppm：1.87-2.12(m，4H，CH2＜)；2.44(s，3H，-CH3)；3.42-3.55(m，2H，-NHCH2-)；7.31-7.45(d，2H，ArH)；7.66-7.77(d，2H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1625.7，1552.4，1324.9，1108.9，960.4，752.1，563.1。
例37邻甲基苯甲酰-4-氨基-1-羟基丁叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-14)
产率41.9％，mp＞300℃(分解)。元素分析C12H16O8NP2Na3.5.25H2O，理论值(％)：C27.31，H5.06，N2.65；实测值(％)：C27.02，H4.56，N2.83。
1HNMR(D2O)ppm：1.91-2.15(m，4H，CH2＜)；2.42(s，3H，-CH3)；3.28-3.43(m，2H，-NHCH2-)；7.25-7.48(m，4H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1631.5，1542.8，1110.8，958.5，555.4。
例38邻氯苯甲酰-4-氨基-1-羟基丁叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-20)
产率42.4％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H13O8NP2ClNa3.4H2O，理论值(％)：C25.13，H4.03，N2.66；实测值(％)：C25.33，H4.03，N2.69。
1HNMR(D2O)ppm：1.85-2.26(m，4H，CH2＜)；3.37-3.63(m，2H，-NHCH2-)；7.32-7.75(m，4H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1631.4，1544.7，1108.9，960.4，557.3。
例39邻氟苯甲酰-4-氨基-1-羟基丁叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-21)
产率70.6％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H13O8NP2FNa3.2NaCl.2H2O，理论值(％)：C23.28，H3.00，N2.47；实测值(％)：C23.03，H3.14，N2.57。
1HNMR(D2O)ppm：1.86-2.09(m，4H，CH2＜)；3.41-3.50(m，2H，-NHCH2-)；7.21-7.76(m，4H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1645.0，1542.8，1483.0，1317.2，1112.7，962.3，756.0，555.4。
例40邻甲氧基苯甲酰-4-氨基-1-羟基丁叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-23)
产率45.6％，mp＞300℃(分解)。元素分析C12H16O9NP2Na3.0.5NaCl.4H2O，理论值(％)：C26.17，H4.36，N2.54；实测值(％)：C25.99，H4.35，N2.98。
1HNMR(D2O)ppm：1.83-2.25(m，4H，CH2＜)；3.38-3.60(m，2H，-NHCH2-)；4.03(s，3H，-OCH3)；7.08-7.81(m，4H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1637.3，1546.7，1484.9，1243.9，1107.0，956.5，754.0，553.5。
例41对氯苯甲酰-4-氨基-1-羟基丁叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-26)
产率50.0％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H13O8NP2ClNa3.4H2O，理论值(％)：C25.13，H4.03，N2.66；实测值(％)：C25.43，H3.85，N2.55。
1HNMR(D2O)ppm：1.83-2.10(m，4H，CH2＜)；3.31-3.47(m，2H，-NHCH2-)；7.45-7.58(d，2H，ArH)；7.68-7.80(d，2H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1627.7，1550.5，1486.9，1095.4 960.4，563.1。
例42邻硝基苯甲酰-4-氨基-1-羟基丁叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-29)
产率71.2％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H13O10N2P2Na3.3H2O，理论值(％)：C25.50，H3.70，N5.40；实测值(％)：C25.58，H3.68，N5.34。
1HNMR(D2O)ppm：1.80-2.35(m，4H，CH2＜)；3.30-3.68(m，2H，-NHCH2-)；7.58-8.33(m，4H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1641.2，1529.3，1351.9，1105.O，958.5，553.5。
例43间溴苯甲酰-4-氨基-1-羟基丁叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-32)
产率50.8％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H13O8NP2BFNa3.2.5H2O，理论值(％)：C24.33，H3.34，N2.58；实测值(％)：C24.35，H3.37，N2.62。
1HNMR(D2O)ppm：1.80-2.28(m，4H，CH2＜)；3.27-3.66(m，2H，-NHCH2-)；7.36-7.88(m，3H，ArH)；8.01(s，1H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1629.6，1564.0，1321.0，1108.9，958.5，559.3。
例44邻碘苯甲酰-4-氨基-1-羟基丁叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-35)
产率50.4％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H13O8NP2INa3.3H2O，理论值(％)：C22.05，H3.20，N2.34；实测值(％)：C22.41，H3.11，N2.36。
