CN1328566A - 用作平滑肌细胞增殖抑制剂的缩醛苄基麦芽糖苷 - Google Patents
用作平滑肌细胞增殖抑制剂的缩醛苄基麦芽糖苷 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1328566A CN1328566A CN99813691A CN99813691A CN1328566A CN 1328566 A CN1328566 A CN 1328566A CN 99813691 A CN99813691 A CN 99813691A CN 99813691 A CN99813691 A CN 99813691A CN 1328566 A CN1328566 A CN 1328566A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- phenyl
- carbon atom
- base
- chloro
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CCCCC(C)c1cc(COC(C(C2O)O)OC(C*)C2OC(C([C@]2O)O)OC3C2OC(C)(O*)OC3)ccc1Cl Chemical compound CCCCC(C)c1cc(COC(C(C2O)O)OC(C*)C2OC(C([C@]2O)O)OC3C2OC(C)(O*)OC3)ccc1Cl 0.000 description 3
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了式(Ⅰ)的平滑肌细胞增殖抑制剂,其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9具有权利要求和说明书给出的含义。
Description
发明背景
本发明涉及取代的4’,6’-缩醛苄基麦芽糖苷用作平滑肌细胞增殖抑制剂以及作为用于治疗以过度平滑肌细胞增殖为特征的疾病和病症例如再狭窄的治疗组合物的用途。
所有形式的血管重建例如血管成形术和静脉搭桥操作均会引起损伤,该损伤最终会导致平滑肌细胞(SMC)的增殖并随后引起大量细胞外基质的沉积(Clowes,A.W.;Reidy,M.A.《血管外科杂志》(J.Vasc.Surg)1991,13,885)。这些事件还是动脉粥样硬化(RainesE.W.;Ross R.《英国心脏杂志》(βr.Heart J.)1993,69(补编),S.30)以及移植物动脉硬化(Isik,F.F.;McDonald,T.O.;Ferguson,M.;Yamanaka,E.;Gordon《美国病理学杂志》(Am.J.Pathol.)1992,141,1139)发病的中心过程。对于血管成形术后的再狭窄,在临床上通过药理学干预来控制SMC增殖在目前仍是难以解决的问题(Herrman,J.P.R.;Hermans,W.R.M.;Vos,J.;SerruysP.W.《药物》(Drugs)1993,4,18和249)。选择性抑制SMC增殖的任何成功方法必需不能干扰内皮细胞修复或其它细胞的正常增殖和功能(Weissberg,P.L.;Grainger,D.J.;Shanahan C.M.;Metcalfe,J.C.《心血管研究》(Cardiovascular Res.)1993,27,1191)。
葡糖胺基葡聚糖肝素和硫酸乙酰肝素是SMC增殖的内源性抑制剂,但仍可以促进内皮细胞生长(Castellot,J.J.Jr.;Wright,T.C.;Karnovsky,M.J.,血栓形成和止血讨论会,1987,13,489)。但是,由于各种制剂的不均匀性所伴随的其它药理学倾向(特别是由于抗凝作用所引起的过度出血)(Borman,S.《化学和工程学新闻》(Chemical and Engineering News),1993年6月28日,27),肝素、肝素片段、化学修饰的肝素、低分子量肝素和其它模拟肝素的阴离子多糖的全部临床效果可能是折中的。
WO96/14325公开了用作平滑肌细胞增殖抑制剂的酰化的苄基糖苷。本发明化合物的不同之处在于糖骨架上的取代基是不同的。
Zchavi,U.;Herchman,M.《糖研究》(Carbohyd.Res.)1986,151,371公开了4-羧基-2-硝基苄基4-O-α-D-吡喃葡萄糖基-β-D-吡喃葡萄糖苷,该物质被连接于在糖原合酶反应中作为受体进行研究的聚合物上。本发明化合物的不同之处在于苄基上的取代基不同并且用途(平滑肌抗增殖)也不同。
专利US5,498,775、WO96/14324和US5,464,827描述了用于治疗以过度平滑肌细胞增殖为特征的疾病和病症的平滑肌细胞增殖抑制剂的多阴离子苄基糖苷或环糊精。其中公开了β-环糊精十四硫酸盐可以作为平滑肌细胞增殖抑制剂并且是再狭窄的有效抑制剂(Reilly,C.F.;Fujita,T.;McFall,R.C.;Stabilito,I.I.;Wai-se E.;Johnson,R.G.《药物开发研究》(Drug DevelopmentResearch)1993,29,137)。US5019562公开了用于治疗伴随有不希望的细胞或组织生长的病理学病症的环糊精阴离子衍生物。WO93/09790公开了在每个糖残基上带有至少2个阴离子残基的抗增殖环糊精多阴离子衍生物。Meinetsberger(EP312087 A2和EP312086A2)描述了硫酸化的二醛糖酸酰胺的抗血栓形成和抗凝特性。US4431637公开了用作补体系统调节剂的多硫酸化的酚糖苷。本发明化合物与所有这些现有技术的不同之处在于该化合物:(a)是不带有类似于肝素、硫酸化的环糊精或硫酸化的乳糖酸二聚体结构的苄基糖基酰胺,(b)不含有多于两个邻近的糖残基(二糖),(c)具有所定义的结构并且(d)是未硫酸化的。
发明详述
X是O或S;
R1是1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的卤代烷基、1-6个碳原子的硝基烷基、1-6个碳原子的氰基烷基、2-12个碳原子的烷氧基烷基、被R8单、二或三取代的苯基、7-10个碳原子的苯基烷基,其中的苯环被R8单、二或三取代,被R8取代的吡啶基、被R8取代的呋喃基、被R8取代的噻吩基和被R8取代的噻唑基;
R2是氢、2-6个碳原子的酰基、2-6个碳原子的卤代酰基、2-7个碳原子的硝基酰基、2-7个碳原子的氰基酰基或3-8个碳原子的三氟甲基酰基、4-12个碳原子的烷氧羰基酰基、
R3、R4、R4和R6彼此独立地是氢、2-7个碳原子的酰基、苯甲酰基,其中的苯基部分被R8单、二或三取代,2-7个碳原子的卤代酰基、2-7个碳原子的硝基酰基、2-7个碳原子的氰基酰基或3-8个碳原子的三氟甲基酰基;
R7是氢、甲基或苯基;
R8是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、苯基、-CN、-NO2、卤素或-CF3;
R10、R11和R12彼此独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、苯基、-CN、-NO2、卤素、-CF3、2-7个碳原子的酰基或苯甲酰基,其中的苯基或苯甲酰基的苯基部分选择性地被1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、-CN、-NO2、卤素或-CF3单、二或三取代;
R13是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、-CN、-NO2、卤素、-CF3或苯基,其中的苯基部分选择性地被1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基或卤素单、二或三取代;
R14是1-6个碳原子的烷基;
R15是氢、2-7个碳原子的酰基、苯甲酰基或-CO2R16;
R15是1-6个碳原子的烷基、苄基、苯基或芴基;
n=0-3;
p=0-6。
烷基包括直链以及支链的部分。卤素是指溴、氯、氟和碘。当本发明的化合物含有含一个以上相同部分的基团时(即当R9是-NR3R3时),各部分可以相同或不同。
可药用盐可以从有机和无机酸形成,例如乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸以及类似的可接受的酸。盐还可以从有机和无机碱形成,优选碱金属盐,例如钠、锂或钾。当Y是氮或式I化合物含有碱性氮时可以制得酸加成盐,当式I化合物含有羟基时,通常可以制备碱加成盐。
本发明化合物可以含有不对称碳原子,某些本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心,因此可以产生光学异构体和非对映体。尽管没有表示出式I的立体化学,但本发明包括了所述的光学异构体和非对映体;以及外消旋体和拆分的、对映体纯的R和S立体异构体;以及R和S立体异构体的其它混合物及其可药用盐。
优选的本发明化合物是式I的苄基麦芽糖苷或其可药用盐其中
X是O或S;
R1是1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的卤代烷基、1-6个碳原子的硝基烷基、1-6个碳原子的氰基烷基、2-12个碳原子的烷氧基烷基、被R8单、二或三取代的苯基、7-10个碳原子的苯基烷基,其中的苯环被R8单、二或三取代,被R8取代的吡啶基、被R8取代的呋喃基、被R8取代的噻吩基和被R8取代的噻唑基;
R2是氢、2-6个碳原子的酰基、4-12个碳原子的烷氧羰基酰基、
R3、R4、R5和R6彼此独立地是氢或2-7个碳原子的酰基;
R7是氢、甲基或苯基;
R8是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、苯基、-CN、-NO2、卤素或-CF3;
R10、R11和R12彼此独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、苯基、-CN、-NO2、卤素、-CF3、2-7个碳原子的酰基或苯甲酰基,其中的苯基或苯甲酰基的苯基部分选择性地被1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、-CN、-NO2、卤素或-CF3单、二或三取代;
R13是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、-CN、-NO2、卤素、-CF3或苯基,其中的苯基部分选择性地被1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基或卤素单、二或三取代;
R14是1-6个碳原子的烷基;
R15是氢、2-7个碳原子的酰基、苯甲酰基或-CO2R16;
R16是1-6个碳原子的烷基、苄基、苯基或芴基;
n=0-3;
p=0-6。
更优选的本发明化合物是式I的苄基麦芽糖苷或其可药用盐其中
X是O;
R1是1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的卤代烷基、1-6个碳原子的硝基烷基、1-6个碳原子的氰基烷基、2-12个碳原子的烷氧基烷基、被R8单、二或三取代的苯基、7-10个碳原子的苯基烷基,其中的苯环被R8单、二或三取代,或被R8取代的吡啶基;
R3、R4、R5和R6彼此独立地是氢或2-7个碳原子的酰基;
R7是氢;
R8是氢、1-6个碳原子的烷基、-CN或卤素;
R9是氢、-NO2、卤素、-CF3、-NHR3、-NR3R3、-NR3R14、-NHCO2R14、-NHSO2R14、
R10、R11和R12彼此独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、苯基、-CN、-NO2、卤素、-CF3、2-7个碳原子的酰基或苯甲酰基,其中的苯基或苯甲酰基的苯基部分选择性地被1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、-CN、-NO2、卤素或-CF3单、二或三取代;
R13是氢、1-6个碳原子的烷基、卤素或苯基,其中的苯基部分选择性地被1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基或卤素单、二或三取代;
R14是1-6个碳原子的烷基;
R15是氢、2-7个碳原子的酰基、苯甲酰基或-CO2R16;
R16是1-6个碳原子的烷基或芴基;
n=0-3;
p=0-6。
特别优选的本发明化合物是;N-{2-氯-5-[(4’,6’-O-亚乙基)-β-D-麦芽糖基氧基甲基]-苯基}-乙酰胺或其可药用盐;(R)-N-[5-[[[6-O-苯甲酰基-4-O-(4,6-O-亚乙基-α-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]甲基]-2-氯苯基]乙酰胺或其可药用盐;(R)-N-[2-氯-5-[[[2,3-二-O-乙酰基-6-O-苯甲酰基-4-O-(2,3-二-O-乙酰基-4,6-O-亚乙基-α-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]甲基]苯基]乙酰胺或其可药用盐;N-{2-氯-5-(4’,6’-O-亚丙基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-苯基}-乙酰胺或其可药用盐;N-{5-[(6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-亚丙基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯苯基}-乙酰胺或其可药用盐;N-(5-{[4’,6’-O-亚苄基-6-O-(4-甲苯磺酰基)-β-D-麦芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯-苯基)-乙酰胺或其可药用盐;N-(5-{[2,3,2’,3’-四-O-乙酰基-4’,6’-O-亚苄基-6-O-(4-甲苯磺酰基)-β-D-麦芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯-苯基)-乙酰胺或其可药用盐;N-{5-[(6-O-苄基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯苯基}-乙酰胺或其可药用盐;N-{5-[(6-O-苄基-4’,6’-O-亚乙基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}乙酰胺或其可药用盐;N-(2-氯-5-{[4’,6’-O-(4-硝基)-亚苄基-β-D-麦芽糖基]-氧基-甲基}-苯基)乙酰胺或其可药用盐;N-(5-{[6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-(4-硝基)-亚苄基-β-D-麦芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯-苯基)-乙酰胺或其可药用盐;N-{2-氯-5-[(4’,6’-O-(4-氯)-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-苯基}-乙酰胺或其可药用盐;N-{5-[(6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-(4-氯)-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可药用盐;N-{2-氯-5-[(4’,6’-O-异亚丁基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-苯基}乙酰胺或其可药用盐;N-{5-[(6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-异亚丁基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯苯基}-乙酰胺或其可药用盐;N-{5-[(4’,6’-O-((1R)-2-苯基-亚乙基)-β-D-麦芽糖基氧基)-甲基]-2-氯苯基}-乙酰胺或其可药用盐;N-(5-[(6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-((1R)-2-苯基-亚乙基)-β-D-麦芽糖基氧基)-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可药用盐;N-{2-氯-5-[(4’,6’-O-((1R)-3-氰基-亚丙基)-β-D-麦芽糖基氧基)-甲基]-苯基}-乙酰胺或其可药用盐;N-{5-{[6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-((1R)-3-氰基亚丙基)-β-D-麦芽糖基氧基]-甲基}-2-氯-苯基}_乙酰胺或其可药用盐;N-{2-氯-5-[(4’,6’-O-((1R)-3-乙氧基-亚丙基)-β-D-麦芽糖基氧基)-甲基]苯基}-乙酰胺或其可药用盐;N-{5-{[6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-((1R)-3-乙氧基亚丙基)-β-D-麦芽糖基氧基]-甲基}-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可药用盐;N-(2-氯-5-{[4’,6’-O-(4-吡啶亚甲基)-β-D-麦芽糖基]-氧基-甲基}苯基)-乙酰胺或其可药用盐;苯甲酸6-(3-乙酰基氨基-4-氯-苯甲酰氧基)-3-(7,8-二羟基-2-吡啶-4-基-六氢-吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基氧基)-4,5-二羟基-四氢-吡喃-2-基甲酯或其可药用盐;N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基氧基)-甲基-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可药用盐;N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-2,2’,3,3’,6-五-O-乙酰基-β-D-麦芽糖基-氧基)-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可药用盐;N-{5-[(6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基-氧基)-甲基]-2-氯苯基}-乙酰胺或其可药用盐;(R)-N-[2-氯-5-[[[2,3-二-O-乙酰基-6-O-苯甲酰基-4-O-[2,3-二-O-乙酰基-4,6-O-(苯基亚甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基-β-吡喃葡萄糖基]-氧基]甲基]苯基]乙酰胺或其可药用盐;(R)-N-[2-氯-5-[[[6-O-(5-甲氧基-1,5-二氧杂戊基)-4-O-[4,6-O-(苯基亚甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃葡萄糖]氧基]甲基]苯基]乙酰胺或其可药用盐;4-氯-3-硝基-苄基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖苷或其可药用盐;4-氯-3-硝基-苄基-6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖苷或其可药用盐;(R)-(4-氯-3-硝基苯基)-甲基-2,3-二-O-乙酰基-6-O-苯甲酰基-4-O-[2,3-二-O-乙酰基-4,6-O-(苯基亚甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃葡萄糖苷或其可药用盐;烟酸6-(4-氯-3-硝基-苄氧基)-3-(7,8-二羟基-2-苯基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基氧基)-4,5-二羟基-四氢-吡喃-2-基甲酯或其可药用盐;(R)-(4-氯-3-硝基苯基)甲基4-[2,3-二-O-乙酰基-4,6-O-(苯基亚甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基-β-D-吡喃葡萄糖苷2,3-二乙酸酯6-(3-吡啶甲酸酯)或其可药用盐;4-甲氧基-苯甲酸6-(3-乙酰基氨基-4-氯-苄氧基)-3-(7,8-二羟基-2-苯基-六氢-吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基氧基)-4,5-二羟基-四氢吡喃-2-基甲酯或其可药用盐;4-甲氧基-苯甲酸4,5-二乙酰氧基-6-(3-乙酰基氨基-4-氯-苄氧基)-3-(7,8-二乙酰氧基-2-苯基-六氢-吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基氧基)-四氢-吡喃-2-基甲酯或其可药用盐;4-氯-苯甲酸6-(3-乙酰基氨基-4-氯-苄氧基)-3-(7,8-二羟基-2-苯基-六氢-吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基氧基)-4,5-二羟基-四氢吡喃-2-基甲酯或其可药用盐;4-氯-苯甲酸4,5-二乙酰氧基-6-(3-乙酰基氨基-4-氯-苄氧基)-3-(7,8-二乙酰氧基-2-苯基-六氢-吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基氧基)-四氢-吡喃-2-基甲酯或其可药用盐;(R)-N-[2-氯-5-[[[6-O-(4-氯-3-硝基苯甲酰基)-4-O-[4,6-O-(苯基亚甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]甲基]苯基]乙酰胺或其可药用盐;N-{5-[(2,2’,3-三-O-乙酰基-6-O-(4-氯-3-硝基苯甲酰基)-4’,6’-O-(亚苄基)-β-D-麦芽糖基)-氧甲基]-2-氯-苯基)-乙酰胺或其可药用盐;(R)-N-[2-氯-5-[[[6-O-(4-氰基苯甲酰基)-4-O-[4,6-O-(苯基亚甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]甲基]苯基]乙酰胺或其可药用盐;(R)-N-[2-氯-5-[[[6-O-(4-硝基苯甲酰基)-4-O-[4,6-O-(苯基亚甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]甲基]苯基]乙酰胺或其可药用盐;(R)-N-[2-氯-5-[[[6-O-(3-三氟甲基苯甲酰基)-4-O-[4,6-O-(苯基亚甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]甲基]苯基]乙酰胺或其可药用盐;N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-6-O-(2-碘)-苯甲酰基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基)-乙酰胺或其可药用盐;N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-6-O-(3-碘)-苯甲酰基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可药用盐;N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-6-(4-碘-苯甲酰基)-氧基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可药用盐;(R)-N-[2-氯-5-[[[6-O-(苯基乙酰基)-4-O-[4,6-O-(苯基亚甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]甲基]苯基]乙酰胺或其可药用盐;(R)-N-[2-氯-5-[[[2,3-二-O-乙酰基-4-O-[2,3-二-O-乙酰基-4,6-O-(苯基亚甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