1HNMR(D2O)ppm：1.90-2.25(m，4H，CH2＜)；3.38-3.58(m，2H，-NHCH2-)；7.20-8.08(m，4H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1635.4，1587.2，1461.8，1313.3，1097.3，958.5，887.1，745.3，669.2，551.6 。
例45对甲氧基苯甲酰-4-氨基-1-羟基丁叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-38)
产率55.4％，mp＞300℃(分解)。元素分析C12H16O9NP2Na3.4H2O，理论值(％)：C27.65，H4.64，N2.69；实测值(％)：C27.88，H4.49，N2.96。
1HNMR(D2O)ppm：1.83-2.22(m，4H，CH2＜)；3.39-3.53(m，2H，-NHCH2-)；3.91(s，3H，-OCH3)；7.01-7.13(d，2H，ArH)；7.70-7.90(d，2H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1608.4，1552.4，1506.2，1257.4，1180.2，1110.8，958.5，846.6，557.3。
例46 3，5-二硝基苯甲酰-4-氨基-1-羟基丁叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-41)
产率56.4％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H12O12N3P2Na3.4H2O，理论值(％)：C22.73，H3.47，N7.23；实测值(％)：C23.02，H3.28，N6.85。
1HNMR(D2O)ppm 1.88-2.12(m，4H，CH2＜)；3.45-3.55(m，2H，-NHCH2-)；9.08(s.1H，ArH)；9.28(s，1H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，3099.1，1652.7，1540.9，1348.0，1081.9，960.4，721.3，555.4。
例47对碘苯甲酰-4-氨基-1-羟基丁叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-46)
产率63.2％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H13O8NP2INa3.4H2O，理论值(％)：C21.39，H3.40，N2.27；实测值(％)：C20.97，H3.54，N2.99。
1HNMR(D2O)ppm：1.90-2.25(m，4H，CH2＜)；3.10-3.58(m，2H，-NHCH2-)；7.48-7.68(d，2H，ArH)；7.88-8.08(d，2H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1635.4，1589.1，1481.1，1216.9，1097.3，956.5，567.0。
例48 2，3-二甲氧基苯甲酰-4-氨基-1-羟基丁叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-50)
产率：44.8％，mp＞300℃(分解)。元素分析C13H18O10NP2Na3.3H2O，理论值(％)：C29.28，H4.54，N2.63；实测值(％)：C28.87，H4.58，N2.49。
1HNMR(D2O)ppm：1.91-2.01(m，4H，CH2＜)；3.36-3.47(m，2H，-NHCH2-)；3.84(s，3H，-OCH3)3.91(s，3H，-OCH3)；7.11-7.25(m，3H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1639.2，1577.5，1542.8，1473.4，1265.1，1085.7，960.4，561.2。
例49 3，4-亚甲基二氧苯甲酰-4-氨基-1-羟基丁叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-53)
产率：41.2％，mp＞300℃(分解)。元素分析C12H14O10NP2Na3.2H2O，理论值(％)：C28.87，H3.63，N2.81；实测值(％)：C28.72，H3.68，N2.67。
1HNMR(D2O)ppm：1.90-2.11(m，4H，CH2＜)；3.33-3.48(m，2H，-NHCH2-)；6.09(s，2H，CH202＜)；6.90-7.05(d 1H，ArH)；7.30(s，1H，ArH)；7.35-7.45(d，1H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1641.2，1602.6，1550.5，1486.9，1440.6，1263.2，1095.4，960.4.561.2。
例50 2，3-二甲氧基-5-硝基-苯甲酰-4-氨基-1-羟基丁叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-56)
产率：75.7％，mp＞300℃(分解)。元素分析C13H17O12N2P2Na3.2H2O，理论值(％)：C27.87，H3.78，N5.00；实测值(％)：C27.75，H3.51，N4.83。
1HNMR(D2O)ppm：1.90-2.20(m，4H，CH2＜)；3.35-3.58(m，2H，-NHCH2-)；4.00(s，3H，-OCH3)；4.05(s，3H，OCH3)；8.03(s，1H，ArH)；8.10(s，1H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1648.9，1581.4，1527.4，1346.1，1269.0，1097.3，962.3，561.2。
例51间硝基苯甲酰-4-氨基-1-羟基丁叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-62)
产率：57.9％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H13O10N2P2Na3.3H2O，理论值(％)：C25.50，H3.70，N5.40；实测值(％)：C25.41，H3.84，N5.27。
1HNMR(D2O)ppm：1.95-2.30(m，4H，CH2＜)；3.58-3.62(m，2H，-NHCH2-)；7.80-8.63(m，3H，ArH)；8.75(s，1H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1643.1，1529.3，1353.8，1105.0，960.4，717.4，555.4。
例52间甲基苯甲酰-4-氨基-1-羟基丁叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-65)
产率：51.2％，mp＞300℃(分解)。元素分析C12H16O8NP2Na3.2.5H2O，理论值(％)：C30.14，H4.43，N2.93；实测值(％)：C30.12，H4.43，N3.05。
1HNMR(D2O)ppm：1.88-2.38(m，4H，CH2＜)；2.43(s，3H，-CH3)；3.33-3.62(m，2H，-NHCH2-)；7.23-7.78(m，4H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1633.4，1544.7，1583.3，1319.1，1095.4，958.5，896.8，744.4，553.5。
例53对溴苯甲酰-4-氨基-1-羟基丁叉-1，-二膦酸三钠盐(ZCY-68)
产率：52.1％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H13O8NP2BrNa3.5H2O，理论值(％)：C22.45，H3.91，N2.38；实测值(％)：C21.46，H3.51，N2.64。
1HNMR(D2O)ppm：1.84-2.40(m，4H，CH2＜)；3.60-3.80(m，2H，-NHCH2-)；7.58-7.80(m，4H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1629.6，1592.9，1558.2，1483.0，1220.7，1108.9，958.5，565.0。
例54对氟苯甲酰-4-氨基-1-羟基丁叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-71)
产率：49.3％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H13O8NP2FNa3.H2O，理论值(％)：C29.03，H3.32，N3.08；实测值(％)：C28.74，H3.62，N3.02。
1HNMR(D2O)ppm：2.00-2.50(m，4H，CH2＜)；3.47-3.63(m，2H，-NHCH2-)；7.30-7.45(m，2H，ArH)；1.90-8.02(m，2H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1631.5，1604.5，1552.4，1504.2，1324.9，1232.3，1161.0，1099.2，958.5，852.4，765.6，557.3。
例55间三氟甲基苯甲酰-4-氨基-1-羟基丁叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-74)
产率：40.9％，mp＞300℃(分解)。元素分析C12H13O8NP2F3Na3.3H2O，理论值(％)：C26.63，H3.54，N2.59；实测值(％)：C26.73，H3.42，N2.66。
1HNMR(D2O)ppm：1.95-2.40(m，4H，CH2＜)；3.45-3.63(m，2H，-NHCH2-)；7.70-8.22(m，4H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1637.3，1591.0，1552.4，1438.7，1338.4，1282.5，1124.3，1074.2，958.5，696.2，563.1。
例56 2-氯-4-硫甲基苯甲酰-4-氨基-1-羟基丁叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-77)
产率：44.9％，mp＞300℃(分解)。元素分析C12H15O8NP2SClNa3.3H2O，理论值(％)：C26.03，H3.82，N2.53；实测值(％)：C25.77，H3.92，N3.04。
1HNMR(D2O)ppm：1.85-2.42(m，4H，CH2＜)；2.58(s，3H，-SCH3)3.37-3.62(m，2H，-NHCH2-)；7.27-7.57(m，3H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1639.2，1540.9，1463.7，1311.4，1105.0，956.5，551.6。
例57 2-乙酰基-5-氯苯甲酰-4-氨基-1-羟基丁叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-80)
产率：51.1％，mp＞300℃(分解)。元素分析C13H15O9NP2ClNa3.5H2O，理论值(％)：C26.64，H4.27，N2.39；实测值(％)：C26.57，H4.30，N3.01。
1HNMR(D2O)ppm：1.90-2.15(m，4H，CH2＜)；3.45(s，3H，-CH3)；3.62-3.70(m，2H，-NHCH2-)；6.68-6.72(d，1H，ArH)；7.20-7.61(d，1H，ArH)；7.75(s，1H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1639.2，1596.8，1540.9，1477.2，1319.1，1189.9，1110.8，958.5，759.8，561.2。
例58对异丙基苯甲酰-4-氨基-1-羟基丁叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-86)
产率：51.3％，mp＞300℃(分解)。元素分析C14H20O8NP2ClNa3.3H2O，理论值(％)：C32.62，H5.05，N2.42；实测值(％)：C32.35，H5.04，N2.42。
1HNMR(D2O)ppm：1.29-1.35(d，6H，-CH3)；2.01-2.31(m，4H，CH2＜)；3.05-3.15(m，1H，-CH＜)；3.30-3.52(m，2H，-NHCH2-)；7.29-7.35(d，2H，ArH)；7.60-7.61(d，2H，ArH)。IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1637.3，1548.6，1504.2，1209.2，1078.0，912.2，551.6。
例59对乙氧基苯甲酰-4-氨基-1-羟基丁叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-89)
产率：57.9％，mp＞300℃(分解)。元素分析C13H18O9NP2Na3.3H2O，理论值(％)：C30.19，H4.68，N2.71；实测值(％)：C29.96，H4.25，N2.96。