-6-O-(苯基乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]甲基]苯基乙酰胺或其可药用盐;N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-6-O-苯基-乙基-羧基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可药用盐;N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-6-O-苯基-丙基-羧基-β-D-麦芽糖基)-氧基甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可药用盐;二苯基-乙酸6-(3-乙酰基氨基-4-氯-苄氧基)-3-(7,8-二羟基-2-苯基-六氢-吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基氧基)-4,5-二羟基-四氢吡喃-2-基甲酯或其可药用盐;二苯基-乙酸4,5-二乙酰氧基-6-(3-乙酰基氨基-4-氯-苄氧基)-3-(7,8-二乙酰氧基-2-苯基-六氢-吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基氧基)-四氢-吡喃-2-基甲酯或其可药用盐;(3,4-二甲氧基-苯基)-乙酸6-(3-乙酰基氨基-4-氯-苄氧基)-3-(7,8-二羟基-2-苯基-六氢-吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基氧基)-4,5-二羟基-四氢-吡喃-2-基甲酯或其可药用盐;(3,4-二甲氧基-苯基)-乙酸4,5-二乙酰氧基-6-(3-乙酰基氨基-4-氯苄氧基)-3-(7,8-二乙酰氧基-2-苯基-六氢-吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基氧基)四氢-吡喃-2-基甲酯或其可药用盐;烟酸6-(3-乙酰基氨基-4-氯-苄氧基)-3-(7,8-二羟基-2-苯基-六氢-吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基氧基)-4,5-二羟基-四氢-吡喃-2-基甲酯或其可药用盐;烟酸4,5-二乙酰氧基-6-(3-乙酰基氨基-4-氯-苄氧基)-3-(7,8-二乙酰氧基-2-苯基-六氢-吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基氧基)-四氢-吡喃-2-基甲酯或其可药用盐;(R)-N-[5-[[[6-O-(4-苯甲酰基苯甲酰基)-4-O-[4,6-O-(苯基亚甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]甲基]-2-氯苯基]乙酰胺或其可药用盐;N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-甲基-苯基}-乙酰胺或其可药用盐;N-乙酰基-{5-[(2,2’,3,3’,6-五-O-乙酰基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-甲基-苯基}乙酰胺或其可药用盐;N-(5-{[4’,6’-O-亚苄基-6-O-(4-甲苯磺酰基)-β-D-麦芽糖基]-氧基-甲基}-2-甲基-苯基)-乙酰胺或其可药用盐;N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-6-O-苯基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯苯基}-乙酰胺或其可药用盐;(R)-N-[2-氯-5-[[[4-O-[4’,6’-O-(苯基亚甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]甲基]苯基]-3-吡啶甲酰胺或其可药用盐;(R)-N-[5-[[[6-O-苯甲酰基-4-O-[4’,6’-O-(苯基亚甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃葡萄糖氧基]甲基-2-氯苯基-3-吡啶甲酰胺或其可药用盐;呋喃-2-甲酸{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-酰胺或其可药用盐;呋喃-2-甲酸{5-[(6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-酰胺或其可药用盐;N-{2-氯-5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-苯基}-戊-4-烯酰胺或其可药用盐;N-{2-氯-5-[(6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-苯基}-戊-4-烯酰胺或其可药用盐;5-(6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基-2-氯苯基胺或其可药用盐;(4-氯)-苄基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖苷或其可药用盐;苯甲酸1-O-(4-氯)-苄基-4’,6’-O-亚苄基-6-脱氧-β-D-麦芽糖-6-基酯或其可药用盐;4-苯甲酰基-N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}苯甲酰胺或其可药用盐;4-苯甲酰基-N-{5-[(6-苯甲酰基-氧基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-苯甲酰胺或其可药用盐;4-苯甲酰基-N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-6-O-(2-碘)-苯甲酰基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-苯甲酰胺或其可药用盐;4-苯甲酰基-N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-6-O-(3-碘-苯甲酰基)-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-苯甲酰胺或其可药用盐;4-苯甲酰基-N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-6-(4-碘-苯甲酰基)-氧基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-苯甲酰胺或其可药用盐;(1-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基-氨基甲酰基}乙基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯或其可药用盐;N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N’-{5-[(6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-L-丙氨酰胺或其可药用盐;N’-{5-[(6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-L-丙氨酰胺或其可药用盐;N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-N-甲基乙酰胺或其可药用盐;N-{5-[(6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基甲基]-2-氯-苯基}-N-甲基-乙酰胺或其可药用盐;N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-氨基甲酸甲酯或其可药用盐;N-{5-[(6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-氨基甲酸甲酯或其可药用盐;N-{5-[(6-O-(3-苄基-1-氧代-丙基)-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-氨基甲酸甲酯或其可药用盐;N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}甲磺酰胺或其可药用盐;N-{5-[(6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氰基苯基}-乙酰胺或其可药用盐;N-{5-[(6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-甲基苯基}-乙酰胺或其可药用盐;6-[6-(4-氯-3-硝基-苄基硫烷基)-4,5-二羟基-2-羟基甲基-四氢吡喃-3-基氧基]-2-苯基-六氢-吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-7,8-二醇或其可药用盐;(4-氯-3-硝基-苄基)6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-苯甲酰基-4’,6’-O-亚苄基-1-硫代-β-D-麦芽糖苷或其可药用盐。
本发明的化合物按照如下反应方案从市售的原料或可以用文献中的方法制得的原料进行制备。这些方案显示了代表性的本发明化合物的制备。
将乙酰溴麦芽糖1与苄醇2在催化剂例如溴化汞、氰化汞、三氟甲磺酸银或高氯酸银的存在下在非质子溶剂例如乙腈、二氯甲烷、乙醚、甲苯或硝基甲烷中、在-40℃至回流的温度下偶联生成糖苷3(反应方案1)。该糖苷化反应还可以用Schmidt’s三氯亚氨基乙酸酯偶联法用溴化锌在溶剂例如二氯甲烷中完成。3的硝基的还原可以用还原剂例如氯化亚锡在极性非质子溶剂例如乙酸乙酯中在室温至回流的温度下完成,生成苯氨基化合物4。4与酰氯的偶联可以在胺碱例如三乙胺或二异丙基乙基胺的存在下或用更强的碱例如氢化钠(对于有位阻的系统)在非质子溶剂例如二氯甲烷或四氢呋喃中在0℃至室温下完成,生成目的化合物5。全乙酰化的化合物5可以用催化量甲醇钠的甲醇溶液或含水氢氧化钠甲醇溶液在室温至回流的温度下转变成七羟基化合物6。
如反应方案2所示,用适宜醛的二甲缩醛或二乙缩醛和酸性物质例如对甲苯磺酸一水合物或樟脑磺酸在极性溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺中在60℃下在七羟基化合物6的二糖的C-4’,6’位形成缩醛(7)。在困难的情况下,可在更高的温度下在DMF中使用醛和硫酸以得到产物缩醛。然后,将6-位的伯醇用酰氯在1∶1四氢呋喃和位阻碱2,4,6-三甲吡啶的混合物中选择性地酰化生成化合物8,反应开始在-40℃下进行,然后升温至室温过夜。然后可将二糖中剩余的4个仲醇用乙酸酐和三乙胺在溶剂例如二氯甲烷中保护得到全乙酰化的化合物9。
另一方面,可将缩醛7首先用甲苯磺酰氯和吡啶在溶剂例如二氯甲烷中转变成甲苯磺酸酯(反应方案3);然后将形成的中间体按照以上描述全乙酰化生成化合物10。通过6-位甲磺酸酯的全部置换(用甲酸钠形成醇,然后与2,2,2-三氯亚氨基乙酸苄酯形成醚),在分子的该位点引入醚键。然后在强酸条件下例如在1M氯化氢的乙醚溶液中除去亚苄基缩醛得到化合物11。然后用上述条件或用醛和酸性物质在苯中在升高的温度(60℃)下在C-4’,6’位形成新的缩醛。最后,用催化量的甲醇钠在甲醇中或用氢氧化钠水溶液在甲醇中在室温至回流的温度下除去仲乙酸酯得到羟基化合物12。
本发明的化合物可用作抗增殖剂。下列方法显示了在检测被评估化合物抑制平滑肌细胞增殖的能力的标准药学实验方法中,对本发明代表性化合物的评价结果。用3H胸苷掺入评价化合物对细胞增殖的作用
在亚融合条件下,在早期传代(一般传代3-7代)中检测人和猪的平滑肌细胞。使培养物在16mm(24孔)多孔培养皿中,在补充了10%胎牛血清和2%抗生素/抗真菌试剂的培养基199中生长。在亚融合条件下,在开始实验前24-48小时,将细胞置于确定成分的无血清培养基(AIM-V;Gibco)中。
虽然发现预保温时间较长时化合物更有效,但一般来说,这些方法是向无血清的同步化细胞中加入化合物、3H胸苷和血清/生长因子引发的,并相应地记录结果。
以50倍稀释度向每个孔中加入化合物(20μL/孔)并将培养板在37℃、5%二氧化碳下保温24-26小时。将化合物首先溶解于50%乙醇中然后系列稀释至培养基中。在1至100μM浓度下常规评价这些化合物。作为对照,在浓度为0.1至100μg/mL的所有细胞制品中常规评价II级猪肠粘膜肝素(钠盐)。
在该实验方法结束时,将培养板置于冰上,用冰冷的磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤3次,并在冰冷的10%三氯乙酸(TCA)保温30分钟以除去酸溶性蛋白质。将溶液转移至装有0.4N HCl的闪烁小瓶中(500μL/瓶以中和氢氧化钠),并用水(500μL)将每个孔清洗2次,总体积为2mL/小瓶。
对于对照和实验样本,一式三份地获取数据。对照(100%)数据得自最大刺激的细胞,作为生长因子或血清刺激的结果。实验数据得自用生长因子或血清最大刺激并用化合物处理的细胞。数据以IC50或抑制百分比的形式列于下表I中。
表1
实施例化合物 | 猪平滑肌细胞肮增殖IC50 |
1 | 32%@100μM |
2 | 0.103μM |
3 | 2.29μM |
4 | 16%@50μM |
5 | 0.037μM |
6 | 0.133μM |
7 | 0.088μM |
8 | 0.001μM |
9 | 0.083μM |
10 | 19.2μM |
11 | 0.003μM |
12 | 29.4μM |
13 | 0.023μM |
15 | 0.003μM |
16 | 16.3μM |
17 | 0.035μM |
18 | 43%@50μM |
19 | 0.001μM |
20 | 48%@50μM |
21 | 0.062μM |
22 | 5.53μM |
23 | 0.003μM |
24 | 6.60μM |
25 | 0.700μM |
26 | 0.010-0.030μM |
27 | 0.070μM |
28 | 0.400μM |
29 | 44.1μM |
30 | 0.351μM |
31 | 0.380μM |
32 | 0.405μM |
33 | 0.312μM |
34 | 0.061μM |
35 | 0.851μM |
36 | 0.089μM |
37 | 0.588μM |
38 | 0.187μM |
39 | 2.53μM |
表1(续)
实施例化合物 | 猪平滑肌细胞肮增殖IC50 |
40 | 0.092μM |
41 | 0.273μM |
42 | 0.027μM |
43 | 0.008μM |
44 | 0.062μM |
45 | 6.44μM |
46 | 0.032μM |
47 | 0.078μM |
48 | 0.007μM |
49 | 0.104μM |
50 | 0.084μM |
51 | 0.354μM |
52 | 0.048μM |
53 | 0.266μM |
54 | 0.211μM |
55 | 0.304μM |
56 | 0.530μM |
57 | 8.90μM |
58 | 0.600μM |
59 | 0.490μM |
60 | 0.038μM |
61 | 13.7μM |
62 | 0.023μM |
63 | 7.73μM |
64 | 0.050μM |
65 | 17.8μM |
66 | 0.180μM |
67 | 1.29μM |
68 | 25.6μM |
69 | 1.53μM |
70 | 9.94μM |
71 | 0.050μM |
72 | 0.016μM |
73 | 0.132μM |
74 | 1.22μM |
75 | 4.69μM |
76 | 0.156μM |
77 | 0.081μM |
78 | 8%@50μM |
79 | 2.36μM |
表1(续)
80 | 7.57μM |
81 | 0.014μM |
82 | 0.352μM |
83 | 18%@50μM |
84 | 0.250μM |
85 | 0.418μM |
86 | 16.3μM |
87 | 0.031μM |
本发明的化合物可用于治疗或抑制以平滑肌细胞增殖过度(平滑肌细胞过度增殖)为特征的疾病。这些化合物尤其可用于治疗以平滑肌细胞过度增殖为特征的过度增殖性血管疾病,例如再狭窄,其最常见的起因是血管重建和移植,例如气囊血管成形术、血管移植手术、冠状动脉搭桥手术和心脏移植。会发生不希望的“细胞性”血管增殖的其它疾病包括高血压、哮喘和充血性心力衰竭。本发明的化合物也可作为血管生成的抑制剂。血管生成(新血管生成),通过此过程形成新的毛细血管,是一些病理事件、包括慢性炎症和恶性疾病的首要原因。因此本发明的化合物可用作抗肿瘤剂。
本发明的化合物可以单独配制或与药用载体一起配制,其比例取决于此化合物的溶解度和化学性质、给药途径和标准药学实践。药用载体可以是固体或液体。
固体载体可以包括一种或多种物质,其也可以作为矫味剂、润滑剂、助溶剂、助悬剂、填充剂、助流剂、压制助剂、粘合剂或片剂崩解剂;其也可以是包囊材料。在散剂中,载体是细分散的固体,其可以与细分散的活性成分混合。在片剂中,活性成分与具有必要的压制性质的载体以适宜的比例混合,并压制为所需的形状和大小。优选散剂和片剂含不超过99%的活性成分。适宜的固体载体包括,例如,磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。
液体载体用于制备溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆、酏剂和加压组合物。活性成分可以溶解或悬浮于药用液体载体如水、有机溶剂或二者的混合物或者药用油或脂中。液体载体可以含其它适宜的药物添加剂如助溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、助悬剂、增稠剂、着色剂、粘度调剂、稳定剂或渗透压调节剂。口服及非肠道给药用液体载体的适宜实例包括水(部分含有如上添加剂,如纤维素衍生物,优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇,如甘油)及其衍生物、卵磷脂和油(例如分馏的椰子油和花生油)。对于非肠道给药,载体还可以是油的酯如油酸乙酯和棕榈酸异丙基酯。灭菌液体载体可用于非肠道给药的灭菌液体形式的组合物。加压组合物用液体载体可以是卤代烃或其它药用抛射剂。
灭菌溶液剂或混悬剂形式的液体药物组合物可以通过,例如,肌肉内、腹膜内或皮下注射使用。灭菌溶液也可以静脉内给药。本发明的化合物也可以以液体或固体组合物的形式口服给药。
本发明的化合物可以以常规栓剂的形式直肠或阴道给药。通过鼻内或支气管内吸入或吹入给药时,本发明的化合物可以配制成水溶液或含水溶液,然后可以以气雾剂的形式使用。本发明的化合物也可以用透皮贴剂进行透皮给药,所述透皮贴剂含有活性化合物和对该活性化合物呈惰性的、对皮肤无毒并且允许该试剂通过皮肤系统性吸收进入血流的载体。此载体可以是如下任何形式:霜剂和软膏、糊剂、凝胶和闭合器具。霜剂和软膏可以是水包油型或油包水型的粘稠液体或半固体乳剂。由分散于含活性成分的凡士林或亲水性凡士林中的吸收性粉末组成的糊剂也是适宜的。有多种闭合器具可以用来将活性成分释放到血流中,如半透膜覆盖的含有活性成分并且含或不含载体的贮库或含有活性成分的基质。其它闭合器具是文献中已知的。
所需要的剂量随所用的特定组合物、给药途径、存在症状的严重性和所治疗的特定对象而变化。根据标准药学实验方法中获得的结果,预计的活性化合物每日剂量为0.1至10mg/kg非肠道给药(优选静脉内),预计的日口服剂量要高约10倍。在急性血管损伤(即气囊血管成形术或移植)后的静脉内给药预期将持续约5-30天,对慢性疾病的治疗需要更长的时间。治疗一般从小于该化合物最佳剂量的小剂量开始。此后,增加此剂量至到达这些环境下的最佳效果;口服、非肠道、鼻内或支气管内给药的精确剂量由给药医生根据对所治疗个体的经验来确定。优选该药物组合物是单位剂型,如片剂或胶囊。在这些形式中,该组合物被再分为含适量活性成分的单位剂量;单位剂型可以是包装的组合物,例如包装的散剂、小瓶、安瓿、预装注射器或装液体的小药囊。单位剂型可以是,例如,胶囊或片剂本身,或其可以是适量的任何这些组合物的包装形式。
下面提供本发明代表性化合物的制备方法。
实施例1N-{2-氯-5-[(4’,6’-O-亚乙基)-β-D-麦芽糖基氧基甲基]-苯基}-乙酰胺步骤14-氯-3-硝基-苄基-β-D-麦芽糖苷七乙酸酯
向搅拌的4-氯-3-硝基苄醇(6.70g,35.7mmol)和HgBR2(14.2g,39.3mmol)在新蒸馏的CH3CN(239mL)中的溶液中一次性加入Hg(CN)2(9.02g,35.7mmol)。0.5小时后,加入乙酰溴麦芽糖(25.0g,35.7mmol),将混合物室温搅拌18小时。然后用H2O;盐水混合物(1∶1,100mL)终止反应并用10%CH2Cl2∶EtOAc萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)然后浓缩。通过快速色谱纯化(10∶90至80∶20EtOAc:石油醚梯度)得到51.9g(90%)标题化合物,为玻璃状油,将其用Et2O:石油醚重结晶得到玻璃状白色固体,mp107-111℃;1HNMR(CDCl3)δ2.00(s,3H),2.02(s,3H),2.03,(s,3H),2.04(s,6H),2.11(s,3H),2.15(s,3H),3.70(ddd,J=2.9,4.2,9.7Hz,1H),3.94-3.98(m,1H),4.01-4.07(m,2H),4.20-4.28(m,2H),4.54(dd,J=2.9,12.3Hz,1H),4.63-4.68(m,2H),4.84-4.94(m,3H),5.06(t,J=10.1Hz,1H),5.26(t,J=9.2Hz,1H),5.36(dd,J=9.7,10.3Hz,1H),5.42(d,J=4.2Hz,1H),7.43(dd,J=2.2,8.3Hz,1H),7.53(d,J=8.3Hz,1H),7.83(d,J=2.0Hz,1H);IR(KBr)3450,2950,1755,1550,1375,1230和1050cm-1;质谱[(+)ESI],m/z 823/825(M+NH+),828/830(M+Na)+;元素分析计算值C33H40ClNO20:C,49.17;H,5.00;N,1.74,实测值:C,49.16;H,4.88;N,1.71。步骤22-氯-5-(七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖基-氧基甲基)-苯基胺
将含有4-氯-3-硝基-苄基-β-D-麦芽糖苷七乙酸酯(19.3g,23.9mmol)和氯化亚锡(II)二水合物(37.7g,167mmol)的EtOAc(479mL)溶液回流2小时。将反应混合物冷却至室温,小心地用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应(直至呈碱性),用乙酸乙酯(250mL)稀释,搅拌0.5小时然后过滤。将两相的滤液分离并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)然后浓缩。通过快速色谱纯化(0至12%丙酮/CHCl3梯度)得到17.8 g(96%)2-氯-5-(七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖基-氧基甲基)-苯基胺,为玻璃状固体,mp78-79℃;1H NMR(CDCl3)δ2.00(s,9H),2.026(s,3H),2.032(s,3H),2.11(s,3H),2.16(s 3H),3.00-5.00(bs,2H),3.64-3.68(m,1H),3.97(ddd,J=2.4,4.2,10.1Hz,1H),4.02-4.07(m,2H),4.24(dd,J=2.2,3.7,1H),4.27(dd,J=2.6,4.0Hz,1H),4.50-4.57(m,3H),4.74(d,J=12.1Hz,1H),4.83-4.90(m,2H),5.05(t,J=10.1Hz,1H),5.22(t,J=9.2Hz,1H),5.35(dd,J=9.7,10.5Hz,1H),5.42(d,J=4.0Hz,1H),6.62(dd,J=2.0,8.1Hz,1H),6.76(d,J=2.0Hz,1H),7.21(d,J=8.1,1H);IR(KBr)3450,3350,2950,1755,1650,1425,1375,1230和1050cm-1;质谱[(+)ESI],m/z 776/778(M+H)+,798/800(M+Na)+;元素分析计算值C33H42ClNO18:C,51.07;H,5.45;N,1.80,实测值:C,50.94;H,5.52;N,1.60。步骤3N-[2-氯-5-(七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖基-氧基甲基)-苯基]-乙酰胺