1HNMR(D2O)ppm：1.40-1.52(m，3H，-CH3)；2.10-2.30(m，4H，CH2＜)；3.20-3.47(m，2H，-NHCH2-)；4.18-4.30(m，2H，-OCH2-)；7.00-7.15(d，2H，ArH)；7.78-7.90(d，2H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1608.4，1550.5，1506.2，1307.5，1255.5，1112.7，958.5，563.1。
例60对甲氧基苯甲酰-4-氨基-1-羟基丁叉-1，1-二膦酸(ZCY-92)
将对甲氧基苯甲酰-4-氨基-1-羟基丁叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-37)0.5g(1.2mmol)溶于少量水，通过强酸性离子交换树脂，用水洗脱，收集pH＝2-5的洗脱液，浓缩蒸干得白色粉末O.32g，产率：66.7％，mp231-233。元素分析C12H19O9NP2.H2O，理论值(％)：C35.91，H5.24，N3.49；实测值(％)：C35.79，H5.16，N3.26。
例61对硝基苯甲酰-6-氨基-1-羟基己叉-1，1-二膦酸双钠盐(ZCY-60)
将6-氨基-1-羟基己叉-1，1-二膦酸0.7g(2.5mmol)溶于10％的氢氧化钠溶液5ml中，室温搅拌下分批加入对硝基苯甲酰氯1.20g(6.5mmol)。室温搅拌6h，滤去少许不溶物，滴入甲醇至不再有沉淀析出，过滤，甲醇-水重结晶得白色固体0.65g，产率：53.7％，mp＞300℃(分解)。元素分析C13H18O10N2P2Na2.0.5H2O，理论值(％)：C32.58，H4.00，N5.84；实测值(％)：C32.37，H4.14，N5.36。1HNMR(D2O)ppm：1.35-1.60(m，2H，CH2＜)；1.60-1.90(m，4H，CH2＜)；1.90-2.05(m，2H，CH2＜)；3.25-3.70(m，2H，-NHCH2-)；7.80-8.05(d，2H，ArH)；8.22-8.48(d，2H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，2939.0，1648.9，1600.7，1525.4，1349.9，1108.9，956.5，869.8，719.3，551.6
例62苯甲酰-6-氨基-1-羟基己叉-1，1-二膦酸双钠盐(ZCY-5)
按照例61方法制得。产率：55.8％，mp＞300℃(分解)。元素分析C13H19O8NP2Na2.H2O，理论值(％)：C35.23，H4.78，N3.16；实测值(％)：C35.61，H4.68，N2.90。
1HNMR(D2O)ppm：1.39-1.53(m，2H，CH2＜)；1.53-1.90(m，4H，CH2＜)；1.90-2.10(m，2H，CH2＜)；3.23-3.54(m，2H，-NHCH2-)；7.28-7.90(m，5H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，2933.2，1639.2，1542.8，1490.7，1309.4，1174.5，1062.6，921.8，711.6，545.8。
例63对碘苯甲酰-6-氨基-1-羟基己叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-47)
取6-氨基-1-羟基己叉-1，1-二膦酸0.5g(1.8mmol)溶于10％的氢氧化钠溶液5ml中，室温搅拌下分批加入对碘苯甲酰氯0.79g(2.9mmol)。室温搅拌6h，有少许粘稠物析出，加热溶解后滴入甲醇至不再有沉淀析出，过滤，甲醇-水重结晶得白色固体0.5g，产率：46.7％，mp＞300℃(分解)。元素分析C13H17O8NP2INa3.H2O，理论值(％)：C26.41，H3.24，N2.37；实测值(％)：C26.63，H3.49，N2.14。
1HNMR(D2O)ppm：1.33-1.50(m，2H，CH2＜)；1.50-1.83(m，4H，CH2＜)；1.83-2.05(m，2H，CH2＜)；3.47-3.55(m，2H，-NHCH2-)；7.35-7.68(d，2H，ArH)；7.72-8.06(d，2H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1637.3，1600.7，1587.2，1544.7，1479.2，1108.9，1006.7，954.6，561.2。
按照例63的方法制得下列化合物(例64-89)
例64间甲氧基苯甲酰-6-氨基-1-羟基己叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-3)
产率：54.1％，mp＞300C(分解)。元素分析C14H20O9NP2Na3.2.5H2O，理论值(％)：C32.20，H4.82，N2.68；实测值(％)：C32.22，H4.45，N2.80。
1HNMR(D2O)ppm：1.30-1.55(m，2H，CH2＜)；1.55-1.90(m，4H，CH2＜)；1.90-2.10(m，2H，CH2＜)；3.30-3.60(m，2H，-NHCH2-)；3.90(s，3H，-OCH3)；6.92-7.60(m，4H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，2941.0，1637.3，1583.3，1544.7，1486.9，1311.4，1240.0，1114.7，956.5，894.8，754.0，549.6。
例65间氯苯甲酰-6-氨基-1-羟基己叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-9)
产率：46.1％，mp＞300℃(分解)。元素分析C13H17O8NP2ClNa3.3H2O，理论值(％)：C29.15，H4.33，N2.62；实测值(％)：C29.02，H4.36，N2.39。
1HNMR(D2O)ppm：1.35-1.57(m，2H，CH2＜)；1.57-1.90(m，4H，CH2＜)；1.90-2.05(m，2H，CH2＜)；3.40-3.55(m，2H，-NHCH2-)；7.47-7.72(m，3H，ArH)；7.78(s，1H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，2945.4，1639.2，1569.8，1548.6，1471.4，1317.2，1218.8，1105.0，956.5，563.1。
例66对甲基苯甲酰-6-氨基-1-羟基己叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-12)
产率：47.8％，mp＞300℃(分解)。元素分析C14H20O8NP2ClNa3.3H2O，理论值(％)：C32.63，H5.08，N2.71；实测值(％)：C32.58，H4.93，N2.70。
1HNMR(D2O)ppm：1.35-1.55(m，2H，CH2＜)；1.55-1.85(m，4H，CH2＜)；1.85-2.06(m，2H，CH2＜)；2.44(s，3H，-CH3)；3.36-3.50(m，2H，-NHCH2-)；7.34-7.44(d，2H，ArH)；7.63-7.75(d，2H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1635.0，1550.5，1506.2，1108.9，954.6，563.1。
例67邻甲基苯甲酰-6-氨基-1-羟基己叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-15)
产率：40.9％，mp＞300℃(分解)。元素分析C14H20O8NP2Na3.4.5H2O，理论值(％)：C31.01，H5.39，N2.58；实测值(％)：C30.97，H5.04，N2.69。
1HNMR(D2O)ppm：1.45-1.60(m，2H，CH2＜)；1.60-1.85(m，4H，CH2＜)；1.85-2.05(m，2H，CH2＜)；2.40(s，3H.-CH3)；3.35-3.57(m，2H，-NHCH2-)；7.26-7.53(m，4H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，2933.2，1637.3，1540.9，1110.8，954.6，559.3。
例68邻氟苯甲酰-6-氨基-1-羟基己叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-17)
产率：43.0％，mp＞300℃(分解)。元素分析C13H17O8NP2FNa3.4.75H2O，理论值(％)：C28.35，H4.85，N2.54；实测值(％)：C27.92，H4.24，N2.60。
1HNMR(D2O)ppm：1.36-1.52(m，2H，CH2＜)；1.56-1.68(m，4H，CH2＜)；1.85-2.05(m，2H，CH2＜)；3.38-3.52(m，2H，-NHCH2-)；7.20-7.70(m，4H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1645.0，1540.9，1483.0，1220.7，1101.2，956.5，757.9，561.2。
例69邻氯苯甲酰-6-氨基-1-羟基己叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-19)
产率：46.9％，mp＞300℃(分解)。元素分析C13H17O8NP2ClNa3.4H2O，理论值(％)：C28.20，H4.55，N2.53；实测值(％)：C28.53，H4.56，N2.58。
1HNMR(D2O)ppm：1.40-1.55(m，2H，CH2＜)；1.55-1.85(m，4H，CH2＜)；1.85-2.05(m，2H，CH2＜)；3.34-3.51(m，2H，-NHCH2-)；7.30-7.62(m，4H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，2939.0，1641.2，1596.8，1542.8，1435.9，1108.9，956.5，561.2。
例70邻甲氧基苯甲酰-6-氨基-1-羟基己叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-24)
产率：62.5％，mp＞300℃(分解)。元素分析C14H20O9NP2Na3.2H2O，理论值(％)：C32.76，H4.71，N2.73；实测值(％)：C32.57，H4.70，N2.95。
1HNMR(D2O)ppm：1.33-1.48(m，2H，CH2＜)；1.55-1.85(m，4H，CH2＜)；1.86-2.05(m，2H，CH2＜)；3.36-3.47(m，2H，-NHCH2-)；3.93(s，3H，-CH3)；7.06-7.70(m，4H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，2942.9，1645.0，1600.7，1544.7，1484.9，1301.7，1240.0，1107.0，900.6，757.9，549.6。
例71对氯苯甲酰-6-氨基-1-羟基己叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-27)
产率：41.7％，mp＞300℃(分解)。元素分析C13H17O8NP2ClNa3.4H2O，理论值(％)：C28.20，H4.55，N2.53；实测值(％)：C28.58，H4.23，N2.39。
1HNMR(D2O)ppm：1.35-1.45(m，2H，CH2＜)；1.54-1.76(m，4H，CH2＜)；1.82-2.01(m2H，CH2＜)；3.38-3.48(m，2H，-NHCH2-)；7.48-7.58(d，2H，ArH)；7.66-7.78(d，2H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1625.5，1596.5，1548.6，1486.9，1317.2，1093.5，954.6，946.6，669.2，563.1。
例72邻硝基苯甲酰-6-氨基-1-羟基己叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-30)
产率：44.3％，mp＞300℃(分解)。元素分析C13H17O10N2P2Na3.2.5H2O，理论值(％)：C29.06，H4.13，N5.21；实测值(％)：C29.07，H4.23，N5.02。
1HNMR(D2O)ppm：1.46-1.59(m，2H，CH2＜)；1.59-1.90(m，4H，CH2＜)；1.90-2.08(m，2HCH2＜)；3.32-3.67(m，2H，-NHCH2-)；7.52-8.33(m，4H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1645.0，1529.3，1349.9，1112.7，956.5，553.4。
例73间溴苯甲酰-6-氨基-1-羟基己叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-33)
产率：52.5％，mp＞300℃(分解)。元素分析C13H17O8NP2BrNa3.2H2O，理论值(％)：C27.78，H3.77，N2.49；实测值(％)：C27.82，H3.92，N2.57。