于0℃下向搅拌的2-氯-5-(七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖基-氧基甲基)苯基胺(20.6g,26.5mmol)和三乙胺(8.13mL,58.3mmol)的THF(265mL)溶液中滴加乙酰氯(2.26mL,31.8mmol)。在该温度下0.5小时后,将其升温至室温并继续搅拌6小时。然后,将反应液浓缩然后加入EtOAc(700mL)中。将该有机溶液用1N HCl(70mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(70mL)和盐水(70mL)洗涤然后干燥(MgSO4)。浓缩后,将残余物通过快速色谱纯化(20∶80至100∶0 EtOAc:石油醚梯度)得到产物(16.2g,75%),为玻璃状固体,mp84-86℃;1H NMR(CDCl3)δ2.00(s,6H),2.020(s,3H),2.027(s,3H),2.03(s,3H),2.11(s,3H),2.16(s,3H),2.24(s,3H),3.66-3.69(m,1H),3.94-3.98(m,1H),4.00-4.06(m,2H),4.22-4.28(m,2H),4.50-4.61(m,3H),4.80-4.91(m,3H),5.05(t,J=10.1Hz,1H),5.22(t,J=9.2Hz,1H),5.35(dd,J=9.4,10.5Hz,1H),5.41(d,J=4.0Hz,1H),6.99(dd,J=2.0,8.1Hz,1H),7.34(d,J=8.1Hz,1H),7.62(s,1H),8.32(s,1H);IR(KBr)3400,2950,1750,1690,1600,1540,1425,1375,1230和1050cm-1;质谱[(+)ESI],m/z 818/820(M+H)+,840(M+Na)+;元素分析计算值C35H44ClNO19:C,51.38;H,5.42;N,1.71,实测值:C,51.03;H,5.36;N,1.59。步骤4N-[2-氯-5-(β-D-麦芽糖基-氧基甲基)-苯基]-乙酰胺
将含有N-[2-氯-5-(七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖基-氧基甲基)-苯基]-乙酰胺(0.945g,1.12mmol)和25重量%NaOMe的甲醇溶液(19.2L,0.336mmol)的MeOH(27.6mL)溶液回流2.5小时。将反应混合物冷却至室温然后浓缩,将得到的残余物用Et2O研制得到泡沫状产物(0.583g,99%);1H NMR(DMSO-d6)δ2.07(s,3H),3.03-3.16(m2H),3.19-3.49(m,7H),3.55-3.62(m,2H),3.67-3.73(m,1H),4.28(d,J=7.7Hz,1H),4.33-5.76(bs,7H),4.67(ABq,J=12.5Hz,Δδ=0.22,2H),5.01(d,J=3.7Hz,1H),7.21(dd,J=1.8,8.1Hz,1H),7.44(d,J=8.1Hz,1H),7.64(d,J=1.5Hz,1H),9.33-9.69(bs,1H);IR(KBr)3400,2900,1680,1600,1540,1430,1375,1310,1150和1035cm-1,质谱[(+)ESI],m/z 524/526(M+H)+,546(M+Na)+;元素分析计算值C21H30ClNO121.0MeOH:C,47.53;H,6.16;N,2.52。实测值:C,47.94;H,6.34;N,2.42。步骤5N-{2-氯-5-[(4’,6’-O-亚乙基)-β-D-麦芽糖基氧基甲基]-苯基}-乙酰胺
向搅拌的N-[2-氯-5-(β-D-麦芽糖基-氧基甲基)-苯基]-乙酰胺(0.500g,0.954mmol)的DMF(12.5mL)溶液中于室温下滴加乙醛二甲缩醛(0.202mL,1.91mmol),然后加入TsOH·H2O(0.0907g,0.477mmol)。将反应混合物加热至60℃6小时,然后用碳酸钾(0.0659g,0.477mmol)终止反应并在该温度下继续加热0.5小时。然后,将溶液热过滤,用高真空蒸除溶剂。将残余物通过快速色谱纯化(80∶2∶1 EtOAc∶EtOH∶H2O)得到米白色粉末状产物(0.323g,62%),mp144-146℃;1H NMR(DMS0-d6)δ1.22(d,J=5.1Hz,3H),2.07(s,3H),3.05-3.11(m,1H),3.11(t,J=9.4Hz,1H),3.25-3.37(m,3),3.39-3.58(m,5H),3.65-3.71(m,1H),3.92(dd,J=4.8,9.9Hz,1H),4.28(d,J=7.7Hz,1H),4.65(t,J=5.7Hz,1H),4.67(ABq,J=12.3Hz,Δδ=0.22,2H),4.69(dd,J=4.8,9.9Hz,1H),5.09(d,J=4.0Hz,1H),5.23(t,J=5.7Hz,2H),5.47(d,J=3.5Hz,1H),5.57(d,J=6.6Hz,1H),7.22(dd,J=1.8,8.3Hz,1H),7.44(d,J=8.3Hz,1H),7.65(s,1H),9.52(s,1H);IR(KBr)3400,2910,2880,1675,1600,1535,1450,1420,1375,1310,1150,1120,1060和1020cm-1;质谱[(+)FAB],m/z 550/552(M+H)+,572/574(M+Na)+;元素分析计算值C23H32ClNO12·1.0H2O:C,48.64;H,6.03;N,2.47,实测值:C,48.55;H,5.90;N,2.41。
实施例2(R)-N-[5-[[[6-O-苯甲酰基-4-O-(4,6-O-亚乙基-α-D-吡喃葡萄糖基)-β-D吡喃葡萄糖基]氧基]甲基]-2-氯苯基]乙酰胺
向搅拌的N-{2-氯-5-[(4’,6’-O-亚乙基)-β-D-麦芽糖基氧基-甲基]-苯基}-乙酰胺(0.323g,0.587mmol)的THF(4.0mL)溶液中于-40℃下滴加三甲吡啶(4.0mL,30.3mmol),然后滴加BzCl(0.0818mL,0.704mmol)。在该温度下2小时后,将其升温至室温并继续搅拌18小时。然后,用高真空蒸除溶剂,将残余物用EtOAc(200mL)稀释。将该层用1N HCl(20mL)、饱和碳酸氢钠(20mL)和盐水(20mL)洗涤然后干燥(MgSO4)。浓缩后,将油状残余物通过快速色谱纯化(1%至11%MeOH∶CHCl3梯度)然后重结晶(EtOAc∶Et2O)得到产物(0.209g,54%),为白色玻璃状固体,mp166-169℃;1H NMR(DMSO-d6)δ1.19(d,J=5.1Hz,3H),2.04(s,3H),3.09(t,J=9.4Hz,1H),3.14-3.21(m,1H),3.27-3.36(m,2H),3.45-3.52(m,2H),3.52-3.60(m,2H),3.73(ddd,J=1.5,5.1,9.4Hz,1H),3.89(dd,J=4.8,9.9Hz,1H),4.30(dd,J=5.5,12.1Hz,1H),4.38(d,J=7.7Hz,1H),(m,2H),4.65(q,J=5.1,1H),4.73(d,J=12.5Hz,1H),5.07(d,J=4.0Hz,1H),5.28(d,J=5.3Hz,1H),5.34(d,J=5.3Hz,1H),5.55(d,J=2.9Hz,1H),5.77(d,J=5.9Hz,1H),7.18(dd,J=2.0,8.1 Hz,1H),7.40(d,J=8.1Hz,1H),7.50-7.55(m,2H),7.62-7.68(m,2H),7.96-8.00(m,2H),9.50(s,1H);IR(KBr)3450,3360,2990,2910,2860,1725,1750,1600,1520,1450,1420,1385,1055和1020cm-1;质谱[(+)FAB],m/z654/656(M+H)+,676/678(M+Na)+,692/694(M+K)+;元素分析计算值C30H36ClNO13:C,55.09;H,5.55;N,2.14,实测值:C,54.76;H,5.40;N,2.00。
实施例3(R)-N-[2-氯-5-[[[2,3-二-O-乙酰基-6-O-苯甲酰基-4-O-(2,3-二-O-乙酰基-4,6-O-亚-乙基-α-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]甲基]苯基]乙酰胺
向搅拌的(R)-N-[5-[[[6-O-苯甲酰基-4-O-(4,6-O-亚乙基-α-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]甲基]-2-氯苯基]乙酰胺(0.086g,0.131mmol)和三乙胺(0.161mL,1.15mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中于室温下滴加乙酸酐(0.0544mL,0.576mmol),然后加入催化量的DMAP(0.0064g,0.0524mmol)。18小时后,将混合物用EtOAc(200mL)稀释。将该层用1N HCl(20mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤然后干燥(硫酸钠)。浓缩后,将残余物通过制备薄层色谱纯化(10∶90 MeOH∶CHCl3)得到白色产物(0.071g,66%),mp>87℃(分解);1H NMR(DMSO-d6)δ1.13(d,J=4.8Hz,3H),1.92(s,3H),1.95(s,3H),1.97(s,3H),1.99(s,3H),2.05(s,3H),3.31-3.39(m,1H),3.55-3.67(m,3H),4.10-4.19(m,2H),4.41(dd,J=3.1,12.3Hz,1H),4.54(d,J=12.7Hz,1H),4.64-4.74(m,3H),4.77(dd,J=8.3,9.4Hz,1H),4.82(dd,J=4.0,10.1Hz,1H),4.89(d,J=7.9Hz,1H),5.18(t,J=9.7Hz,1H),5.29(d,J=4.2Hz,1H),5.33(t,J=9.0 Hz,1H),7.04(dd,J=1.5,8.1Hz,1H),7.41(d,J=8.1Hz,1H),7.55(t,J=7.7Hz,2H),7.61(s,1H),7.68(t,J=7.5Hz,1H),8.01-8.07(m,2H),9.45(s,1H);IR(KBr)3410,2940,2850,1755,1690,1590,1530,·1135,1060和1030 cm-1;质谱[(+)FAB],m/z822/824(M+H)+,844/846(M+Na)+;元素分析计算值C38H44ClNO17·1.5 H2O:C,53.74;H,5.58;N,1.65,实测值:C,53.69;H,5.14;N,1.57。
实施例4N-{2-氯-5-[ (4’,6’-O-亚丙基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-苯基}-乙酰胺
标题化合物从N-[2-氯-5-(β-D-麦芽糖基-氧基甲基)-苯基]-乙酰胺用丙醛二乙缩醛和与实施例1的步骤5类似的方法制备,为白色固体(0.309g,57%),mp>64℃(分解);1H NMR(DMSO-d6)δ0.86(t,J=7.5Hz,3H),1.48-1.58(m,2H),2.07(s,3H),3.04-3.14(m,2H),3.25-3.58(m,8H),3.68(dd,J=6.2,10.5Hz,1H),3.95(dd,J=4.6,9.9Hz,1H),4.28(d,J=7.7Hz,1H),4.48(t,J=5.1Hz,1H),4.65(t,J=5.9Hz,1H),4.67(ABq.J=12.5Hz,Δδ=0.22,2H),5.08(d,J=4.0Hz,1H),5.20(d,J=5.3Hz,1H),5.24(d,J=5.3Hz,1H),5.48(d,J=3.3Hz,1H),5.57(d,J=6.6Hz,1H),7.22(dd,J=1.8,8.3Hz,1H),7.44(d,J=8.3Hz,1H),7.65(s,1H),9.52(s,1H);IR(KBr)3400,2980,2920,2840,1675,1580,1530,1460,1425,1375,1310,1275,1150,1060和1020cm-1;质谱[(+)FAB],m/z586/588(M+Na)+;元素分析计算值C24H34ClNO12·1.0H2O:C,49.53;H,6.23;N,2.41,实测值:C,49.89;H,6.38;N,2.19。
实施例5N-{5-[(6-O-苯甲酰基-4’6’-O-亚丙基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺
标题化合物从N-{2-氯-5-[(4’,6’-O-亚丙基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-苯基}-乙酰胺用与实施例2类似的方法制备,为白色固体(0.140g,47%),mp>88℃(分解);1H NMR(DMSO-d6)δ0.84(t,J=7.5Hz,3H),1.45-1.57(m,2H),2.04(s,3H),3.08(t,J=5.1Hz,1H),3.17(dd,J=3.26-3.37(m,2H),3.45-3.59(m,4H),3.70-3.77(m,1H),3.91(dd,J=4.6,9.7Hz,1H),4.30(dd,J=5.3,12.1Hz,1H),4.38(d,J=7.7Hz,1H),4.43(t,J=4.8Hz,1H),4.53-4.61(m,2H),4.73(d,J=12.3Hz,1H),5.07(d,J=3.5Hz,1H),5.25(d,J=5.3Hz,1H),5.34(d,J=5.1Hz,1H),5.56(d,J=2.2Hz,1H),5.77(d,J=5.9Hz,1H),7.18(d,J=8.1Hz,1H),7.39(d,J=8.3Hz,1H),7.53(t,J=7.7Hz,2H),7.61-7.68(m,2H),7.98(d,J=7.5Hz,2H),9.45(s,1H);IR(KBr)3410,2970,2920,2860,1720,1675,1590,1590,1530,1450,1420,1375,1270,1060,1020和720cm-1;质谱[(-)FAB],m/z666(M-H)-;元素分析计算值C31H38ClNO13:C,55.73;H,5.73;N,2.09,实测值:C,55.67;H,5.71;N,2.09。
实施例6N-(5-{[4’,6’-O-亚苄基-6-O-(4-甲苯磺酰基)-β-D-麦芽糖基]二氧基-甲基}-2-氯-苯基)-乙酰胺步骤1N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基氧基)-甲基]-2-氯-苯基}乙酰胺
于室温下向搅拌的N-[2-氯-5-(β-D-麦芽糖基-氧基甲基)-苯基]-乙酰胺(14.15g,27.0mmol)的DMF(325mL)溶液中滴加苯甲醛二甲缩醛(8.11mL,54.0mmol),然后加入TsOH·H2O(2.57g,13.5mmol)。将反应混合物加热至60℃6小时,然后用碳酸钾(1.87g,13.5mmol)终止反应并在该温度下继续搅拌0.5小时。然后,将溶液热过滤并用高真空蒸除溶剂。将残余物通过快速色谱纯化(80∶2∶1至20∶2∶1 EtOAc∶EtOH∶H2O梯度)得到白色固体状产物(10.8g,65%),mp143-147℃;1H NMR(DMSO-d6)δ2.08(s,3H),3.07-3.12(m,1H),3.28-3.50(m,5H),3.51-3.60(m,2H),3.64-3.75(m,3H),4.10-4.12(m,1H),4.30(d,J=7.9Hz,1H),4.67(t,5.9Hz,1H),4.68(ABq,J=12.5Hz,Δδ=0.22,2H),5.14(d,J=4.0Hz,1H),5.25(d,J=5.1Hz,1H),5.30(d,J=5.3Hz,1H),5.51(d,J=3.3Hz,1H),5.57(s,1H),5.63(d,J=6.8Hz,1H),7.22(dd,J=1.5,8.3Hz,1H),7.35-7.38(m,3H),7.42-7.46(m,3H),7.66(s,1H),9.53(s,1H);IR(KBr)3500,3410,2910,2850,1700,1600,1550,1440,1425,1375,1310,1230,1150,1070和1030cm-1;质谱[(+)FAB],m/z634(M+Na)+;元素分析计算值C28H34ClNO12·1.OH2O:C,53.38;H,5.76;N,2.22,实测值:C,53.58;H,5.62;N,2.25。步骤2N-(5-{[4’,6’-O-亚苄基-6-O-(4-甲苯磺酰基)-β-D-麦芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯-苯基)-乙酰胺
于0℃下向搅拌的N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基氧基)-甲基]-2-氯-苯基}乙酰胺(1.81g,2.96mmol)的吡啶(6.0mL)溶液中加入对甲苯磺酰氯(0.686g,3.60mmol)的二氯甲烷(3.75mL)溶液.2小时后,补加对甲苯磺酰氯(0.686g,3.60mmol)的二氯甲烷(3.75mL)溶液并将溶液于0℃搅拌2小时。用冰冷的水(50mL)终止反应然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液依次用饱和碳酸氢钠水溶液(2次)、饱和硫酸铜水溶液(2次)和盐水(2次)洗涤,干燥(硫酸钠)然后浓缩。通过快速色谱纯化(5-10%甲醇:二氯甲烷梯度)得到0.930g(41%)无色固体,mp105-120℃;1H NMR(DMSO-d6)δ2.08(s,3H),2.33(s,3H),3.04-3.09(m,1H),3.27-3.45(m,4H),3.49-3.53(m,1H),3.60-3.65(m,3H),3.95(d,1H),4.13(dd,1H),4.29-4.33(m,2H),4.46(d,1H),4.62(d,1H),5.05(d,1H),5.33-5.35(m,2H),5.55(s,1H),5.75(d,1H),7.18(d,1H),7.35-7.47(m,8H),7.78(d,2H),9.53(s,1H);质谱[(+)ESI],m/z766/768(M+H)+,783/785(M+NH4)+;元素分析计算值C35H40NClO14S·H2O:C,53.60;H,5.40;N,1.79,实测值:C,53.46;H,5.18;N,1.80。实施例7N-(5-{[2,3,2’,3’-四-O-乙酰基-4’,6’-O-亚苄基-6-O-(4-甲苯磺酰基)-β-D-麦芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯-苯基)-乙酰胺
标题化合物从N-(5-{[4’,6’-O-亚苄基-6-O-(4-甲苯磺酰基)-β-D-麦芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯-苯基)-乙酰胺用与实施例3类似的方法制备,为无色固体(0.942g,99%),mp116-122℃;1H NMR(DMSO-d6)δ1.91(s,3H),1.92(s,3H),1.96(s,3H),2.00(s,3H),2.08(s,3H),2.29(s,3H),3.68(dd,1H),3.77(t,1H),3.85(t,1H),3.90(t,1H),3.97-4.00(m,1H),4.21(dd,1H),4.32(s,2H),4.39(d,1H),4.56(d,1H),4.60(d,1H),4.78(d,1H),4.86(dd,1H),5.17-5.30(m,3H),5.65(s,1H),7.03(d,1H),7.34-7.41(m,7H),7.46(d,1H),7.59(s,1H),7.80(d,2H),9.52(s,1H);质谱[(+)ESI],m/z934/936(M+H)+;元素分析计算值C43H48NClO18S:C,55.27;H,5.17;N,1.50,实测值:C,55.07;H,5.05;N,1.47。
实施例8N-{5-[(6-O-苄基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺步骤1N-{5-[(2,2’,3,3’-四-O-乙酰基-4’,6’-O-亚-苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺
将含有N-(5-{[2,3,2’,3’-四-O-乙酰基-4’,6’-O-亚苄基-6-O-(4-甲苯磺酰基)-β-D-麦芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯-苯基)-乙酰胺(1.021g,1.093mmol)和甲酸钠(0.1858g,2.732mmol)的EtOH∶DMSO∶H2O(2∶2∶1,21.9mL)溶液于100℃加热2天。将反应混合物冷却至室温,用10%CH2Cl2∶EtOAc(100mL)稀释,用盐水洗涤(3x),干燥(MgSO4)然后真空浓缩。通过快速色谱纯化(1、2和3%MeOH∶CHCl3梯度)得到0.446g(52%)无色固体状标题化合物;1H NMR(DMSO-d6)δ1.93(s,3H),1.95(s,3H),1.98(s,3H),2.01(s,3H),2.08(s,3H),3.68-3.99(m,7H),4.19-4.22(m,1H),4.57(d,J=12.7Hz,1H),4.64-4.87(m,4H),5.00(br.s,1H),5.21-5.33(m,3H),5.63(s,1H),7.08(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),7.38(s,5H),7.47(d,J=8.2Hz,1H),7.64(s,1H),9.53(s,1H)。步骤2N-{5-[(2,2’,3,3’-四-O-乙酰基-6-O-苄基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺
在室温下,向搅拌的含有N-{5-[(2,2’,3,3’-四O-乙酰基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}乙酰胺(0.221g,0.283mmol)和2,2,2-三氯亚氨基乙酸苄酯(0.105mL,0.567mmol)的10%CH2Cl2∶苯(10mL)溶液中加入三氟甲磺酸(1滴)。16小时后,将反应液用5%MeOH∶CHCl3(10mL)稀释,用1″硅胶垫过滤,用5%MeOH∶CHCl3洗脱然后真空浓缩。通过快速色谱纯化(1和2%MeOH∶CHCl3梯度)得到0.134g(54%)无色固体状标题化合物;1HNMR(DMSO-d6)δ1.94(s,3H),1.96(s,3H),1.98(s,3H),2.01(s,3H),2.07(s,3H),3.69-4.07(m,8H),4.54-4.59(m,3H),4.69-4.77(m,2H),4.82-4.86(m,2H),5.23-5.34(m,3H),5.61(s,1H),7.09(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),7.27-7.37(m,10H),7.46(d,J=8.2Hz,1H),7.65(s,1H),9.52(s,1H)。步骤3N-{5-[(6-O-苄基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺
标题化合物从N-{5-[(2,2’,3,3’-四-O-乙酰基-6-O-苄基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺用与实施例1的步骤4类似的方法制备,为无色固体(0.085g,65%),mp98-105℃;1H NMR(DMSO-d6)δ2.06(s,3H),3.09-3.11(m,1H),3.28-3.75(m,10H),3.99(dd,1H),4.33(d,J=7.7Hz,1H),4.50(s,1H),4.51(s,1H),4.66(ABq,J=12.6Hz,Δδ=0.08,2H),5.14(d,J=3.7Hz,1H),5.30(d,J=9.0Hz,1H),5.31(d,J=9.0Hz,1H),5.56-5.57(m,2H),5.70(d,J=6.6Hz,1H),7.21-7.38(m,9H),7.42-7.45(m,3H),7.66(s,1H),9.52(s,1H);质谱[(+)FAB],m/z724(M+H)+;元素分析计算值C35H40NClO12·0.5H2O:C,59.11;H,5.81;N,1.97,实测值:C,59.12;H,5.76;N,1.98。
实施例9N-{5-[(6-O-苄基-4’,6’-O-亚乙基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}乙酰胺步骤1N-{5-[(2,2’,3,3’-四-O-乙酰基-6-O-苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯苯基}-乙酰胺
室温下,向含有N-{5-[(2,2’,3,3’-四-O-乙酰基-6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}乙酰胺(0.202g,0.232mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入1M氯化氢的乙醚溶液。2小时后,用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)终止反应,用水(25mL)稀释,用EtOAc萃取,干燥(Na2SO4)然后浓缩。通过快速色谱纯化(5%MeOH∶CHCl3)得到0.136g(75%)标题化合物;1H NMR(DMSO-d6)δ1.92(s,3H),1.95(s,6H),2.00(s,3H),2.07(s,3H),3.49-3.56(m,4H),3.75-3.94(m,4H),4.50-4.59(m,5H),4.67-4.76(m,2H),4.83(d,J=7.9Hz,1H),5.06-5.13(m,1H),5.21-5.29(m,2H),5.44(d,J=6.0Hz,1H),7.08(dd,J=5Hz,1H),7.26-7.36(m,5H),7.45(d,J=8.2Hz,1H),7.64(s,1H),9.52(s,1H)。步骤2N-{5-[(2,2’,3,3’-四-O-乙酰基-6-O-苄基-4’,6’-O-亚乙基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺
将搅拌的含有N-{5-[(2,2’,3,3’-四-O-乙酰基-6-O-苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺(0.274g,0.350mmol)、丙醛(45.5μL,0.630mmol)和樟脑磺酸(18.3mg,0.0787mmol)的苯(6.3mL)溶液用迪安斯塔克设备回流共沸除去水。2.5小时后,将反应混合物冷却至室温,用碳酸氢钠(25mL)终止反应,用乙酸乙酯萃取然后干燥(Na2SO4)。通过快速色谱纯化(1、2和3%MeOH∶CHCl3梯度)得到0.346g(96%)标题化合物;1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(t,3H),1.48-1.53(m,2H),1.92(s,3H),1.95(s,3H),1.97(s,3H),2.01(s,3H),2.07(s,3H),3.41-3.48(m,1H),3.60-3.64(m,2H),3.71-4.03(m,5H),4.49-4.69(m,4H),4.70-4.85(m,4H),5.14-5.32(m,3H),7.07-7.36(m,6H),7.46(d,J=8.2Hz,1H),7.64(s,1H),9.52(s,1H)。步骤3N-{5-[(6-O-苄基-4’,6’-O-亚乙基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯苯基}-乙酰胺
将含有N-{5-[(2,2’,3,3’-四-O-乙酰基-6-O-苄基-4’,6’-O亚乙基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺(0.217g,0.264mmol)和25重量%甲醇钠的甲醇溶液(0.0285g,0.132mmol)在MeOH(5.3mL)中回流3小时。将反应混合物冷却至室温然后浓缩。通过快速色谱纯化(10%MeOH/CH2Cl2梯度)得到白色固体状产物(0.100g,58%),mp182-185℃;1H NMR(DMSO-d6)δ0.85(t,J=7.5Hz,3H),1.21-1.55(m,2H),2.05(s,3H),3.05-3.13(m,2H),3.24-3.70(m,9H),3.83(dd,J=9.8,4.7Hz,1H),4.30(d,J=7.7Hz,1H),4.43-4.49(m,3H),4.63(ABq,J=12.4Hz,Δδ=0.07,2H),5.07(d,J=3.5Hz,1H),5.24(d,J=5.3Hz,1H),5.31(d,J=5.3Hz,1H),5.55(d,J=2.6Hz,1H),5.65(d,J=6.6Hz,1H),7.17-7.34(m,6H),7.41(d,J=8.3Hz,1H),7.63(s,1H),9.55(s,1H)。质谱[(+)ESI]671(M+NH4)+;元素分析计算值C31H40NClO12:C,56.92;H,6.16;N,2.14,实测值:C,56.69;H,6.33;N,1.99。
实施例10N-(2-氯-5-{ [4’,6’-O-(4-硝基)-亚苄基-β-D-麦芽糖基]-氧基-甲基}-苯基)乙酰胺
向搅拌的N-[2-氯-5-(β-D-麦芽糖基-氧基甲基)-苯基]乙酰胺(0.500g,0.954mmol)的DMF(30mL)溶液中于室温下依次加入3-硝基-苯甲醛二甲缩醛(0.752g,3.82mmol)和CSA(0.111g,0.477mmol)。将反应混合物加热至60℃18小时,经TLC检测约完成了35%。补加0.5当量CSA(0.11g)并于90℃加热3小时。然后用碳酸钾(0.132g,0.954mmol)终止反应并于60℃继续加热0.5小时。然后,将溶液热过滤并用高真空蒸除溶剂。将残余物通过快速色谱纯化(40∶2∶1至20∶2∶1 EtOAc∶EtOH∶H2O梯度)得到白色固体状产物(0.262g,42%),mp221-223℃;1H NMR(DMSO-d6)δ2.07(s,3H),3.06-3.12(m,1H),3.26-3.49(m,5H),3.49-3.62(m,2H),3.68-3.77(m,3H),4.11-4.20(m,1H),4.30(d,J=7.7Hz,1H),4.67(t,J=5.7Hz,1H),4.68(ABq,J=12.3Hz,Δδ=0.22,2H),5.16(d,J=3.7Hz,1H),5.25(d,J=4.8Hz,1H),5.36(d,J=4.8Hz,1H),5.49(d,J=3.1Hz,1H),5.62(d,J=6.6Hz,1H),5.74(s,1H),7.22(dd,J=1.8,8.1Hz,1H),7.44(d,J=8.3Hz,1H),7.65(s,1H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),8.25(dt,J=2.2,9.0Hz,2H),9.52(s,1H);IR(KBr)3410,2910,2870,1670,1610,1590,1530,1440,1420,1355,1320,1265,1140,1075和1035cm-1;质谱[(-)FAB],m/z655(M-H)-;元素分析计算值C28H33ClN2O14:C,51.19;H,5.06;N,4.26,实测值:C,50.87;H,4.87;N,4.32。
实施例11N-(5-{[6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-(4-硝基)-亚苄基-β-D-麦芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯-苯基)-乙酰胺
标题化合物从N-(2-氯-5-{[4’,6’-O-(4-硝基)-亚苄基-β-D-麦芽糖基]-氧基-甲基}-苯基)乙酰胺用实施例2的方法制备,为白色固体(0.080g,35%),mp>167℃(分解);1H NMR(DMSO-d6)δ2.04(s,3H),3.15-3.22(m,1H),3.37-3.43(m,2H),3.51(td,J=2.9,8.8Hz,1H),3.57-3.64(m,3H),3.70-3.78(m,2H),4.09(dd,J=4.6,9.9Hz,1H),4.35(dd,J=5.1,12.3Hz,1H),4.39(d,J=7.7Hz,1H),4.57-4.63(m,1H),4.65(ABq,J=12.3Hz,Δδ=0.14,2H),5.15(d,J=4.0Hz,1H),5.36(d,J=5.3Hz,1H),5.41(d,J=5.3Hz,1H),5.57(d,J=3.1Hz,1H),5.70(s,1H),5.81(d,J=6.2Hz,1H),7.19(dd,J=1.8,8.1Hz,1H),7.40(d,J=8.1Hz,1H),7.50-7.56(m,2H),7.62-7.72(m,4H),7.97-8.01(m,2H),8.24(dt,J=2.4,9.2Hz,2H),9.45(s,1H);IR(KBr)3410,2850,1725,1660,1610,1590,1530,1445,1420,1355,1270,1120,1075,1025和715cm-1;质谱[(+)FAB],m/z783(M+Na)+;元素分析计算值C36H37ClN2O15·1.0H2O:C,53.95;H,5.05;N,3.60,实测值:C,53.86;H,4.75;N,3.51。
实施例12N-{2-氯-5-[(4’,6’-O-(4-氯)-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]苯基}-乙酰胺
标题化合物从N-[2-氯-5-(β-D-麦芽糖基-氧基甲基)-苯基]-乙酰胺用对-氯-苯甲醛二甲缩醛和实施例10的方法制备,为白色玻璃状(0.31 5g,51%),mp>97℃(分解);1H NMR(DMSO-d6)δ2.07(s,3H),3.09(t,J=8.8Hz,1H),3.28-3.48(m,5H),3.49-3.61(m,2H),3.61-3.75(m,3H),4.11(d,J=5.3Hz,1H),4.30(d,J=7.7Hz,1H),4.63-4.72(bs,1H),4.68(ABq,J=12.3Hz,Δδ=0.22,2H),5.14(d,J=4.0Hz,1H),5.21-5.36(bs,2H),5.47-5.53(bs,1H),5.57-5.66(bs,1H),5.59(s,1H),7.22(dd,J=2.0,8.3Hz,1H),7.42-7.48(m,5H),7.65(s,1H),9.52(s,1H);IR(KBr)3390,2920,2850,1670,1590,1530,1500,1450,1420,1365,1300,1140,1070,1030和815cm-1;质谱[(+)FAB],m/z668(M+Na)+;元素分析计算值C28H33Cl2NO12·0.5H2O:C,51.31;H,5.23;N,2.14,实测值:C,51.13;H,5.44;N,1.92。
实施例13N-{5-[(6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-(4-氯)-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺
标题化合物从N-{2-氯-5-[(4’,6’-O-(4-氯)-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-苯基}-乙酰胺用与实施例2类似的方法制备,为白色固体(0.158g,50%),mp>182℃(分解);1H NMR(DMSO-d6)δ2.05(s,3H),3.15-3.22(m,1H),3.28-3.43(m,2H),3.48-3.63(m,4H),3.67-3.73(m,1H),3.73-3.78(m,1H),4.03-4.07(m,1H),4.32-4.37(m,1H),4.39(d,J=7.9Hz,1H),4.57-4.63(m,1H),4.65(ABq,J=12.5Hz,Δδ=0.14,2H),5.14(d,J=4.0Hz,1H),5.36(dd,J=2.6,5.1Hz,2H),5.54(s,1H),5.56(d,J=3.1Hz,1H),5.79(d,J=6.4Hz,1H),7.19(dd,J=2.0,8.3Hz,1H),7.40(d,J=8.3Hz,1H),7.43(s,4H),7.53(t,J=7.9Hz,2H),7.63-7.68(m,2H),7.99(dd,J=0.9,7.9Hz,2H),9.50(s,1H);IR(KBr)3450,3380,2960,2900,2860,1730,1700,1665,1590,1530,1310,1280,1140,1075,1050,1035,1015,820和720cm-1;质谱[(+)FAB],m/z750(M+H)+,772(M+Na)+;元素分析计算值C35H37Cl2NO13:C,56.01;H,4.97;N,1.87,实测值:C,55.67;H,4.91;N,1.87。
实施例14N-{2-氯-5-[(4’,6’-O-异亚丁基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-苯基}-乙酰胺
标题化合物从N-[2-氯-5-(β-D-麦芽糖基-氧基甲基)-苯基]-乙酰胺用异丁醛二乙缩醛和实施例10的方法制备,为白色固体(0.250g,45%),mp>122℃(分解);1H NMR(DMSO-d6)δ0.87(dd,J=5.5,6.6Hz,6H),1.68-1.78(m,1H),2.07(s,3H),3.04-3.13(m,2H),3.24-3.55(m,8H),3.68(dd,J=6.2,10.5Hz,1H),3.97(dd,J=4.6,9.7Hz,1H),4.27(s,1H),4.28(d,J=3.7Hz,1H),4.65(t,J=5.9Hz,1H),4.67(ABq,J=12.5Hz,Δδ=0.22,2H),5.06(d,J=4.0Hz,1H),5.17(d,J=5.3Hz,1H),5.24(d,J=5.3Hz,1H),5.50(d,J=3.3Hz,1H),5.59(d,J=6.6Hz,1H),7.22(dd,
J=1.5,7.9Hz,1H),7.44(d,J=8.3Hz,1H),7.65(s,1H),9.52(s,1H);IR(KBr)3420,2960,2910,2830,1670,1590,1530,1460,1420,1370,1310,1255,1145,1080,1055和1030cm-1;质谱[(-)ESI],m/z576(M-H)-;元素分析计算值C25H36ClNO12·0.5H2O:C,51.15;H,6.35;N,2.39,实测值:C,51.06;H,6.56;N,2.45。实施例15N-{5-[(6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-异亚丁基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺
标题化合物从N-{2-氯-5-[(4,6’-O-异亚丁基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-苯基}-乙酰胺用实施例2的方法制备,为白色固体(0.079g,41%),mp>123℃(分解);1H NMR(DMSO-d6)δ0.85(t,J=6.4Hz,6H),1.66-1.75(m,1H),2.05(s,3H),3.07(t,J=9.4Hz,1H),3.15-3.21(m,1H),3.26-3.36(m,2H),3.46-3.60(m,4H),3.72-3.77(m,1H),3.92(dd,J=1Hz,1H),4.23(d,J=4.8Hz,1H),4.30(dd,J=5.1,12.1Hz,1H),4.38(d,J=7.7Hz,1H),4.57(d,J=10.5Hz,1H),4.64(ABq,J=12.5Hz,Δδ=0.14,2H),5.06(d,J=4.0Hz,1H),5.21(d,J=4.8Hz,1H),5.34(d,J=5.1Hz,1H),5.57(d,J=2.2Hz,1H),5.76(d,J=5.9Hz,1H),7.18(dd,J=1.5,8.3Hz,1H),7.40(d,J=8.3Hz,1H),7.53(t,J=7.9Hz,2H),7.61-7.68(m,2H),7.96-8.01(m,2H),9.50(s,1H):IR(KBr)3410,2960,2910,2840,1725,1660,1610,1590,1530,1440,1025和715cm-1;质谱[(-)APCI],m/z681.0/683.1(M),元素分析计算值C32H40ClNO13·1.0H2O:C,54.90;H,6.05;N,2.00,实测值:C,54.95;H,5.90;N,1.94。
实施例16N-[5-[(4’,6’-O-((1R)-2-苯基-亚乙基)-β-D-麦芽糖基氧基)-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺
标题化合物从N-[2-氯-5-(β-D-麦芽糖基-氧基甲基)-苯基]-乙酰胺用苯乙醛二甲缩醛和实施例10的方法制备,为白色固体(0.210g,35%),mp>106℃(分解);1H NMR(DMSO-d6)δ2.07(s,3H),2.81(dd,J=6.4,14.1,1H),2.91(dd,J=4.0,14.1Hz,1H),3.04-3.11(m,1H),3.16(t,J=9.4Hz,1H),3.26-3.54(m,7H),3.58(td,J=5.1,10.1Hz,1H),3.65-3.72(m,1H),3.93(dd,J=4.8,9.9Hz,1H),4.29(d,J=7.7Hz,1H),4.65(t,J=5.9Hz,1H),4.67(ABq,J=12.3Hz,Δδ=0.22,2H),4.75(dd,J=4.2,6.2Hz,1H),5.09(d,J=3.7Hz,1H),5.23(dd,J=5.3,10.1Hz,2H),5.47(d,J=3.5Hz,1H),5.57(d,J=6.6Hz,1H),7.17-7.30(m,6H),7.44(d,J=8.1Hz,1H),7.65(s,1H),9.52(s,1H);IR(KBr)3400,2920,2850,1670,1 590,1530,1450,1420,1375,1310,1250,1150,1130,1060,1025和750cm-1;质谱[(+)FAB],m/z648(M+Na)+;元素分析计算值C29H36ClNO12·2.75H2O:C,51.56;H,6.19;N,2.07,实测值:C,51.47;H,5.52;N,2.13。
实施例17N-{5-[(6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-((1R)-2-苯基-亚乙基)-β-D-麦芽糖基氧基)-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺
标题化合物从N-{5-[(4’,6’-O-((1R)-2-苯基-亚乙基)-β-D-麦芽糖基氧基)-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺用实施例2的方法制备,为白色固体(1.25g,63%),mp153-156℃;1H NMR(DMSO-d6)δ2.05(s,3H),2.78(dd,J=6.2,14.1Hz,1H),2.89(dd,J=4.2,14.3Hz,1H),3.10-3.21(m,2H),3.26-3.37(m,2H),3.47-3.64(m,4H),3.71-3.77(m,1H),3.89(dd,J=4.8,9.9Hz,1H),4.31(dd,J=5.3,12.1Hz,1H),4.38(d,J=7.7Hz,1H),4.53-4.60(m,2H),4.68-4.77(m,2H),5.07(d,J=4.0Hz,1H),5.27(d,J=5.5Hz,1H),5.34(d,J=5.3Hz,1H),5.55(d,J=2.9Hz,1H),5.77(d,J=6.2Hz,1H),7.16-7.28(m,6H),7.40(d,J=8.1Hz,1H),7.52(t,J=7.7Hz,2H),7.62-7.67(m,2H),7.98(dd,J=0.7,7.9Hz,2H),9.50(s,1H);IR(KBr)3480,3370,2910,1725,1695,1590,1525和715cm-1;质谱[(-)FAB],m/z728(M-H)-;元素分析计算值C36H40ClNO13:C,59.22;H,5.52;N,1.92,实测值:C,58.93;H,5.45;N,1.86。
实施例18N-{2-氯-5-[(4’,6’-O-((1R)-3-氰基-亚丙基)-β-D-麦芽糖基氧基)-甲基]-苯基}-乙酰胺
标题化合物从N-[2-氯-5-(β-D-麦芽糖基-氧基甲基)-苯基]-乙酰胺用3-氰基丙醛二甲缩醛和实施例10的方法制备,为黄褐色固体(0.101g,18%),mp185-188℃;1H NMR(DMSO-d6)δ1.82-1.89(m,2H),2.07(s,3H),2.47-2.55(m,2H),3.04-3.11(m,1H),3.15(t,J=9.2Hz,1H),3.24-3.59(m,8H),3.65-3.71(m,1H),3.99(dd,J=4.6,9.9Hz,1H),4.28(d,J=7.7Hz,1H),4.62-4.67(m,2H),4.67(ABq,J=12.5Hz,Δδ=0.22,2H),5.10(d,J=3.7Hz,1H),5.24(dd,J=5.3,7.2Hz,2H),5.48(d,J=3.3Hz,1H),5.58(d,J=6.6Hz,1H),7.22(d,J=1.8,8.1Hz,1H),7.44(8.1Hz,1H),7.65(s,1H),9.52(s,1H);IR(KBr)3540,3410,3120,2930,2850,2230,1685,1590,1540,1450,1425,1420,1370,1320,1255,1150,1130,1100,1065,1050,1020,995和890cm-1;质谱[(+)FAB],m/z611(M+Na)+;元素分析计算值C25H35ClN2O12·0.5H2O:C,50.21;H,5.73;N,4.68,实测值;C,50.32;H,5.51;N,4.84.