1HNMR(D2O)ppm：1.34-1.56(m，2H，CH2＜)；1.56-1.89(m，4H，CH2＜)；1.88-2.10(m，2H，CH2＜)；3.23-3.67(m，2H，-NHCH2-)；7.40-8.03(m，4H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，2935.2，1641.2，1564.0，1469.5，1313.3，1166.7，1089.6，898.7，551.6。
例74邻碘苯甲酰-6-氨基-1-羟基己叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-36)
产率：61.2％，mp＞300℃(分解)。元素分析C13H17O8NP2INa3.2.5H2O，理论值(％)：C25.26，H3.59，N2.27；实测值(％)：C25.17，H3.71，N2.28。
1HNMR(D2O)ppm 1.43-1.62(m，2H，CH2＜)；1.62-1.92(m，4H，CH2＜)；1.92-2.12(m，2H，CH2＜)；3.35-3.58(m，2H，-NHCH2-)；7.20-8.08(m，4H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，2945.4，1641.2，1585.2，1537.0，1461.8，1309.4，1114.7，896.8，549.6。
例75对甲氧基苯甲酰-6-氨基-1-羟基己叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-39)
产率：66.7％，mp＞300℃(分解)。元素分析C14H20O9NP2Na3.3H2O，理论值(％)：C31.65，H4.93，N2.64；实测值(％)：C31.65，H4.56，N2.73。
1HNMR(D2O)ppm：1.42-1.62(m，2H，CH2＜)；1.66-1.89(m，4H，CH2＜)；1.95-2.16(m，2H，CH2＜)；3.48-3.59(m，2H，-NHCH2-)；4.02(s，3H，-OCH3)；7.13-7.24(d，2H，ArH)；7.81-7.93(d，2H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，2937.1，1633.4，1608.4，1550.5，1506.2，1257.4，1108.9，956.5，846.6，555.4。
例76 3，5-二硝基苯甲酰-6-氨基-1-羟基己叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-42)
产率：59.8％，mp＞300℃(分解)。元素分析C13H16O12N3P2Na3.3H2O，理论值(％)：C26.41，H3.75，N7.11；实测值(％)：C26.78，H3.89，N6.61。
1HNMR(D2O)ppm：1.33-1.50(m，2H，CH2＜)；1.50-1.85(m，4H，CH2＜)；1.85-2.10(m，2H，CH2＜)；3.30-3.68(m，2H，-NHCH2-)；8.90(s，1H，ArH)；9.01(s，1H，ArH)；9.28(s，1H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，3099.1，1650.8，1542.8，1348.0，1110.8，956.5，730.9，559.3。
例77 3，4二甲氧基苯甲酰-6-氨基-1-羟基己叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-45)
产率：58.7％，mp＞300℃(分解)。元素分析C15H22O10NP2Na3.NaCl.3H2O，理论值(％)：C29.05，H4.52N2.26；实测值(％)：C28.84，H4.17，N2.21。
1HNMR(D2O)ppm：1.35-1.54(m，2H，CH2＜)；1.55-1.85(m，4H，CH2＜)；1.85-2.08(m，2H，CH2＜)；3.23-3.52(m，2H，-NHCH2-)；3.91(s，3H，-OCH3)；4.01(s，3H，-OCH3)；7.05-7.50(m，3H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1633.4，1583.3，1463.7，1270.9，1128.2，956.5，563.1。
例78 2，3二甲氧基苯甲酰-6-氨基-1-羟基己叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-51)
产率：48.7％，mp＞300℃(分解)。元素分析C15H22O10NP2Na3.0.5H2O，理论值(％)：C34.90，H4.49N2.71；实测值(％)：C34.92，H4.69，N2.68。
1HNMR(D2O)ppm：1.35-1.48(m，2H，CH2＜)；1.56-1.76(m，4H，CH2＜)；1.84-2.00(m，2H，CH2＜)；3.35-3.50(m，2H，-NHCH2-)；3.85(s，3H，-OCH3)；3.90(s，3H，-OCH3)；7.05-7.27(m，3H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1648.9，1577.5，1540.9，1473.4，1265.1，1087.7，535.5。
例79 3，4亚甲基二氧苯甲酰-6-氨基-1-羟基己叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-54)
产率：46.7％，mp＞300℃(分解)。元素分析C14H18O10NP2Na3.H2O，理论值(％)：C33.02，H3.96N2.75；实测值(％)：C32.96，H4.12，N2.63。
1HNMR(D2O)ppm：1.30-1.48(m，2H，CH2＜)；1.53-1.76(m，4H，CH2＜)；1.83-2.03(m，2H，CH2＜)；3.33-3.48(m，2H，-NHCH2-)；6.05(s，2H，CH202＜)；6.87-7.38(m，3H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，2935.2 1643.1，1604.5，1486.9，1307.5，956.5，759.8，561.2。
例80 2，3二甲氧基-5-硝基苯甲酰-6-氨基-1-羟基己叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-57)
产率：77.4％，mp＞300℃(分解)。元素分析C15H21O12N2P2Na3.2H2O，理论值(％)：C30.62，H4.28N4.76；实测值(％)：C30.81，H4.41，N4.58。
1HNMR(D2O)ppm：1.40-1.60(m，2H，CH2＜)；1.60-1.85(m，4H，CH2＜)；1.85-2.07(m，2H，CH2＜)；3.40-3.58(m，2H，-NHCH2-)；3.97(s，3H，-OCH3)；4.04(s，3H，-OCH3)；8.03(s，1H，ArH)；8.08(s，1H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，3103.0，1654.7，1581.4，1527.4，1346.1，1269.0，1095.4，956.5，561.2。
例81间硝基苯甲酰-6-氨基-1-羟基己叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-63)
产率：56.6％，mp＞300℃(分解)。元素分析C13H17O10N2P2Na3.3H2O，理论值(％)：C28.58，H4.24，N5.13；实测值(％)：C28.86，H4.49，N5.27。
1HNMR(D2O)ppm：1.32-1.58(m，2H，CH2＜)；1.58-1.85(m，4H，CH2＜)；1.85-2.10(m，2H，CH2＜)；3.45-3.74(m，2H，-NHCH2-)；7.60-8.56(m，3H，ArH)；8.64(s，1H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，2939.0，1646.9，1529.3，1353.8，1108.9，956.5，719.3，561.2。
例82间甲基苯甲酰-6-氨基-1-羟基己叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-66)
产率：56.6％，mp＞300℃(分解)。元素分析C14H20O8NP2Na3.2H2O，理论值(％)：C33.82，H4.86，N2.82；实测值(％)：C34.08.07，H4.79，N2.82。
1HNMR(D2O)ppm：1.34-1.53(m，2H，CH2＜)；1.58-1.90(m，4H，CH2＜)；1.90-2.07(m，2H，CH2＜)；2.43(s，3H，-CH3)3.38-3.54(m，2H，-NHCH2-)；7.32-7.70(m，4H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，2935.2 1637.3，1583.3，1544.7，1309.4，1093.5，892.9，744.4，551.6。
例83对溴苯甲酰-6-氨基-1-羟基己叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-69)
产率：59.6％，mp＞300℃(分解)。元素分析C13H17O8NP2BrNa3.2.5H2O，理论值(％)：C27.34，H3.88，N2.45；实测值(％)：C27.37，H4.10，N2.44。
1HNMR(D2O)ppm：1.30-1.50(m，2H，CH2＜)；1.55-1.78(m，4H，CH2＜)；1.83-2.03(m，2H，CH2＜)；3.36-3.48(m，2H，-NHCH2-)；7.48-7.71(m，4H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1641.2，1591.0，1548.6，1483.0，1317.2，1108.9，1010.5，954.6，563.1。
例84对氟苯甲酰-6-氨基-1-羟基己叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-72)
产率：51.7％，mp＞300℃(分解)。元素分析C13H17O8NP2FNa3.H2O，理论值(％)：C32.31，H3.96，N2.90；实测值(％)：C32.36，H4.14，N2.86。
1HNMR(D2O)ppm：1.35-1.53(m，2H，CH2＜)；1.57-1.77(m，4H，CH2＜)；1.86-2.07(m，2H，CH2＜)；3.35-3.50(m，2H，-NHCH2-)；7.20-7.35(m，2H，ArH)；7.76-7.88(m，2H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，2939.0，1641.2，1552.4，1504.2，1097.3，850.5，765.6，553.5。
例85间三氟甲基苯甲酰-6-氨基-1-羟基己叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-75)
产率：45.8％，mp＞300℃(分解)。元素分析C14H17O8NP2F3Na3.H2O，理论值(％)：C31.53，H3.59，N2.63；实测值(％)：C31.13，H3.93，N2.70。
1HNMR(D2O)ppm：1.40-1.60(m，2H，CH2＜)；1.60-1.90(m，4H，CH2＜)；1.90-2.08(m，2H，CH2＜)；3.30-3.60(m，2H，-NHCH2-)；7.55-8.20(m，4H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1645.0，1550.5，1438.7，1336.4，1126.2，956.5，698.1，555.4。
例86 2-氯-4-硫甲基苯甲酰-6-氨基-1-羟基己叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-78)
产率：46.1％，mp＞300℃(分解)。元素分析C14H19O8NP2SClNa3.2H2O，理论值(％)：C29.83，H4.11，N2.48；实测值(％)：C30.18，H4.25，N2.56。
1HNMR(D2O)ppm：1.45-1.67(m，2H，CH2＜)；1.67-2.00(m，4H，CH2＜)；2.00-2.16(m，2H，CH2＜)；2.63(s，3H，-SCH3)3.40-3.63(m，2H，-NHCH2-)；7.32-7.63(m，3H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，2927.5，1645.0，1538.9，1463.7，1307.5，1105.0，956.5，813.8，553.5。
例87 2-乙酰基-5-氯苯甲酰-6-氨基-1-羟基己叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-81)
产率：48.8％，mp＞300℃(分解)。元素分析C15H19O9NP2ClNa3.H2O，理论值(％)：C33.24，H3.88，N2.59；实测值(％)：C33.57，H3.45，N2.28。