实施例19N-{5-{[6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-((1R)-3-氰基亚丙基)-β-D-麦芽糖基氧基]-甲基}-2-氯-苯基}-乙酰胺
标题化合物从N-{2-氯-5-[(4’,6’-O-((1R)-3-氰基-亚丙基)-β-D-麦芽糖基氧基)-甲基]-苯基}-乙酰胺用实施例2的方法制备,为白色固体(0.038g,46%),mp164-166℃;1H NMR(DMSO-d6)δ1.79-1.86(m,2H),2.04(s,3H),2.48-2.52(m,2H),3.13(t,J=9.2Hz,1H),3.14-3.20(m,1H),3.27-3.40(m,2H),3.46-3.60(m,4H),3.71-3.77(m,1H),3.93(dd,J=4.6,9.9Hz,1H),4.30(dd,J=5.3,12.1Hz,1H),4.38(d,J=7.9Hz,1H),4.55-4.62(m,2H),4.64(ABq,J=12.5Hz,Δδ=0.14,2H),5.08(d,J=3.7Hz,1H),5.28(d,J=5.1Hz,1H),5.35(d,J=5.3Hz,1H),5.55(d,J=2.9Hz,1H),5.77(d,J=6.2Hz,1H),7.18(dd,J=1.5,8.1Hz,1H),7.40(d,J=8.1Hz,1H),7.53(t,J=7.9Hz,2H),7.62-7.68(m,2H),7.98(dd,J=1.5,8.3Hz,2H),9.50(s,1H);IR(KBr)3450,3380,3320,2920,2880,2240,1725,1710,1670,1610,1590,1530,1440,1420,1370,1310,1275,1125,1100,1060,1030,1020和720cm-1;质谱[(-)FAB],m/z691(M-H)-;元素分析计算值C32H37ClN2O13:C,55.45;H,5.38;N,4.04,实测值:C,55.25;H,5.44;N,3.90。
实施例20N-{2-氯-5-[(4’,6’-O-((1R)-3-乙氧基-亚丙基)-β-D-麦芽糖基氧基)-甲基]-苯基}-乙酰胺
标题化合物从N-[2-氯-5-(β-D-麦芽糖基-氧基甲基)-苯基]-乙酰胺用3-氯丙醛二乙缩醛和实施例10的方法制备,为白色固体(0.080g,14%),mp149.5-153℃;1H NMR(DMSO-d6)δ1.08(t,J=7.0Hz,3H),1.70-1.81(m,2H),2.07(s,3H),2.44-2.54(m,2H),3.04-3.17(m,2H),3.24-3.60(m,10H),3.64-3.71(m,1H),3.95(dd,J=4.8,9.9Hz,1H),4.28(d,J=7.7Hz,1H),4.63(dd,J=5.7,9.7Hz,2H),4.67(ABq,J=12.3Hz,Δδ=0.22,2H),5.09(d,J=3.7Hz,1H),5.19(d,J=5.3Hz,1H),5.23(d,J=5.3Hz,1H),5.46(d,J=3.3Hz,1H),5.56(d,J=6.6Hz,1H),7.22(dd,J=1.8,8.1Hz,1H),7.44(d,J=8.3Hz,1H),7.65(s,1H),9.51(s,1H);IR(KBr)3500,3420,2970,2920,2840,1690,1590,1530,1440,1420,1370,1320,1250,1110,1070和1020cm-1;质谱[(-)FAB],m/z606(M-H)-;元素分析计算值C26H38ClNO13·1.5H2O:C,49.17;H,6.51;N,2.21,实测值:C,48.89;H,5.93;N,2.27。
实施例21N-{5-{[6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-((1R)-3-乙氧基亚丙基)-β-D-麦芽糖基氧基]-甲基}-2-氯-苯基}-乙酰胺
标题化合物从N-{2-氯-5-[(4’,6’-O-((1R)-3-乙氧基-亚丙基)-β-D-麦芽糖基氧基)-甲基]-苯基}-乙酰胺用实施例2的方法制备,为灰白色固体(0.015g,26%),mp>94℃(分解):1H NMR(DMSO-d6)δ1.07(t,J=7.0Hz,3H),1.69-1.78(m,2H),2.04(s,3H),2.44-2.54(m,2H),3.09(t,J=9.7Hz,1H),3.14-3.21(m,1H),3.26-3.42(m,4H),3.45-3.60(m,4H),3.71-3.76(m,1H),3.91(dd,J=4.4,9.7Hz,1H),4.30(dd,J=5.3,12.3Hz,1H),4.37(d,J=7.7Hz,1H),4.54-4.61(m,2H),4.64(ABq,J=12.5Hz,Δδ=0.14,2H),5.07(d,J=4.0Hz,1H),5.25(d,J=5.3Hz,1H),5.34(d,J=5.3Hz,1H),5.55(d,J=2.6Hz,1H),5.77(d,J=6.2Hz,1H),7.18(d,J=8.3Hz,1H),7.40(d,J=8.1Hz,1H),7.53(t,J=7.9Hz,2H),7.62-7.68(m,2H),7.98(d,J=7.2Hz,2H),9.50(s,1H);IR(KBr)3410,2910,2850,1720,1670,1590,1530,1440,1420,1370,1280,111 5,1060,1025和720cm-1;质谱[(+)FAB],m/z734(M+Na)+;元素分析计算值C33H42ClNO14·4.0H2O:C,50.54;H,6.43;N,1.79,实测值:C,50.22;H,5.28;N,1.77。
实施例22N-(2-氯-5-{ [4’,6’-O-(4-吡啶亚甲基)-β-D-麦芽糖基]-氧基-甲基}-苯基)-乙酰胺
向搅拌的N-[2-氯-5-(β-D-麦芽糖基-氧基甲基)-苯基]-乙酰胺(0.500g,0.954mmol)的DMF(25mL)溶液中于室温下依次加入4-吡啶甲醛(0.446mL,4.67mmol)和浓硫酸(0.105mL,3.78mmol)。将反应混合物加热至110℃18小时。然后用碳酸钾(1.40g,10.1mmol)终止反应并于60℃继续加热0.5小时。然后,将溶液热过滤并用高真空蒸除溶剂。将残余物通过快速色谱纯化(80∶6∶3至5∶2∶1 EtOAc∶EtOH∶H2O梯度)得到黄色固体状产物(0.050g,9%),mp>112℃(分解);1H NMR(DMSO-d6)δ2.07(s,3H),3.05-3.13(m,1H),3.27-3.49(m,4H),3.49-3.62(m,3H),3.66-3.75(m,3H),4.14(dd,J=12.5,17.5Hz,1H),4.29(d,J=7.7Hz,1H),4.67(t,J=5.9Hz,1H),4.67(ABq,J=12.3Hz,Δδ=0.22,2H),5.16(d,J=3.7Hz,1H),5.25(d,J=5.3Hz,1H),5.35(d,J=4.8Hz,1H),5.50(d,J=3.3Hz,1H),5.61-5.65(m,2H),7.22(dd,J=1.8,8.3Hz,1H),7.42-7.47(m,3H),7.65(s,1H),8.60(d,J=5.9Hz,2H),9.52(s,1H);IR(KBr)3390,2920,2830,1670,1 620,1 590,1 530,1450,1420,1380,1310,1270,1245,1180,1145,1075,1055,1030和755cm-1;质谱[(-)FAB],m/z611(M-H)-;元素分析计算值C27H33ClN2O12·4.25H2O:C,47.03;H,6.07;N,4.06,实测值:C,46.63;H,5.00;N,3.60。
实施例23苯甲酸6-(3-乙酰基氨基-4-氯-苯甲酰氧基)-3-(7,8-二羟基-2-吡啶-4-基-六氢-吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基氧基)-4,5-二羟基-四氢-吡喃-2-基甲酯
标题化合物从N-(2-氯-5-{[4’,6’-O-(4-吡啶亚甲基)-β-D-麦芽糖基]-氧基-甲基}-苯基)-乙酰胺用实施例2的方法制备,为灰白色固体(0.025g,46%),mp260-261.5℃;1H NMR(DMSO-d6)δ2.04(s,3H),3.15-3.22(m,1H),3.25-3.43(m,2H),3.51(td,J=2.9,8.8Hz,1H),3.55-3.64(m,3H),3.68-3.77(m,2H),4.07(dd,J=4.6,9.7Hz,1H),4.34(dd,J=5.3,12.3Hz,1H),4.39(d,J=7.7Hz,1H),4.56-4.62(m,1H),4.65(ABq,J=12.3Hz,Δδ=0.14,2H),5.15(d,J=4.0Hz,1H),5.35(d,J=5.3Hz,1H),5.39(d,J=5.1Hz,1H),5.56(d,J=3.1Hz,1H),5.58(s,1H),5.79(d,J=6.2Hz,1H),7.18(dd,J=2.0,8.3Hz,1H),7.38-7.45(m,3H),7.53(t,J=7.9Hz,2H),7.62-7.68(m,2H),7.97-8.01(m,2H),8.59(d,J=4.6Hz,2H),9.49(s,1H);IR(KBr)3460,3310,3240,2910,2830,1725,1665,1620,1590,1530,1420,1375,1275,1140,1075,1055,1030和715cm-1;质谱[(+)FAB],m/z717(M+H)+,739(M+Na)+;元素分析计算值C34H37ClN2O13·1.5H2O:C,54.88;H,5.42;N,3.76,实测值:C,54.55;H,4.98;N,3.68。
实施例24N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基氧基)-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺
向搅拌的N-[2-氯-5-(β-D-麦芽糖基-氧基甲基)-苯基]-乙酰胺(14.15g,27.0mmol)的DMF(325mL)溶液中于室温下滴加苯甲醛二甲缩醛(8.11mL,54.0mmol),然后加入TsOH-H2O(2.57g,13.5mmol)。将反应混合物加热至60℃6小时,然后用碳酸钾(1.87g,13.5mmol)终止反应并于该温度下继续加入0.5小时。然后,将溶液热过滤并用高真空蒸除溶剂。将残余物通过快速色谱纯化(80∶2∶1至20∶2∶1EtOAc∶EtOH∶H2O梯度)得到白色固体状产物(10.8g,65%),mp143-147℃;1H NMR(DMSO-d6)δ2.08(s,3H),3.07-3.12(m,1H),3.28-3.50(m,5H),3.51-3.60(m,2H),3.64-3.75(m,3H),4.10-4.12(m,1H),4.30(d,J=7.9Hz,1H),4.67(t,5.9Hz,1H),4.68(ABq,J=12.5Hz,Δδ=0.22,2H),5.14(d,J=4.0Hz,1H),5.25(d,J=5.1Hz,1H),5.30(d,J=5.3Hz,1H),5.51(d,J=3.3Hz,1H),5.57(s,1H),5.63(d,J=6.8Hz,1H),7.22(dd,J=1.5,8.3Hz,1H),7.35-7.38(m,3H),7.42-7.46(m,3H),7.66(s,1H),9.53(s,1H);IR(KBr)3500,3410,2910,2850,1070和1030cm-1;质谱[(+)FAB],m/z634(M+Na)+;元素分析计算值C28H14ClNO2·1.0H2O:C,53.38;H,5.76;N,2.22,实测值:C,53.58;H,5.62;N,2.25。
实施例25N-{5-{(4’,6’-O-亚苄基-2,2’,3,3’,6-五-O-乙酰基-β-D-麦芽糖基-氧基)-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺
向搅拌的N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基氧基)甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺(0.230g,0.376mmol)和三乙胺(0.576mL,4.14mmol)的DMF(5mL)溶液中于室温下滴加乙酸酐(0.195mL,2.07mmol),然后加入催化量的DMAP(0.023g,0.188mmol)。18小时后,将混合物浓缩并将得到的残余物用EtOAc(100mL)稀释。将该层用1N HCl(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤然后干燥(Na2SO4)。浓缩后,将残余物通过快速色谱纯化(10∶90至80∶20EtOAc:石油醚梯度)得到灰白色固体产物(0.181g,59%),mp99-102℃;1H NMR(DMSO-d6)δ1.92(s,3H),1.94(s,3H),1.97(s,3H),1.98(s,3H),1.99(s,3H),2.08(s,3H),3.67-3.75(m,1H),3.89(t,J=9.4Hz,1H),3.95-4.04(m,3H),4.12-4.19(m,2H),4.39(dd,J=1.5,11.9Hz,1H),4.54(d,J=12.7Hz,1H),4.68-4.74(m,2H),4.85-4.89(m,2H),5.24(t,J=10.1Hz,1H),5.28(d,J=4.0Hz,1H),5.32(d,J=9.4Hz,1H),5.62(s,1H),7.07(dd,J=1.8,8.1Hz,1H),7.36(s,5H),7.45(d,J=8.3Hz,1H),7.62(s,1H),9.50(s,1H);IR(KBr)3390,2920,2850,1755,1690,1600,1530,1410,1375,1230和1050cm-1;质谱[(+)FAB],m/z822(M+H)+,844(M+Na)+;元素分析计算值C38H44ClNO17·1.0H2O:C,54.32;H,5.52;N,1.67,实测值:C,54.68;H,5.44;N,1.57。
实施例26N-{5-[(6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基-氧基)-甲基]-2-氯苯基}-乙酰胺
标题化合物从N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基氧基)-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺用与实施例2类似的方法制备,为白色固体(4.04g,69%),mp185-187℃;1H NMR(DMSO-d6)δ2.05(s,3H),3.16-3.22(m,1H),3.32-3.42(m,2H),3.48-3.64(m,4H),3.71(dd,J=4.8,9.7Hz,1H),3.74-3.79(m,1H),4.05(dd,J=4.8,10.3Hz,1H),4.35(dd,J=5.3,12.3Hz,1H),4.39(d,J=7.7Hz,1H),4.58-4.63(m,1H),4.65(ABq,J=12.5Hz,Δδ=0.14,2H),5.14(d,4.0Hz,1H),5.34(t,J=5.1Hz,2H),5.52(s,1H),5.57(d,J=3.1Hz,1H),5.79(d,J=6.2Hz,1H),7.19(dd,J=2.0,8.3Hz,1H),7.32-7.38(m,3H),7.38-7.45(m,3H),7.51-7.55(m,2H),7.63-7.68(m,2H),7.98-8.01(m,2H),9.49(s,1H);IR(KBr)3380,3290,2890,2870,1730,1670,1600,1540,1440,1420,1375,1275,1070,1050,1025,975和710cm-1;质谱[(+)FAB],m/z716/718(M+H)+,738/740(M+Na)+;元素分析计算值C35H38ClNO13:C,58.70;H,5.35;N,1.96,实测值:C,58.53;H,5.36;N,1.94。
实施例27(R)-N-[2-氯-5[[[2,3-二-O-乙酰基-6-O-苯甲酰基-4-O-[2,3-二-O-乙酰基-4,6-O-(苯基亚甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]-甲基]苯基]乙酰胺
标题化合物从N-{5-[(6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基-氧基)-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺用实施例25的方法制备,为玻璃状白色固体(0.048g,86%),mp101-104℃;1H NMR(DMSO-d6)δ1.94(s,3H),1.95(s,3H),1.98(s,3H),1.99(s,3H),2.05(s,3H),3.61(t,J=9.7Hz,1H),3.70-3.76(m,1H),3.80(dd,J=4.6Hz,1H),3.86(t,J=9.4Hz,1H),4.13-4.22(m,2H),4.46(dd,J=3.7,12.5Hz,1H),4.64(ABq,J=12.7Hz,Δδ=0.14,2H),4.68(d,J=10.5Hz,1H),4.79(dd,J=8.1,9.4Hz,1H),4.87-4.91(m,2H),5.27(t,J=9.9Hz,1H),5.33-5.38(m,2H),5.54(s,1H),7.04(dd,J=1.8,8.1Hz,1H),7.28-7.36(m,5H),7.41(d,J=8.3Hz,1H),7.52-7.57(m,2HO,7.61(s,1H),7.65-7.71(m,1H),8.03-8.07(m,2HO,9.48(s,1H);IR(KBr)3400,2950,2850,1755,1600,1540,1440,1420,1375,1240,1070和1030cm-1;质谱[(+)FAB],m/z884(M+H)+,906(M+Na)+;元素分析计算值C43H46ClNO17:C,58.41;H,5.24;N,1.58,实测值:C,58.24;H,5.31;N,1.59。
实施例28(R)-N-[2-氯-5-[[[6-O-(5-甲氧基-1,5-二氧戊基)-4-O-[4,6-O-(苯基亚甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]甲基]-苯基]乙酰胺
标题化合物从N-(5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基氧基)-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺用甲基-4-(氯甲酰基)-丁酸酯作为酰氯并用与实施例2类似的方法制备,为白色泡沫(0.149g,50%),mp79-81℃;1H NMR(CDCl3)δ1.90-1.98(m,2H),2.13(s,3H),2.35-2.43(m,4H),3.41(t,J=9.4Hz,1H),3.47-3.73(m,6H),3.65(s,3H),3.82-3.89(m,2H),3.93(t,d=9.4Hz,1H),4.06-4.26(bs,1H),4.20(dd,J=4.6,12.3Hz,1H),4.28(q,J=5.1,10.5Hz,1H),4.34-4.40(m,2H),4.70(ABq,J=12.5Hz,Δδ=0.23,2H),4.76-4.94(bs,1H),5.04(d,J=4.0Hz,1H),5.20-5.36(bs,1H),5.47(s,1H),7.01(dd,J=1.8,8.6Hz,1H),7.30(d,J=8.3Hz,1H),7.33-7.35(m,3H),7.46-7.48(m,2H),7.64(s,1H),8.32(s,1H);IR(KBr)3400,2930,2880,1735,1600,1540,1450,1420,1375,1310,1250,1200,1160,1070和1025cm-1;质谱[(+)FAB],m/z740(M+H)+,762(M+Na)+;元素分析计算值C34H42ClNO15·1.0H2O:C,53.86;H,5.85;N,1.85,实测值:C,53.51;H,5.80;N,1.73。
实施例294-氯-3-硝基-苄基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖苷步骤14-氯-3-硝基-苄基-β-D-麦芽糖苷
标题化合物从4-氯-3-硝基-苄基-β-D-麦芽糖苷七乙酸酯用与实施例1的步骤4类似的方法制备,为黄色粉末(1.04g,97%),mp168-169℃;1H NMR(DMSO-d6)δ3.03-3.13(m,2H),3.20-3.38(m,4H),3.41-3.49(m,3H),3.55-3.64(m,2H),3.68-3.75(m,1H),4.00-5.50(bs,7H),4.31(d,J=7.7Hz,1H),4.79(ABq,J=13.6Hz,Δδ=0.17,2H),5.00(d,J=3.7Hz,1H),7.70-7.78(m,2H),8.09(d,J=1.8Hz,1H);IR(KBr)3380,2900,1720,1140,1080和1030cm-1;质谱[(+)FAB],m/z533/535(M+Na)+;元素分析计算值C19H26ClNO13·1.0H2O:C,43.07;H,5.33;N,2.64,实测值:C,43.11;H,5.23;N,2.58。步骤24-氯-3-硝基-苄基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖苷
标题化合物从4-氯-3-硝基-苄基-β-D-麦芽糖苷用与实施例24类似的方法制备,为黄色固体(0.869g,74%),mp>122℃(分解);1HNMR(DMSO-d6)δ3.11(dd,J=4.8,8.8Hz,1H),3.30-3.42(m,4H),3.46(dd,J=3.3,9.0Hz,1H),3.49-3.60(m,2H),3.64-3.75(m,3H),4.12(dd,J=2.9,8.1Hz,1H),4.33(d,J=7.7Hz,1H),4.65(t,J=5.7Hz,1H),4.80(ABq,J=13.6Hz,Δδ=0.16,2H),5.14(d,J=4.0Hz,1H),5.29(d,J=5.1Hz,1H),5.34(d,J=5.1Hz,1H),5.53(d,J=3.1Hz,1H),5.57(s,1H),5.62(d,J=6.6Hz,1H),7.34-7.38(m,3H),7.42-7.46(m,2H),7.70-7.77(m,2H),8.10(d,J=1.6Hz,1H);IR(KBr)3390,2920,2870,1625,1610,1590,1550,1440,1420,1360,1200,1140,1070和1030cm-1;质谱[(+)FAB],m/z600/602(M+H)+,622/624(M+Na)+;元素分析计算值C26H30ClNO13·0.5H2O:C,51.28;H,5.13;N,2.30,实测值:C,51.13;H,5.21;N,2.30。
实施例304-氯-3-硝基-苄基-6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-亚-苄基-β-D-麦芽糖苷
标题化合物从4-氯-3-硝基-苄基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖苷用与实施例2类似的方法制备,为灰白色玻璃状(0.155g,49%),mp111-114℃;1H NMR(DMSO-d6)δ3.19-3.26(m,1H),3.28-3.43(m,2H),3.51-3.65(m,4H),3.68-3.75(m,1H),3.77-3.81(m,1H),4.04(dd,J=4.6,9.9Hz,1H),4.34(dd,J=5.1,12.3Hz,1H),4.45(d,J=7.9Hz,1H),4.59(d,J=12.3Hz,1H),4.79(ABq,J=13.6Hz,Δδ=0.10,2H),5.14(d,J=3.7Hz,1H),5.35(d,J=5.3Hz,1H),5.46(d,J=5.1Hz,1H),5.52(s,1H),5.60(d,J=3.1Hz,1H),5.80(d,J=6.2Hz,1H),7.33-7.37(m,3H),7.39-7.43(m,2H),7.50-7.55(m,2H),7.63-7.68(m,1H),7.68-7.73(m,2H),7.97(dd,J=1.1,8.1Hz,2H),8.08(s,1H);IR(KBr)3400,2910,2860,1725,1610,1540,1440,1360,1325,1275,1070和1025cm-1;质谱[(+)FAB],m/z704(M+H)+,726(M+Na)+;元素分析计算值C33H34ClNO14·1.0H2O:C,54.89;H,5.03;N,1.94,实测值:C,54.72;H,4.56;N,1.91。
实施例31(R)-(4-氯-3-硝基苯基)甲基-2,3-二-O-乙酰基-6-O-苯甲酰基-4-O-[2,3-二-O-乙酰基]-4,6-O-(苯基亚甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃葡萄糖苷
标题化合物从4-氯-3-硝基-苄基-6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖苷用与实施例25类似的方法制备,为灰白色固体(0.0773g,84%),mp138-140℃;1H NMR(DMSO-d6)δ1.95(s,3H),1.96(s,3H),1.98(s,3H),1.99(s,3H),3.61(t,J=9.4Hz,1H),3.69-3.77(m,1H),3.79(dd,J=4.6,9.4Hz,1H),3.86(t,J=9.4Hz,1H),4.13-4.25(m,2H),4.44(dd,J=3.5,12.3Hz,1H),4.66-4.69(m,1H),4.71(d,J=13.6Hz,1H),4.80-4.84(m,2H),4.89(dd,J=4.2,10.3Hz,1H),4.96(d,J=7.9Hz,1H),5.27(t,J=9.9Hz,1H),5.34-5.40(m,2H),5.54(s,1H),7.27-7.37(m,5H),7.51-7.56(m 2H),7.57(dd,J=2.0,8.3Hz,1H),7.65-7.70(m,1H),7.72(d,J=8.3Hz,1H),7.93(d,J=2.0Hz,1H),8.01-8.05(m,2H);IR(KBr)3440,2950,2830,1755,1620,1550,1440,1410,1370,1320,1240,1160,1120,1070,1030和990cm-1;质谱[(+)FAB],m/z872(M+H)+,894(M+Na)+;元素分析计算值C41H42ClNO18·0.5H2O:C,55.88;H,4.92;N,1.59,实测值:C,55.90;H,4.80;N,1.56.
实施例32烟酸6-(4-氯-3-硝基-苄氧基)-3-(7,8-二羟基-2-苯基-六氢-吡喃并[3.2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基氧基)-4,5-二羟基-四氢-吡喃-2-基甲酯
标题化合物从4-氯-3-硝基-苄基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖苷用烟酰氯和与实施例2类似的方法制备(所不同的是将化合物直接用快速色谱纯化),为白色泡沫(0.211g,45%),mp>105℃(分解);1HNMR(DMSO-d6)δ3.21-3.28(m,1H),3.32-3.42(m,2H),3.51-3.60(m,3H),3.65(t,J=9.2Hz,1H),3.67-3.74(m,1H),3.78-3.83(m,1H),4.01-4.06(m,1H),4.38(dd,J=5.1,12.3Hz,1H),4.45(d,J=7.9Hz,1H),4.58-4.64(m,1H),4.79(ABq,J=13.6Hz,Δδ=0.09,2H),5.17(d,J=3.7Hz,1H),5.35(d,J=5.3Hz,1H),5.46(d,J=5.3Hz,1H),5.52(s,1H),5.61(d,J=3.1Hz,1H),5.82(d,J=6.2Hz,1H),7.34-7.37(m,3H),7.39 7.43(m,2H),7.54-7.59(m,1H),7.68-7.71(m,2H),8.08(d,J=1.3Hz,1H),8.31(d,J=7.9Hz,1H),8.78-8.88(bs,1H),9.05-9.19(bs,1H);IR(KBr)3400,2900,2870,1725,1600,1540,1440,1410,1360,1285,1070,1030,740和690cm-1;质谱[(+)FAB],m/z705/707(M+H)+;元素分析计算值C32H33ClN2O14·1.0H2O:C,53.15;H,4.88;N,3.87,实测值:C,53.33;H,4.78;N,3.72。
实施例33(R)-(4-氯-3-硝基苯基)甲基4-[2,3-二-O-乙酰基-4,6-O-(苯基亚甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃葡萄糖苷2.3-二乙酸酯6-(3-吡啶甲酸酯)
标题化合物从烟酸6-(4-氯-3-硝基-苄氧基)-3-(7,8-二羟基-2-苯基-六氢-吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基氧基)-4,5-二羟基-四氢-吡喃-2-基甲酯用与实施例25类似的方法制备,为白色泡沫(0.123g,95%),mp>101℃(分解);1H NMR(DMSO-d6)δ1.95(s,3H),1.96(s,3H),1.98(s,3H),1.99(s,3H),3.64(t,J=9.4Hz,1H),3.69-3.81(m,2H),3.87(t,J=9.4Hz,1H),4.17(dd,J=3.1,5.7Hz,1H),4.27(t,J=9.4Hz,1H),4.47(dd,J=4.0,12.5Hz,1H),4.69-4.75(m,2H),4.80-4.91(m,3H),4.96(d,J=8.1Hz,1H),5.26(t,J=10.1Hz,1H),5.33-5.39(m,2H),5.55(s,1H),7.29-7.36(m,5H),7.55-7.59(m,2H),7.72(d,J=8.3Hz,1H),7.93(d,J=2.0Hz,1H),8.36(dt,J=2.2,7.9Hz,1H),8.84(dd,J=1.8,4.8Hz,1H),9.16(dd,J=0.9,2.2Hz,1H);IR(KBr)3440,2930,2860,1755,1600,1540,1420,1375,1280,1240,1140,1070,1060,1030和995cm-1;质谱[(+)FAB],m/z873/875(M+H)+,895/897(M+Na)+;元素分析计算值C40H41ClN2O18·1.25H2O:C,53.64;H,4.89;N,3.13,实测值:C,53.46;H,4.51;N,2.96。
实施例344-甲氧基-苯甲酸6-(3-乙酰基氨基-4-氯-苄氧基)-3-(7,8-二羟基-2-苯基-六氢-吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基氧基)-4,5-二羟基-四氢吡喃-2-基甲基]酯
标题化合物从N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基氧基)-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺用对-甲氧基苯甲酰氯和与实施例2类似的方法制备,为白色泡沫(0.284g,47%),mp>117℃(分解);1H NMR(DMSO-d6)δ2.05(s,3H),3.15-3.21(m,1H),3.35(d,J=9.4Hz,1H),3.35-3.42(m,1H),3.48-3.61(m,4H),3.67-3.76(m,2H),3.82(s,3H),4.05(dd,J=4.8,9.9Hz,1H),4.29(dd,J=5.5,12.3Hz,1H),4.38(d,J=7.9Hz,1H),4.55-4.60(m,1H),4.65(ABq,J=12.5Hz,Δδ=0.14,2H),5.13(d,J=3.7Hz,1H),5.34(dd,J=4.0,5.3Hz,2H),5.52(s,1H),5.56(d,J=2.9Hz,1H),5.77(d,J=6.2Hz,1H),7.02-7.06(m,2H),7.19(dd,J=2.0,8.3Hz,1H),7.33-7.37(m,3H),7.39-7.44(m,3H),7.64(s,1H),7.94(dt,J=2.9,9.9Hz,2H),9.50(s,1H);IR(KBr)3410,3000,2910,2880,1720,1610,1580,1530,1515,1450,1420,1375,1255,1160,1070和1025cm-1;质谱[(+)FAB],m/z746/748(M+H)+,768/770(M+Na)+,784/786(M+K)+;元素分析计算值C36H40ClNO14·2.0H2O:C,55.28;H,5.67;N,1.79,实测值:C,55.38;H,5.28;N,1.72。
实施例354-甲氧基-苯甲酸4,5-二乙酰氧基-6-(3-乙酰基氨基-4-氯-苄氧基)-3-(7,8-二乙酰氧基-2-苯基-六氢-吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基氧基)-四氢-吡喃2-基甲酯
标题化合物从4-甲氧基-苯甲酸6-(3-乙酰基氨基-4-氯-苄氧基)-3-(7,8-二羟基-2-苯基-六氢-吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基氧基)-4,5-二羟基-四氢吡喃-2-基甲酯用与实施例25类似的方法制备,为白色泡沫(0.142g,81%)mp>110℃(分解);1H NMR(DMSO-d6)δ1.94(s,3H),1.95(s,3H),1.98(s,3H),1.99(s,3H),2.06(s,3H),3.61(t,J=9.7Hz,1H),3.68-3.75(m,1H),3.80(dd,J=4.6,9.4Hz,1H),3.82(s,3H),3.82-3.89(m,1H),4.11-4.16(m,1H),4.17(q,9.7Hz,1H),4.40(dd,J=3.3,12.3Hz,1H),4.63(ABq,J=12.7Hz,Δδ=0.15,2H),4.64(d,J=10.8Hz,1H),4.77(dd,J=7.9,9.4Hz,1H),4.86-4.91(m,2H),5.26(t,J=9.9Hz,1H),5.32-5.38(m,2H),5.54(s,1H),7.06(dt,J=2.9,9.7Hz,3H),7.29-7.37(m,5H),7.42(d,J=8.1Hz,1H),7.61(s,1H),7.99(dt,J=2.9,9.9Hz,2H),9.49(s,1H);IR(KBr)3400,2950,2840,1755,1700,1600,1580,1535,1515,1450,1420,1375,1240,1165,1110,1070,1055和1030cm-1;质谱[(+)FAB],m/z914/916(M+H)+,936/938(M+Na)+;元素分析计算值C44H48ClNO18·1.0H2O:C,56.68;H,5.41;N,1.50,实测值:C,56.37;H,5.08;N,1.48。
实施例364-氯-苯甲酸6-(3-乙酰基氨基-4-氯-苄氧基)-3-(7,8-二羟基-2-苯基-六氢-吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基氧基)-4,5-二羟基-四氢吡喃-2-基甲酯
标题化合物从N-(5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基氧基)-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺用4-氯苯甲酰氯和与实施例2类似的方法制备,为白色泡沫(0.372g,61%),mp>113℃(分解);1H NMR(DMSO-d6)δ2.05(s,3H),3.16-3.21(m,1H),3.28-3.41(m,2H),3.48-3.62(m,4H),3.69(dd,J=5.1,9.9Hz,1H),3.76(ddd,J=1.5,4.6,9.4Hz,1H),4.04(dd,J=4.8,9.9Hz,1H),4.33-4.40(m,2H),4.55-4.60(m,2H),4.73(d,J=12.5Hz,1H),5.13(d,J=4.0Hz,1H),5.35(t,J=5.3Hz,2H),5.52(s,1H),5.58(d,J=2.9Hz,1H),5.81(d,J=6.2Hz,1H),7.19(dd,J=2.0,8.3Hz,1H),7.33-7.37(m,3H),7.38-7.43(m,3H),7.59(dt,J=2.4,9.2Hz,2H),7.64(s,1H),7.99(dt,J=2.4,9.0Hz,2H),9.50(s,1H);IR(KBr)3410,2910,2870,1725,1590,1530,1440,1420,1375,1270,1070,1025和760cm-1;质谱[(+)FAB],m/z750/752/754(M+H)+,772(M+Na)+,788/790/792(M+K)+;元素分析计算值C35H37Cl2NO13·1.5H2O:C,54.06;H,5.18;N,1.80,实测值:C,53.76;H,4.78;N,1.77。
实施例374-氯-苯甲酸4,5-二乙酰氧基-6-(3-乙酰基氨基-4-氯-苄氧基)-3-(7,8-二乙酰氧基-2-苯基-六氢-吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基氧基)-四氢-吡喃-2-基甲酯
标题化合物从4-氯-苯甲酸6-(3-乙酰基氨基-4-氯-苄氧基)-3-(7,8-二羟基-2-苯基-六氢-吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基氧基)-4,5-二羟基-四氢吡喃-2-基甲酯用与实施例25类似的方法制备,为白色泡沫(0.225g,72%),mp114-115℃;1H NMR(DMSO-d6)δ1.94(s,3H),1.95(s,3H),1.98(s,3H),1.99(s,3H),2.05(s,3H),3.62(t,J=9.2Hz,1H),3.68-3.74(m,1H),3.79(dd,J=4.2,9.2Hz,1H),3.86(t,J=9.4Hz,1H),4.13-4.19(m,1H),4.18(q,J=9.4,1H),4.47(dd,J=3.5,12.3Hz,1H),4.63(ABq,J=12.7Hz,Δδ=0.14,2H),4.66(d,J=10.8Hz,1H),4.79(dd,J=8.1,9.2Hz,1H),4.86-4.91(m,2H),5.26(t,J=9.9Hz,1H),5.32-5.38(m,2H),5.54(s,1H),7.05(dd,J=1.8,8.3Hz,1H),7.27-7.31(m,2H),7.32-7.36(m,3H),7.42(d,J=8.3Hz,1H),7.58-7.63(m,3H),8.02-8.06(m,2H),9.49(s,1H);IR(KBr)3410,2950,2860,1755,1690,1600,1530,1450,1420,1375,1260,1140,1070,1055和1030cm-1;质谱[(+)FAB],m/z918/920/922(M+H)+,940/942/944(M+Na)+;元素分析计算值C43H45Cl2NO17·1.0H2O:C,55.13;H,5.06;N,1.50,实测值C,54.77;H,4.73;N,1.45。
实施例38(R)-N-[2-氯-5-[[[6-O-(4-氯-3-硝基苯甲酰基)-4-O-[4,6-O-(苯基亚甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]甲基]苯基]乙酰胺
标题化合物从N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基氧基)-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺用4-氯-3-硝基苯甲酰氯和与实施例2类似的方法制备,为白色固体(0.158g,52%);1H NMR(DMSO-d6)δ2.13(s,3H),3.41(表观的t,J=9.4Hz,1H),3.55-3.69(m,6H),3.77(表观的t,J=9.0Hz,1H),3.87-3.97(m,3H),4.29(dd,J=10.5,4.8Hz,1H),4.41(d,J=7.7Hz,1H),4.47(dd,J=12.1,5.3Hz,1H),4.60(d,J=12.7Hz,2H),4.72(dd,J=12.0,2.0Hz,1H),4.84(d,J=12.5Hz,1H),5.08(d,J=3.7Hz,1H),5.14(bs,1H),5.47(s,1H),6.99(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.29(d,J=8.3Hz,1H),7.32-7.44(m,3H),7.45-7.47(m,2H),7.60(s,1H),7.64(d,J=8.6Hz,1H),8.16(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),8.34(s,1H),8.51(d,J=2.0Hz,1H);IR(KBr)3400,2900,1750,1660,1275和1075cm-1;质谱[(+)FAB],m/z795/797/799(M+H)+,817/819/821(M+Na)+;元素分析计算值C35H36Cl2N2O15·1.0H2O:C,51.67;H,4.71;N,3.44,实测值:C,51.87;H,4.84;N,3.60。
实施例39N-{5-[(2,2’,3,-三-O-乙酰基-6-O-(4-氯-3-硝基苯甲酰基)-4’,6’-O-(亚苄基)-β-D-麦芽糖基)-氧基甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺
标题化合物从(R)-N-[2-氯-5-[[[6-O-(4-氯-3-硝基苯甲酰基)-4-O-[4,6-O-(苯基亚甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]甲基]苯基]乙酰胺用与实施例25类似的方法制备,为白色固体;1H NMR(CDCl3)δ2.04(s,3H),2.05(s,3H),2.06(s,3H),2.22(s,3H),3.11(d,J=3.7Hz,1H),3.62(m,4H),3.81-3.99(m,2H),4.29(dd,J=10.3,4.8Hz,1H),4.48-4.61(m,3H),4.98(dd,J=10.3,3.7Hz,1H),5.35(d,J=4.0Hz,1H),5.44-5.52(m,2H),6.99(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.31-7.42(m,6H),7.58-7.59(m,2H),7.63(d,J=8.3Hz,1H),8.14(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),8.31(bs,1H),8.51(d,J=2.0Hz,1H);IR(KBr)3400,2900,1750,1660,1275和1075cm-1;质谱[(+)FAB],m/z921/923/925(M+H)+,943/945/947(M+Na)+;元素分析计算值C41H42Cl2N2O18:C,53.43;H,4.59;N,3.04,实测值:C,52.88;H,5.11;N,2.59。
实施例40(R)-N-[2-氯-5-[[[6-O-(4-氰基苯甲酰基)-4-O-[4,6-O-(苯基亚甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]甲基]苯基]乙酰胺
标题化合物从N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基氧基)-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺用4-氰基苯甲酰氯和与实施例2类似的方法制备,为白色固体,mp143-145℃;1H NMR(DMSO-d6)δ2.04(s,3H),3.17-3.22(m,2H),3.28-3.41(m,3H),3.48-3.80(m,5H),4.03(dd,J=9.4,5.1Hz,1H),4.38-4.42(m,2H),4.62(d,J=10.8Hz,1H),4.65(ABq,J=12.5Hz,Δδ=0.13,2H),5.14(d,J=4.80Hz,2H),5.35(表观的t,J=5.3Hz,2H),5.52(s,1H),5.59(d,J=2.9Hz,1H),5.83(d,J=6.0Hz,1H),7.19(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.34-7.39(m,3H),7.39-7.42(m,2H),7.63(s,1H),8.0(d,J=8.8Hz,2H),8.13(d,J=8.8Hz,2H),9.49(s,1H);IR(KBr)3400,2900,1725,1660,1275和1075cm-1;质谱[(-)FAB],m/z739/741(M-H)-;元素分析计算值C36H37ClN2O13·0.5H2O:C,57.64;H,5.11;N,3.73,实测值:C,57.47;H,5.08;N,3.57。
实施例41(R)-N-[2-氯-5-[[[6-O-(4-硝基苯甲酰基)-4-O-[4,6-O-(苯基亚甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]甲基]苯基]乙酰胺
标题化合物从N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基氧基)-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺用4-硝基苯甲酰氯和与实施例2类似的方法制备,为白色固体;1H NMR(CDCl3)δ2.14(s,3H),3.41(表观的t,J=9.2Hz,1H),3.54-3.69(m,5H),3.84-3.99(m,5H),4.30(dd,J=1Hz,1H),4.41(d,J=7.7Hz,1H),4.50(dd,J=7.5,4.6Hz,2H),4.72(dd,J=12.1,1.3Hz,1H),4.73(ABq,J=12.5Hz,Δδ=0.21,2H),4.85(d,J=3.4Hz,2H),5.47(s,1H),6.97-7.0(m,1H),7.29(d,J=2.9Hz,1H),7.32-7.36(m,3H),7.44-7.52(m,2H),7.60(bs,1H),8.20(d,J=9.0Hz,2H),8.29(d,J=9.0Hz,2H),8.36(bs,1H);IR(KBr)3400,2900,1725,1660,1275和1075cm-1;质谱[(+)FAB],m/z761/763(M+H)+,783/785(M+Na)+;元素分析计算值C35H37ClN2O15·2.0H2O:C,52.74;H,5.18;N,3.51,实测值:C,52.92;H,5.07;N,3.45。实施例42(R)-N-[2-氯-5-[[[6-0-(3-三氟甲基苯甲酰基)-4-O-[4,6-O-(苯基亚甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]甲基]苯基]乙酰胺
标题化合物从N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基氧基)-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺用3-三氟甲基苯甲酰氯和与实施例2类似的方法制备,为白色固体,mp194℃;1H NMR(CDCl3)δ2.11(s,3H),3.40(表观的t,J=9.4Hz,1H),3.53-3.68(m,5H),3.77(表观的t,J=8.8Hz,1H),3.88-3.93(m,2H),3.97(表观的t,J=9.4Hz,1H),4.30(dd,J=10.3,5.1Hz,1H),4.40(d,J=7.7Hz,1H),4.71(ABq,J=12.5Hz,Δδ=0.22,2H),4.73(d,J=11,Hz,1H),5.08(d,J=3.7Hz,2H),5.46(s,1H),6.95(dd,J=8.34,1.8Hz,1H),7.26(d,J=8.3,Hz,1H),7.30-7.34(m,3H),7.43-7.47(m,2H),7.60(bt,7Hz,2H),7.81(bd,J=7.7Hz,1H),8.22(bd,J=8.0Hz,1H),8.32(bd,J=9.2Hz,2H);IR(KBr)3400,2900,1725,1660,1250和1075cm-1;质谱[(+)FAB],m/z784/786(M+H)+,806/808(M+Na)+;元素分析计算值C36H39ClNF3O13·1.0H2O:C,53.91;H,4.90;N,1.75,实测值:C,54.19;H,4.67;N,1.75。
实施例43N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-6-O-(2-碘)-苯甲酰基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺
标题化合物从N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基氧基)-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺用邻-碘苯甲酰氯和与实施例2类似的方法制备,为白色固体,mp140-143℃;1H NMR(DMSO-d6)δ2.05(s,3H),3.15-3.17(m,1H),3.28-3.65(m,6H),3.75-3.79(m,3H),4.14(dd,J=9.1Hz,1H),4.35(dd,J=12.1,5.7Hz,1H),4.40(d,J=7.9,1H),4.62(d,J=10.8,Hz,1H),4.66(ABq,J=12.3Hz,Δδ=0.14,2H),5.15(d,J=4.0Hz,1H),5.36(t,J=5.3Hz,2H),5.55(s,1H),5.60(d,J=2.64Hz,1H),5.87(d,J=6.2Hz,1H),7.18(dd,J=8.1,2.00Hz,1H),7.26-7.30(m,1H),7.34-7.50(m,6H),7.51-7.53(m,1H),7.63(s,1H),7.78(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),8.02(dd,J=7.9,1.1Hz,1H),9.50(s,1H);IR(KBr)3400,2930,1750,1550,1245和1075cm-1;质谱[(+)ESI],m/z842/844(M+H)+,859/861(M+NH4)+;元素分析计算值C35H37ClINO13·1.0H2O:C,48.84;H,4.53;N,1.66,实测值:C,48.59;H,4.28;N,1.58。
实施例44N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-6-O-(3-碘)-苯甲酰基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺
标题化合物从N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基氧基)-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺用间-碘苯甲酰氯和与实施例2类似的方法制备,为白色固体,mp175-177℃;1H NMR(DMSO-d6)δ2.05(s,3H),3.15-3.20(m,2H),3.32-3.42(m,2H),3.50-3.61(m,4H),3.70-3.77(m,2H),4.00-4.09(m,2H),4.34(dd,J=12.1,5.7Hz,1H),4.40(d,J=7.9Hz,1H),4.62(d,J=10.5,Hz,1H),4.66(ABq,J=12.3Hz,Δδ=0.14,2H),5.14(d,J=4.0Hz,1H),5.35(表观的t,J=5.7Hz,2H),5.53(s,1H),5.57(d,J=2.9Hz,1H),5.79(d,J=6.4Hz,1H),7.01(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),7.32-7.37(m,3H),7.40-7.42(m,2H),7.65(s,1H),7.99-8.03(m,2H),8.26(t,J=1.8Hz,1H),9.50(s,1H);IR(KBr)3400,2930,1700,1250和1075cm-1;质谱[(-)FAB],m/z840(M-H)-;元素分析计算值C35H37ClNO13·1.0H2O:C,48.88;H,4.57;N,1.63,实测值:C,49.02;H,4.49;N,1.54。
实施例45N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-6-(4-碘-苯甲酰基)-氧基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺
标题化合物从N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基氧基)-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺用对-碘苯甲酰氯和与实施例2类似的方法制备,为白色固体(0.410g,60%),mp>187℃(分解);1H NMR(DMSO-d6)δ2.05(s,3H),3.15-3.22(m,1H),3.28-3.42(m,2H),3.48-3.62(m,4H),3.66-3.73(m,1H),3.75(ddd,J=1.5,4.8,9.7Hz,1H),4.01-4.06(m,1H),4.35(dd,J=5.3,12.3Hz,1H),4.39(d,J=7.7Hz,1H),4.57(d,J=10.3Hz,1H),4.65(ABq,J=12.5Hz,Δδ=0.14,2H),5.12(d,J=4.0Hz,1H),5.35(t,J=5.3Hz,2H),5.52(s,1H),5.58(d,J=2.9Hz,1H),5.81(d,J=6.2Hz,1H),7.19(dd,J=1.8,8.1Hz,1H),7.33-7.38(m,3H),7.38-7.43(m,3H),7.64(s,1H),7.73(dt,J=2.0,8.8Hz,2H),7.91(dt,J=2.2,8.8Hz,2H),9.50(s,1H);IR(KBr)3420,3270,2920,2880,1725,1660,1590,1530,1450,1425,1385,1375,1280,1140,1110,1070,1050,1030,1005和750cm-1;质谱[(+)FAB],m/z864/866(M+Na)+;元素分析计算值C35H37ClINO13:C,49.93;H,4.43;N,1.66,实测值:C,49.65;H,4.51;N,1.77.