1HNMR(D2O)ppm：1.38-1.56(m，2H，CH2＜)；1.63-1.83(m，4H，CH2＜)；1.90-2.08(m，2H，CH2＜)；3.43-3.52(m，2H，-NHCH2-)；3.48(s，3H，-CH3)6.70(d，1H，ArH)；7.21(d，1H，ArH)；7.78(s，1H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1643.1，1596.8，1537.0，1315.2，1108.7，956.5，761.8，669.2，563.1。
例88对异丙基苯甲酰-6-氨基-1-羟基己叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-87)
产率：78.9％，mp＞300℃(分解)。元素分析C16H24O8NP2Na3.2H2O，理论值(％)：C36.58，H5.37，N2.67；实测值(％)：C36.54，H5.59，N2.87。
1HNMR(D2O)ppm：1.24-1.47(d，6H，-CH3)；1.47-1.65(m，2H，CH2＜)；1.65-1.97(m，4H，CH2＜)；1.97-2.16(m，2H，CH2＜)；3.05-3.18(m，1H，-CH＜)；3.45-3.58(m，2H，-NHCH2-)；7.47-7.62(m，2H，ArH)；7.77-7.92(d，2H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1639.2，1546.7，15042，1313.3，1097.3，898.7，669.2，549.6，455.1。
例89对乙氧基苯甲酰-6-氨基-1-羟基己叉-1，1-二膦酸三钠盐(ZCY-90)
产率：49.4％，mp＞300℃(分解)。元素分析C15H22O9NP2Na3.2H2O，理论值(％)：C34.17，H4.97，N2.66；实测值(％)：C33.93，H4.87，N2.69。
1HNMR(D2O)ppm：1.40-1.51(m，3H，-CH2)；1.40-1.51(m，2H，CH2＜)；1.58-2.78(m，4H，CH2＜)；1.82-2.25(m，2H，CH2＜)；3.39-3.50(m，2H，-NHCH2-)；4.21-4.29(m，2H，-OCH2-)7.10-7.12(d，2H，ArH)；7.75-7.86(d，2H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1635.4，1608.4，1506.2，1253.5，1180.2，1114.7，956.5，557.3。
例90呋喃甲酰-3-氨基-1-羟基丙叉-1，1-二瞵酸三钠盐(ZCY-82)
取0.5g(2.1mmol)3-氨基-1-羟基丙叉-1，1-二瞵酸溶于5ml10％NaOH，冰浴冷却下慢慢滴加呋喃甲酰氯0.68g(0.52mmol)，冰浴冷却下又搅拌1h，滴加甲醇至不再有沉淀析出，过滤，甲醇-水重结晶得白色固体0.71g。产率：80.7％，mp＞300℃(分解)。元素分析C8H10O9NP2Na3.H2O，理论值(％)：C23.26，H2.93，N3.39；实测值(％)：C23.57，H3.25，N2.93。
1HNMR(D2O)ppm：2.20-2.37(m，2H，CH2＜)；3.72-3.85(m，2H，-NHCH2-)；6.67-6.80(d，1H，ArH)；7.16-7.30(d，1H，ArH)，7.77(s，1H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1633.4，1548.6，1483.0，1274.7，1124.3，958.5，810.0，671.1，563.1。
按照例90方法制各下列化合物(例91-92)
例91呋喃甲酰-4-氨基-1-羟基丁叉-1，1-二瞵酸三钠盐(ZCY-83)
产率：50.8％，mp＞300℃(分解)。元素分析C9H12O9NP2Na3.2CH3OH，理论值(％)：C27.92，H4.26，N2.96；实测值(％)：C27.52，H4.35，N2.67。
1HNMR(D2O)ppm：1.90-2.20(m，4H，CH2＜)；3.42-3.51(m，2H，-NHCH2-)；3.98(s，6H.-OCH3)；7.15-7.25(d，1H，ArH)；7.53-7.60(d，1H，ArH)，7.75(s，1H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(甲醇)，1635.4，1544.7，1483.0，1274.7，1108.9，958.5，810.0，563.1。
例92呋喃甲酰-6-氨基-1-羟基己叉-1，1-二瞵酸三钠盐(ZCY-84)
产率：60.0％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H16O9NP2Na3.2H2O，理论值(％)：C27.92，H4.26，N2.96；实测值(％)：C28.24，H4.78，N2.48。
1HNMR(D2O)ppm：1.32-1.55(m，2H，CH2＜)；1.55-1.85(m，4H，CH2＜)；1.85-2.08(m，2H，CH2＜)；3.30-3.52(m，2H，-NHCH2-)；7.15-7.21(d，1H，ArH)；7.48-7.55(d，1H，ArH)，7.65(s，1H，ArH)。
IR(cm-1)：3200-3500(结晶水)，1645.0，1544.7，1483.0，1272.8，1122.4，1081.9，954.6，810.0，565.0。
Claims (9)
1、一类双膦酸衍生物结构如下：
及生理可接受的盐其中
n＝1-10。
2、根据权利要求1所述一类双膦酸衍生物，其特征在于，当
时
n为1-10
R有0-3个取代基团的苯环或呋喃等芳香环。
3、根据权利要求1或2所述一类双膦酸衍生物，其特征在于，R1为卤素、硝基、氨基、羟基或烷基保护的羟基；烷基或杂原子取代的烷基；硫羟基或烷基保护的硫羟基；烷酰基。
4、根据权利要求1所述一类双膦酸衍生物，其特征在于，当R为
时
n为1-10。
5、根据权利要求1所述的一类双膦酸衍生物制备方法，其特征在于通过以下步骤制备：
6、根据权利要求5所述一类双膦酸衍生物制备方法，其特征在于它的盐可调节pH获得。
7、根据权利要求6所述一类双膦酸衍生物制备方法，其特征在于，当pH小于2时为单盐，当pH等于3-4时为双盐，碱性条件下制得三盐。
8、根据权利要求1所述一类双膦酸衍生物，其特征在于该类衍生物在制备骨质疏松药物中应用。
9、根据权利要求1所述一类双膦酸衍生物，其特征在于生理可接受盐为它的钠盐、钾盐、柠檬酸盐、钙盐。
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|---|---|---|---|---|
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2000
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