实施例46(R)-N-[2-氯-5-[[[6-O-(苯基乙酰基)-4-O-[4,6-O-(苯基亚甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]甲基]苯基]乙酰胺
标题化合物从N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基氧基)-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺用苯乙酰氯和与实施例2类似的方法制备,为白色玻璃状(0.249g,42%),mp>98℃(分解);1H NMR(DMSO-d6)δ2.08(s,3H),3.08-3.13(m,1H),3.27-3.49(m,4H),3.54(dd,J=5.3,9.2Hz,1H),3.56-3.63(m,2H),3.66(dd,J=4.4,9.4Hz,1H),3.71(s,2H),4.06(dd,J=4.4,9.4Hz,1H),4.12(dd,J=5.7,12.3Hz,1H),4.32(d,J=7.7Hz,1H),4.37(d,J=11.0Hz,1H),4.58(ABq,J=12.5Hz,Δδ=0.16,2H),5.02(d,J=3.7Hz,1H),5.32(d,J=5.3Hz,1H),5.35(d,J=5.3Hz,1H),5.55(s,1H),5.57(d,J=2.9Hz,1H),5.83(6.2Hz,1H),7.18-7.31(m,6H),7.34-7.36(m,3H),7.41-7.46(m,3H),7.65(s,1H),9.53(s,1H);IR(KBr)3390,2910,2880,1740,1670,1590,1535,1460,1420,1375,1310,1250,1140,1070和1025cm-1;质谱[(+)FAB],m/z730/732(M+H)+,752/754(M+Na)+;768/770(M+K)+;元素分析计算值C36H40ClNO13·2.0H2O:C,56.43;H,5.79;N,1.83,实测值:C,56.62;H,5.35;N,1.79。
实施例47(R)-N-[2-氯-5-[[[2,3-二--O-乙酰基-4-O-[2,3-二-O-乙酰基-4,6-O-(苯基亚甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-6-O-(苯基乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]甲基]苯基]乙酰胺
标题化合物从(R)-N-[2-氯-5-[[[6-O-(苯基乙酰基)-4-O-[4,6-O-(苯基亚甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]甲基]苯基]乙酰胺用与实施例25类似的方法制备,为白色泡沫状(0.125g,73%),mp>98℃(分解);1H NMR(DMSO-d6)δ1.93(s,3H),1.94(s,3H),1.97(s,3H),1.99(s,3H),2.08(s,3H),3.69-3.78(m,4H),3.86-3.94(m,2H),4.01(ddd,J=2.6,4.4,9.7Hz,1H),4.10(d,J=5.3Hz,1H),4.20(dd,J=5.1,12.3Hz,1H),4.44-4.50(m,2H),4.63-4.70(m,2H),4.83(d,J=8.1Hz,1H),4.88(dd,J=4.2,10.3Hz,1H),5.21-5.27(m,2H),5.30(t,J=9.2Hz,1H),5.61(s,1H),7.05(dd,J=1.8,8.1Hz,1H),7.19-7.30(m,5H),7.35(s,5H),7.45(d,J=8.3Hz,1H),7.62(s,1H),9.51(s,1H);IR(KBr)3400,3030,2940,2840,1755,1690,1600,1530,1445,1420,1375,1240,1140,1060和1030cm-1;质谱[(+)FAB],m/z898/900(M+H)+,920/922(M+Na)+;元素分析计算值C44H48ClNO17·1.75H2O:C,56.84;H,5.58;N,1.51,实测值:C,56.44;H,5.11;N,1.59。
实施例48N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-6-O-苯基-乙基-羧基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺
标题化合物从N-{5-[(4’,6’-O-亚-苄基-β-D-麦芽糖基氧基)-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺用氢化肉桂酰氯和与实施例2类似的方法制备,为白色固体(0.352g,63%),mp192-193℃;1H NMR(DMSO-d6)δ2.06(s,3H),2.66(t,J=7.7Hz,2H),2.84(t,J=7.7Hz,2H),3.08-3.16(m,1H),3.33-3.49(m,4H),3.53-3.59(m,2H),3.61-3.72(m,2H),4.05-4.12(m,2H),4.32-4.37(m,2H),4.62(ABq,J=12.3Hz,Δδ=0.16,2H),5.09(d,J=4.0Hz,1H),5.35(d,J=5.1Hz,1H),5.33(d,J=5.3Hz,1H),5.54-5.58(m,1H),5.56(s,1H),5.82(d,J=6.2Hz,1H),7.12-7.18(m,1H),7.18-7.26(m,5H),7.34-7.40(m,3H),7.42-7.46(m,3H),7.65(s,1H),9.51(s,1H);IR(KBr)3560,3390,3260,3080,2900,2880,1745,1660,1590,1540,1450,1425,1370,1320,1280,1200,1180,1140,1070,1050,1025,970,755和695cm-1;质谱[(+)FAB],m/z744(M+H)+,766(M+Na)+;元素分析计算值C37H42ClNO13:C,59.72;H,5.69;N,1.88,实测值:C,59.75;H,5.75;N,2.03。
实施例49N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-6-O-苯基-丙基-羧基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺
标题化合物从N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基氧基)-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺用4-苯基丁酰氯(从4-苯基丁酸和草酰氯制备)和与实施例2类似的方法制备,为白色固体(0.210g,68%),mp184-185℃;1H NMR(DMSO-d6)δ1.77-1.86(m,2H),2.07(s,3H),2.34(t,J=7.2Hz,2H),2.58(t,J=7.5Hz,2H),3.08-3.16(m,1H),3.29-3.51(m,4H),3.53-3.73(m,4H),4.07-4.14(m,2H),4.33-4.38(m,2H),4.62(ABq,J=12.3Hz,Δδ=0.16,2H),5.09(d,J=4.0Hz,1H),5.28-5.37(bs,2H),5.56(s,2H),5.82(d,J=5.3Hz,1H),7.13-7.19(m,4H),7.21-7.27(m,2H),7.33-7.37(m,3H),7.40-7.46(m,3H),7.63(s,1H),9.51(s,1H);IR(KBr)3560,3390,3260,3080,2930,2900,2880,1745,1665,1590,1540,1450,1420,1370,1320,1275,1175,1140,1070,1050,1025和690cm-1;质谱[(+)FAB],m/z780/782(M+Na)+;元素分析计算值C38H44ClNO13:C,60.20;H,5.85;N,1.85,实测值:C,60.13;H,5.73;N,1.99。
实施例50二苯基-乙酸6-(3-乙酰基氨基-4-氯-苄氧基)-3-(7,8-二羟基-2-苯基-六氢-吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基氧基)-4,5-二羟基-四氢吡喃-2-基甲酯
标题化合物从N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基氧基)-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺用二苯基乙酰氯和与实施例2类似的方法制备,为白色泡沫状(0.510g,77%),mp>106℃(分解);1H NMR(DMSO-d6)δ2.08(s,3H),3.03-3.09(m,1H),3.26-3.38(m,3H),3.41-3.47(m,1H),3.51-3.62(m,3H),3.66-3.73(m,1H),4.02-4.07(m,1H),4.15(q,J=6.2Hz,1H),4.27(d,J=7.7Hz,1H),4.46(ABq,J=12.5Hz,Δδ=0.15,2H),4.50(d,J=10.8Hz,1H),4.90(d,J=4.0Hz,1H),5.27(s,1H),5.31(d,J=5.3Hz,1H),5.35(d,J=5.3Hz,1H),5.54-5.56(m,2H),5.81(d,J=6.4Hz,1H),7.14(dd,J=1.8,8.3Hz,1H),7.19-7.25(m,2H),7.25-7.34(m,8H),7.34-7.38(m,3H),7.40-7.45(m,3H),7.61(s,1H),9.52(s,1H);IR(KBr)3400,3050,2900,2860,1730,1680,1600,1530,1500,1450,1420,1375,1310,1275,1240,1150,1070,1025,750和690cm-1;质谱[(+)FAB],m/z806/808(M+H)+,828/830(M+Na)+,844/846(M+K)+;元素分析计算值C42H44ClNO13·1.0H2O:C,61.20;H,5.63;N,1.70,实测值:C,61.17;H,5.48;N,1.59。
实施例51二苯基-乙酸4,5-二乙酰氧基-6-(3-乙酰基氨基-4-氯-苄氧基)-3-(7,8-二乙酰氧基-2-苯基-六氢-吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基氧基)-四氢-吡喃-2-基甲酯
标题化合物从二苯基乙酸6-(3-乙酰基氨基-4-氯-苄氧基)-3-(7,8-二羟基-2-苯基-六氢-吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基氧基)-4,5-二羟基-四氢吡喃-2-基甲酯用与实施例25类似的方法制备,为白色泡沫状(0.289g,76%),mp>99℃(分解);1H NMR(DMSO-d6)δ1.92(s,3H),1.94(s,3H),1.96(s,3H),1.99(s,3H),2.08(s,3H),3.66(t,J=9.9Hz,1H),3.72-3.78(m,1H),3.78(t,J=9.0Hz,1H),3.87(t,J=9.7Hz,1H),3.98-4.05(m,2H),4.18-4.24(m,1H),4.44(ABq,J=12.7Hz,Δδ=0.16,2H),4.61-4.67(m,2H),4.80(d,J=7.9Hz,1H),4.88(dd,J=4.2,10.3Hz,1H),5.16(d,J=4.0Hz,1H),5.22(t,J=9.9Hz,1H),5.229(t,J=9.2Hz,1H),5.31(s,1H),5.60(s,1H),6.99(dd,J=1.5,8.1Hz,1H),7.20-7.25(m,2H),7.25-7.35(m,8H),7.35(s,5H),7.43(d,J=8.1Hz,1H),7.59(s,1H),9.51(s,1H);IR(KBr)3410,3070,,3025,2930,2860,1755,1690,1600,1525,1450,1410,1375,1240,1140,1055和1030cm-1;质谱[(+)FAB],m/z974(M+H)+,996(M+Na)+;元素分析计算值C50H52ClNO17·1.25H2O:C,60.24;H,5.51;N,1.40,实测值:C,59.97;H,5.10;N,1.37。
实施例52(3.4-二甲氧基-苯基)-乙酸6-(3-乙酰基氨基-4-氯-苄氧基)-3-(7,8二羟基-2-苯基-六氢-吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基氧基)-4,5-二羟基-四氢-吡喃-2-基甲酯
标题化合物从N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基氧基)-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺用3,4-二甲氧基苯乙酰氯和与实施例2类似的方法制备,为白色泡沫状(0.316g,49%),mp>116℃(分解);1H NMR(DMSO-d6)δ2.07(s,3H),3.07-3.14(m,1H),3.28-3.50(m,6H),3.52-3.65(m,4H),3.67(s,3H),3.68(s,3H),4.07(dd,J=4.4,9.7Hz,1H),4.11(dd,J=3Hz,1H),4.31-4.38(m,2H),4.58(ABq,J=12.3Hz,Δδ=0.16,2H),4.99(d,J=3.7Hz,1H),5.34(dd,J=5.3,9.2Hz,2H),5.55(s,1H),5.57(d,J=2.9Hz,1H),5.82(d,J=6.2Hz,1H),6.76(dd,J=2.0,8.3Hz,1H),6.82(d,J=8.3Hz,1H),6.85(d,J=2.0Hz,1H),7.1 8(dd,J=2.0,8.3Hz,1H),7.34-7.37(m,3H),7.41-7.46(m,3H),7.64(s,1H),9.53(s,1H);IR(KBr)3410,2920,1735,1675,1600,1520,1450,1420,1375,1265,1230,1140,1070和1025cm-1;质谱(+)FAB,m/z790/792(M+H)+;元素分析计算值C38H44ClNO15·0.5H2O:C,57.11;H,5.68;N,1.75,实测值:C,56.95;H,5.55;N,1.71。实施例53(3,4-二甲氧基-苯基)-乙酸4,5-二乙酰氧基-6-(3-乙酰基氨基-4-氯苄氧基)-3-(7,8-二乙酰氧基-2-苯基-六氢-吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基氧基)-四氢-吡喃-2-基甲酯
标题化合物从(3,4-二-甲氧基-苯基)-乙酸6-(3-乙酰基氨基-4-氯-苄氧基)-3-(7,8-二羟基-2-苯基-六氢-吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基氧基)-4,5-二羟基-四氢-吡喃-2-基甲酯用与实施例25类似的方法制备,为白色泡沫状(0.105g,89%),mp>98℃(分解);1H NMR(DMSO-d6)δ1.92(s,3H),1.94(s,3H),1.97(s,3H),1.99(s,3H),2.07(s,3H),3.62-3.77(m,4H),3.66(s,3H),3.67(s,3H),3.89(t,J=9.2Hz,2H),3.99-4.03(m,1H),4.10(dd,J=10.5,16.0Hz,1H),4.19(dd,J=4.4,11.9Hz,1H),4.44-4.50(m,2H),4.64-4.70(m,2H),4.84(d,J=8.1Hz,1H),4.87(dd,J=4.0,10.1Hz,1H),5.21(d,J=3.7Hz,1H),5.25(d,J=9.9Hz,1H),5.30(t,J=9.2Hz,1H),5.62(s,1H),6.77(dd,J=1Hz,1H),6.81(d,J=8.3Hz,1H),6.86(d,J=1.8Hz,1H),7.04(dd,J=1.8,8.3Hz,1H),7.35(s,5H),7.44(d,J=8.1Hz,1H),7.61(s,1H),9.51(s,1H);IR(KBr)3370,2930,2860,1755,1690,1600,1520,1450,1420,1370,1240,1140,1055和1030cm-1;质谱[(+)FAB],m/z958/960(M+H)+,980/982(M+Na)+;元素分析计算值C46H52ClNO19·1.75H2O:C,55.81;H,5.65;N,1.41,实测值:C,55.60;H,5.14;N,1.38。
实施例54烟酸6-(3-乙酰基氨基-4-氯-苄氧基)-3-(7,8-二羟基-2-苯基-六氢-吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基氧基)-4,5-二羟基-四氢-吡喃-2-基甲酯
标题化合物从N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基氧基)-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺用烟酰氯盐酸盐和与实施例2类似的方法制备,为白色固体(0.278g,47%),mp>133℃(分解);1H NMR(DMSO-d6)δ2.04(s,3H),3.16-3.23(m,1H),3.36(d,J=9.4Hz,1H),3.36-3.42(m,1H),3.48-3.61(m,3H),3.63(t,J=9.4Hz,1H),3.68-3.75(m,1H),3.76-3.80(m,1H),4.04(dd,J=4.6,9.9Hz,1H),4.36-4.41(m,2H),4.64(d,J=10.5Hz,1H),4.65(ABq,J=12.5Hz,Δδ=0.14,2H),5.16(d,J=4.0Hz,1H),5.35(dd,J=4.0,5.1Hz,2H),5.52(s,1H),5.58(d,J=2.9Hz,1H),5.82(d,J=6.2Hz,1H),7.19(dd,J=1.8,8.3Hz,1H),7.34-7.38(m,3H),7.39-7.43(m,3H),7.57(ddd,J=0.7,4.8,7.9Hz,1H),7.64(s,1H),8.33(dt,J=2.0,7.9Hz,1H),8.82(dd,J=1.8,4.8Hz,1H),9.12(d,J=2.2Hz,1H),9.49(s,1H);IR(KBr)3410,2910,2870,1730,1625,1600,1530,1455,1425,1380,1290,1130,1110,1070,1025,740和690cm-1;质谱[(+)FAB],m/z717/719(M+H)+;元素分析计算值C34H37ClN2O13·1.0H2O:C,55.55;H,5.35;N,3.81,实测值:C,55.55;H,5.30;N,3.78。
实施例55烟酸4,5-二乙酰氧基-6-(3-乙酰基氨基-4-氯-苄氧基)-3-(7,8-二乙酰氧基-2-苯基-六氢-吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基氧基)-四氢-吡喃-2-基甲酯
标题化合物从烟酸6-(3-乙酰基氨基-4-氯-苄氧基)-3-(7,8-二羟基-2-苯基-六氢-吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基氧基)-4,5-二羟基-四氢-吡喃-2-基甲酯用与实施例25类似的方法制备,为白色泡沫状(0.157g,73%),mp>112℃(分解);1H NMR(DMSO-d6)δ1.94(s,3H),1.95(s,3H),1.98(s,3H),1.99(s,3H),2.05(s,3H),3.64(t,J=9.4Hz,1H),3.69-3.76(m,1H),3.79(dd,J=4.2,9.2Hz,1H),3.87(t,J=9.4Hz,1H),4.13-4.19(m,1H),4.26(t,J=9.4Hz,1H),4.48(dd,J=4.0,12.3Hz,1H),4.64(ABq,J=12.7Hz,Δδ=0.14,2H),4.71-4.76(m,1H),4.82(dd,J=8.1,9.2Hz,1H),4.87-4.92(m,2H),5.26(t,J=10.1Hz,1H),5.32-5.38(m,2H),5.55(s,1H),7.04(dd,J=1.8,8.1Hz,1H),7.29-7.36(m,5H),7.42(d,J=8.1Hz,1H),7.58(dd,J=4.8,8.1Hz,1H),7.61(s,1H),8.39(dt,J=2.0,7.9Hz,1H),8.84(dd,J=1.5,4.6Hz,1H),9.17-9.19(m,1H),9.49(s,1H);IR(KBr)3410,2940,2860,1755,1690,1600,1530,1450,1420,1380,1290,1240,1140,1055,1030和995cm-1;质谱[(+)FAB],m/z 885(M+H)+,907(M+Na)+;元素分析计算值C42H45ClN2O17·1.0H2O:C,55.85;H,5.24;N,3.10,实测值:C,55.61;H,4.89;N,2.99。
实施例56(R)-N-[5-[[[6-O-(4-苯甲酰基苯甲酰基)-4-O-[4,6-O-(苯基亚甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]甲基]-2-氯苯基]乙酰胺
标题化合物从N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基氧基)-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺用对-苯甲酰基苯甲酰氯(从对-苯甲酰基苯甲酸和草酰氯制备)和与实施例2类似的方法制备,为白色粉末(0.347g,52%),mp>117℃(分解);1H NMR(DMSO-d6)δ2.03(s,3H),3.17-3.23(m,1H),3.27-3.43(m,2H),3.49-3.66(m,4H),3.70-3.82(m,2H),4.08(4.8,10.1Hz,1H),4.39-4.44(m,2H),4.64(d,J=10.5Hz,1H),4.66(ABq,J=12.3Hz,Δδ=0.14,2H),5.16(d,J=4.0Hz,1H),5.36(t,J=5.3Hz,2H),5.53(s,1H),5.60(d,J=2.9Hz,1H),5.83(d,J=6.2Hz,1H),7.20(dd,J=1Hz,1H),7.33-7.37(m,3H),7.39-7.43(m,3H),7.54-7.59(m,2H),7.65(s,1H),7.67-7.73(m,1H),7.73-7.77(m,2H),7.82-7.86(m,2H),8.13-8.17(m,2H),9.49(s,1H);IR(KBr)3410,3080,2910,2850,1725,1660,1600,1530,1450,1420,1400,1365,1270,1140,1070和1025cm-1;质谱[(-)ESI],m/z818.1(M-H)-;元素分析计算值C42H42ClNO14·0.5H2O:C,60.83;H,5.23;N,1.69,实测值:C,60.71;H,5.28;N,1.61。
实施例57N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-甲基-苯基}-乙酰胺步骤15-[(七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-甲基-1-硝基苯
标题化合物从4-甲基-3-硝基苄醇和乙酰溴麦芽糖用与实施例1的步骤1类似的方法制备,为无色固体(8.02g,53%),mp68-74℃;1HNMR(DMSO-d6)δ1.93(s,3H),1.94(s,3H),1.95(s,3H),1.96(s,3H),1.97(s,3H),2.012(s,3H),2.07(s,3H),3.93-4.01(m,4H),4.13-4.21(m,2H),4.37(d,2H),4.64-4.90(m,5H),4.97(t,1H),5.20(dd,1H),5.27-5.33(m,2H),7.48(d,1H),7.52(d,1H),7.88(s,1H)。IR(KBr)2950,1750,1230和1050cm-1,质谱[(+FAB)],m/z808(M+H)+。元素分析计算值C34H43NO20:C,51.98;H,5.52;N,1.78。实测值:C,51.59;H,5.45;N,1.86。步骤25-(七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖基氧基甲基)-2-甲基苯基胺
标题化合物从5-(七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖基氧基甲基)-2-甲基-1-硝基苯用与实施例1的步骤2类似的方法制备,为白色泡沫状(5.39g,79%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.93(s,3H),1.94(s,3H),1.95(s,3H),1.97(s,3H),1.98(s,3H),2.03(s,6H),2.10(s,3H),(m,4H),4.14-4.23(m,2H),4.32-4.41(m,2H),4.58(d,1H),4.68(t,1H),4.764.88(m,4H),4.98(t,1H),5.22(t,1H),5.28-5.31(m,2H),6.37(d,2H),6.49(s,1H),6.87(d,1H)。步骤3N-[5-(七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖基氧基甲基)-2-甲基苯基]乙酰胺
标题化合物从5-(七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖基氧基甲基)-2-甲基苯基胺用与实施例1的步骤3类似的方法制备,为白色泡沫状(6.60g,91%);1H NMR(DMSO-d6)δ1.93(s,3H),1.94(s,3H),1.95(s,3H),1.979(s,3H),1.984(s,3H),2.03(s,3H),2.10(s,3H),2.18(s,3H),3.94-4.02(m,4H),4.14-4.24(m,2H),4.40(d,1H),4.48(d,1H),4.67-4.74(m 2H),4.81-4.89(m,2H),4.98(t,1H),5.19-5.32(m,3H),6.98(d,1H),7.17(d,1H),7.33(s,1H),9.27(s,1H)。步骤4N-[5-(β-D-麦芽糖基氧基-甲基)-2-甲基-苯基]-乙酰胺
将含有N-[5-(七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖基氧基甲基)-2-甲基苯基]乙酰胺(6.60g,8.27mmol)和25重量%NaOMe的MeOH溶液(0.893g,4.14mmol)的MeOH(198mL)溶液回流2.5h小时。将反应混合物冷却至室温然后浓缩得到4.09g(98%)白色泡沫状产物。该物质不经纯化直接使用。
通过反相HPLC(C18,15%CH3CN/H2O)得到分析样品,为白色固体,mp115℃;1H NMR(DMSO-d6)δ2.03(s,3H),2.16(s,3H),3.04-3.09(m,2H),3.21-3.56(m,7H),3.57-3.62(m,2H),3.703.73(m,1H),4.26(d,1H),4.48-4.54(m,3H),4.76(d,1H),4.86-4.89(m,2H),5.01(d,1H),5.17(d,1H),5.42(d,1H),5.49(d,1H),7.10(d,1H),7.15(d,1H),7.35(s,1H),9.28(s,1H)。IR(KBr)3375,2900,1670和1025cm-1,质谱[(+)FAB],m/z504(M+H)+,526(M+Na)+。元素分析计算值C22H33NO12·0.5H2O:C,51.56;H,6.67;N,2.73。实测值:C,51.78;H,6.81;N,2.75。步骤5N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-甲基-苯基}-乙酰胺
将含有N-{5-[(β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-甲基-苯基}-乙酰胺(1.88g,3.83mmol)、苯甲醛二甲缩醛(0.807mL,5.36mmol)和对甲苯磺酸一水合物(72.7mg,0.383mmol)的溶液于60℃加热。4小时后,补加苯甲醛二甲缩醛(0.403mL,2.68mmol)和对甲苯磺酸一水合物(36.4mg,0.192mmol)并将反应液于60℃加热16小时。向反应液中加入碳酸钾然后继续加热0.5小时。将热的溶液过滤并将滤液浓缩。通过反相HPLC(C18,15%CH3CN∶H2O)纯化得到1.26g(56%)白色固体状标题化合物,mp190-197℃;1H NMR(DMSO-d6)δ2.04(s,3H),2.16(s,3H),3.08(t,1H),3.35-3.40(m,3H),3.45(t,1H),3.53-3.59(m,2H),3.64-3.75(m,3H),4.11(dd,J=5.1,2.4Hz,1H),4.28(d,1H),4.50(d,1H),4.67(t,1H),4.77(d,1H),5.13(d,1H),5.21(br.s,1H),5.29(br.s,1H),5.49(br.s,1H),5.57(s,1H),5.61(br.s,1H),7.10(d,1H),7.16(d,1H),7.34-7.38(m,4H),7.42-7.45(s,2H),9.28(s,1H);IR(KBr)3400,2900,1650和1075cm-1;质谱[(+)ESI],m/z609(M+NH4)+,614(M+Na)+;元素分析计算值C29H37NO12·0.5H2O:C,57.99;H,6.30;N,2.37,实测值:C,57.80;H,6.39;N,2.50。实测值:C,57.85;H,6.33;N,2.27。
实施例58N-乙酰基-{5-[2,2’,3,3’,6-五-O-乙酰基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-甲基]-苯基}乙酰胺
0℃下,向搅拌的含有N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-甲基-苯基}-乙酰胺(0.406g,0.686mmol)、吡啶(1.66mL,20.6mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.768g,6.86mmol)的溶液中滴加乙酸酐(1.28mL,13.7mmol)。6小时后,使反应液最终升温至室温,将溶液用乙醚(100mL)稀释,依次用H2O(2x)、饱和碳酸氢钠水溶液(2x)、饱和硫酸铜水溶液(2x)和盐水(2x)洗涤,干燥(Na2SO4)然后浓缩。通过快速色谱纯化(3、4和5%MeOH∶CHCl3梯度),用二氯甲烷∶石油醚结晶后得到0.194g(34%)白色固体,mp97℃;1H NMR(DMSO-d6)δ1.90(s,3H),1.92(s,3H),1.98(s,3H),1.99(s,3H),2.06(s,3H),2.08(s,3H),2.13(s,3H),2.17(s,3H),3.71-3.80(m,2H),3.95-4.02(m,2H),4.12-4.18(m,2H),4.39(dd,J=9.9,2.2Hz,lH),4.56(d,lH),4.67-4.75(m,2H),4.86-4.90(m,2H),5.22-5.33(m,3H),5.61(s,1H),7.11(s,1H),7.24(d,1H),7.34(d,1H),7.36(s,5H);IR(KBr)3450,2900,1750和1240cm-1;质谱[(+)FAB],m/z844(M+H)+,866(M+Na)+;元素分析计算值C41H49NO18:C,58.36;H,5.85;N,1.66,实测值:C,57.99;H,5.76;N,1.67。
实施例59N-(5-{[4’,6’-O-亚苄基-6-O-(4-甲苯磺酰基)-β-D-麦芽糖基]-氧基-甲基}-2-甲基]-苯基)-乙酰胺
0℃下,向搅拌的N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)氧基-甲基]-2-甲基-苯基}-乙酰胺(0.711g,1.20mmol)的吡啶(2.4mL)溶液中加入对甲苯磺酰氯(0.275g,1.44mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液。2小时后,补加对甲苯磺酰氯(0.275g,1.44mmol)的CH2Cl2(1.5mL)溶液并将溶液于0℃搅拌2小时。用冰冷的水(50mL)终止反应并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液依次用饱和碳酸氢钠水溶液(2x)、饱和硫酸铜水溶液(2x)和盐水(2x)洗涤,干燥(Na2SO4)然后浓缩。通过反相HPLC(C18,50%CH3CN∶H2O)纯化得到0.421g(47%)无色固体,mp115-121℃;1H NMR(DMSO-d6)δ2.05(s,3H),2.17(s,3H),2.33(s,3H),3.05(t,1H),3.24-3.44(m,4H),3.52(t,1H),3.58-3.62(m,3H),3.95(d,1H),4.13(dd,1H),4.28(d,1H),4.33(d,1H),4.41(d,1H),4.59(d,1H),5.05(d,1H),5.57(s,1H),7.06(d,1H),7.16(d,1H),7.33-7.47(m,8H),7.78(d,2H),9.29(s,1H);IR(KBr)3375,2900,1650,1350,1175和1075cm-1;质谱[(+)FAB],m/z746(M+H)+,768(M+Na)+;元素分析计算值C36H43NO14S·H2O:C,56.61;H,5.94;N,1.83,实测值:C,56.61;H,5.77;N,1.80。
实施例60N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-6-O-苯基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺
室温下,向搅拌的苯酚(0.0784g,0.833mmol)的DMF(10mL)溶液中加入叔丁醇钾(0.0982g,0.833mmol)。0.5小时后,向反应液中加入N-(5-{[2,3,2’,3’-四-O-乙酰基-4’,6’-O-亚苄基-6-O-(4-甲苯磺酰基)-β-D-麦芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯-苯基)-乙酰胺(0.389g,0.417mmol)的DMF(4mL)溶液并将反应液于65℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温,用水(40mL)终止反应,用乙酸乙酯萃取,干燥(Na2SO4)然后浓缩。将粗产物溶于MeOH(10mL)并用25重量%NaOMe的MeOH(45 mg)溶液于65℃处理3小时。将反应混合物冷却至室温然后浓缩。通过快速色谱纯化(5和10%MeOH∶CHCl3梯度)得到0.149g(39%)固体状标题化合物;1H NMR(DMSO-d6)δ2.05(s,3H),3.13-3.19(m,1H),3.27-3.40(m,2H),3.44-3.66(m,5H),3.70-3.73(m,2H),4.14(dd,J=10.8,4.4Hz,1H),4.23(d,J=10.9Hz,1H),4.39(d,J=7.7Hz,1H),4.64(ABq,J=12.3Hz,Δδ=0.08,2H),5.16(d,J=3.7Hz,1H),5.28(d,J=5.1Hz,1H),5.33(d,J=5.3Hz,1H),5.47(s,1H),5.56(d,J=3.3Hz,1H),5.67(d,J=6.4Hz,1H),6.90-6.97(m,3H),7.20(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.25-7.29(m,2H),7.32-7.36(m,5H),7.42(d,J=8.3Hz,1H),7.65(s,1H),9.50(s,1H);IR(KBr)3400,2900,1650和1070cm-1;质谱[(+)FAB],m/z710(M+Na)+;元素分析计算值C34H38NClO12:C,59.34;H,5.57;N,2.03,实测值:C,58.96;H,5.78;N,2.16。
实施例61(R)-N-[2-氯-5-[[[4-O-[4’,6’-O-(苯基亚甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃葡药糖基]氧基]甲基]苯基]-3-吡啶甲酰胺步骤1N-[2-氯-5-[[[2,3,6-三-O-乙酰基-4-O-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]甲基]苯基-3-吡啶甲酰胺
向搅拌的2-氯-5-(七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖基-氧基甲基)苯基胺(0.200g,0.258mmol)和三乙胺(0.119mL,0.851mmol)的THF(3mL)溶液中于0℃下加入烟酰氯盐酸盐(0.0551mg,0.310mmol)。在该温度下0.5小时后,将其升温至室温并继续搅拌18小时。然后,滤出固体并用IHF(10mL)洗涤。将滤液浓缩然后加入EtOAc(100mL)中。将该有机溶液用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤然后干燥(Na2SO4)。浓缩后,将残余物通过制备薄层色谱纯化(10∶90 MeOH∶CHCl3)得到白色泡沫状产物(0.183g,80%),mp83-86℃;1H NMR(CDCl3)δ1.99(s,3H),2.00(s,3H),2.02(s,3H),2.03(s,3H),2.04(s,3H),2.10(s,3H),2.16(s,3H),3.67-3.72(m,1H),3.93-3.98(m,1H),4.04(dd,J=2.2,11.9Hz,2H),4.25(dt,J=3.7,12.5Hz,2H),4.53(dd,J=2.9,12.3Hz,1H),4.60(d,J=7.7Hz,1H),4.64(d,J=12.5Hz,1H),4.83-4.93(m,3H),5.05(t,J=10.1Hz,1H),5.23(t,J=9.4Hz,1H),5.34(dd,J=9.7,10.5Hz,1H),5.41(d,J=4.2Hz,1H),7.07(dd,J=2.0Hz,1H),7.41(d,J=8.1Hz,1H),7.48(ddd,J=0.9,4.8,7.9Hz,1H),8.23(ddd,J=1.5,2.2,7.9Hz,1H),8.43(s,1H),8.48(d,J=2.0Hz,1H),8.82(dd,J=1.5,4.8Hz,1H),9.15(dd,J=0.7,2.2Hz,1H);IR(KBr)3400,2950,1755,1675,1600,1550,1420,1375,1235和1050cm-1;质谱[(+)FAB],m/z881(M+H)+,903(M+Na)+;元素分析计算值C39H45ClN2O19·2.0H2O:C,51.07;H,5.38;N,3.05,实测值:C,50.80;H,4.83;N,2.89。步骤2N-[2-氯-5-[[(4-O-α-D-吡喃葡萄糖基-β-D-吡喃葡萄糖基)氧基]甲基]苯基-3-吡啶甲酰胺
标题化合物从N-[2-氯-5-[[[2,3,6-三-O-乙酰基-4-O-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]甲基]苯基]-3-吡啶甲酰胺用与实施例1的步骤4类似的方法制备,为白色泡沫状(1.97g,57%),mp>106℃(分解);1H NMR(DMSO-d6)δ3.02-3.13(m,2H),3.19-3.29(m,2H),3.31-3.39(m,1H),3.39-3.50(m,3H),3.55-3.63(m,2H),3.70-3.76(m,1H),4.09(q,J=5.3Hz,1H),4.31(d,J=7.9Hz,1H),4.49-4.55(m,2H),4.60(d,J=12.5Hz,1H),4.84-4.91(m,3H),5.01(d,J=3.7Hz,1H),5.26(d,J=5.1Hz,1H),5.43(d,J=6.4Hz,1H),5.52(d,J=3.1Hz,1H),7.35(dd,J=2.0,8.3Hz,1H),7.54(d,J=8.1Hz,1H),7.56-7.60(m,2H),8.31(dt,J=2.0,7.9Hz,1H),8.77(dd,J=1.5,4.8Hz,1H),9.12-9.14(m,1H),10.34(s,1H);IR(KBr)3390,2910,2320,1660,1590,1525,1475,1450,1420,1360,1310,1190,1140,1080和1030cm-1;质谱[(+)FAB],m/z587(M+H)+,609(M+Na)+,元素分析计算值C25H31ClN2O12·1.5H2O:C,48.90;H,5.58;N,4.56,实测值:C,49.18;H,5.52;N,4.32。步骤3(R)-N-[2-氯-5-[[[4-O-[4’,6’-O-(苯基亚甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]甲基]苯基-3-吡啶甲酰胺
标题化合物从N-[2-氯-5-[[(4-O-α-D-吡喃葡萄糖基-β-D-吡喃葡萄糖基)氧基]甲基]苯基]-3-吡啶甲酰胺用与实施例24类似的方法制备,为白色固体(1.25g,57%),mp208-210℃;1H NMR(DMSO-d6)δ3.08-3.15(m,1H),3.30-3.42(m,4H),3.42-3.51(m,1H),3.51-3.60(m,2H),3.64-3.76(m,3H),4.12(dd,J=3.3,8.6Hz,1H),4.33(d,J=7.7Hz,1H),4.68(t,J=5.7Hz,1H),4.74(ABq,J=12.5Hz,Δδ=0.22,2H),5.14(d,J=3.7Hz,1H),5.30(t,J=4.4Hz,2H),5.52(d,J=3.3Hz,1H),5.57(s,1H),5.63(d,J=6.6Hz,1H),7.34-7.38(m,4H),7.42-7.46(m,2H),7.54(d,J=8.3Hz,1H),7.55-7.60(m,2H),8.31(dt,J=1.8,7.9Hz,1H),8.77(dd,J=1.8,4.8Hz,1H),9.13(dd,J=0.7,2.2Hz,1H),10.34(s,1H);IR(KBr)3530,3400,2920,2830,1680,1590,1540,1460,1420,1 380,1320,1275,1150,1120,1070和1025cm-1;质谱[(+)FAB],m/z675/677(M+H)+,697/699(M+Na)+;元素分析计算值C32H35ClN2O12·0.5H2O:C,56.18;H,5.30;N,4.09,实测值:C,56.31;H,5.13;N,4.19。
实施例62(R)-N-[5-[[[6-O-苯甲酰基-4-O-[4’,6’-O-(苯基亚甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]甲基]-2-氯苯基]-3-吡啶甲酰胺
标题化合物从(R)-N-[2-氯-5-[[[4-O-[4,6-O-(苯基亚甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]甲基]苯基]-3-吡啶甲酰胺用与实施例2类似的方法制备,为灰白色玻璃状固体(0.628g,44%),mp190-193℃;1H NMR(DMSO-d6)δ3.17-3.24(m,1H),3.30-3.43(m,2H),3.50-3.64(m,4H),3.68-3.76(m,1H),3.78(ddd,J=1.5,5.1,9.7Hz,1H),4.50(dd,J=4.8,9.9Hz,1H),4.36(dd,J=5.1,12.1Hz,1H),4.43(d,J=7.7Hz,1H),4.59-4.64(m,1H),4.71(ABq,J=12.7Hz,Δδ=0.14,2H),5.14(d,J=3.7Hz,1H),5.35(d,J=5.1Hz,1H),5.39(d,J=5.3Hz,1H),5.52(s,1H),5.59(d,J=3.1Hz,1H),5.80(d,J=6.4Hz,1H),7.31-7.37(m,4H),7.39-7.43(m,2H),7.51(dd,J=5.9,7.9Hz,3H),7.54-7.58(m,2H),7.60-7.66(m,1H),7.98(dd,J=1.1,8.1Hz,2H),8.29(dt,J=1.8,7.9Hz,1H),8.77(dd,J=1.8,4.8Hz,1H),9.11(d,J=2.0Hz,1H),10.31(s,1H);IR(KBr)3410,3080,2900,2850,1720,1680,1590,1530,1440,1420,1375,1320,1275,1070,1025,755和710cm-1;质谱[(+)FAB],m/z779/781(M+H)+,801/803(M+Na)+;元素分析计算值C39H39ClN2O13·0.5H2O:C,59.43;H,5.12;N,3.55,实测值:C,59.34;H,4.91;N,3.45。
实施例63呋喃-2-甲酸{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-酰胺步骤1呋喃-2-甲酸{5-[(2,2’,3,3’,4’,6,6’-七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖基)氧基甲基]-2-氯-苯基}-酰胺
标题化合物从2-氯-5-(七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖基-氧基甲基)-苯基胺用与实施例1的步骤3类似的方法制备,为白色泡沫状(1.47g,94%),mp>85℃(分解);1H NMR(DMSO-d6)δ1.93(s,6H),1.94(s,3H),1.969(s,3H),1.972(s,3H),2.01(s,3H),2.07(s,3H),3.92-4.02(m,4H),4.12-4.23(m,2H),4.38(dd,J=2.2,12.1Hz,1H),4.67(ABq,J=13.0Hz,Δδ=0.15,2H),4.73(dd,J=7.9,9.4Hz,1H),4.83-4.90(m,2H),4.97(t,J=9.7Hz,1H),5.21(t,J=10.1Hz,1H),5.27(d,J=4.2Hz,1H),5.31(d,J=9.2Hz,1H),6.70(q,J=1.8Hz,1H),7.18(dd,J=2.0,8.3Hz,1H),7.32(d,J=3.5Hz,1H),7.53(d,J=8.1Hz,1H),7.57(d,J=2.0Hz,1H),7.93-7.95(m,1H),9.84(s,1H);IR(KBr)3390,31 30,2950,1755,1690,1590,1530,1445,1420,1375,1320,1230,1140和1040cm-1;质谱[(+)FAB],m/z870(M+H)+,892(M+Na)+,元素分析计算值C38H44ClNO20·1.0H2O:C,51.39;H,5.22;N,1.58,实测值:C,51.00;H,4.93;N,1.51。步骤2呋喃-2-甲酸{2-氯-5-[(β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-苯基}-酰胺
将含有呋喃-2-甲酸{5-(2,2’,3,3’,4’,6,6’-七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基]-酰胺(1.36g,1.56mmol)和25重量%NaOMe的MeOH(26.8μL,0.468mmol)溶液的MeOH(41mL)溶液室温搅拌18小时。然后,将混合物浓缩,将得到的残余物用乙醚研制得到白色泡沫状产物(0.890g,99%),mp>127℃(分解);1H NMR(DMSO-d6)δ3.01-3.12(m,2H),3.21(dd,J=3.7,9.7Hz,1H),3.24-3.29(m,1H),3.29-3.38(m,2H),3.38-3.50(m,3H),3.54-3.63(m,2H),3.73(d,J=12.3Hz,1H),4.30(d,J=7.7Hz,1H),4.45-4.58(m,2H),4.71(ABq,J=12.5Hz,Δδ=0.22,2H),4.83-4.93(bs,2H),5.01(d,J=4.0Hz,1H),5.18-5.32(bs,1H),5.34-5.58(bs,2H),6.69(dd,J=1.5,3.3Hz,1H),7.26-7.33(m,2H),7.50(d,J=8.3Hz,1H),7.62(d,J=2.0Hz,1H),7.92-7.94(m,1H),9.82-9.94(bs,1H);IR(KBr)3400,2920,2880,1675,1590,1530,1445,1425,1365,1315,1140,1080,1030和755cm-1;质谱[(+)FAB],m/z598/600(M+Na)+,元素分析计算值C24H30ClNO13·0.5H2O:C,49.28;H,5.34;N,2.39,实测值:C,49.06;H,5.34;N,2.21。步骤3呋喃-2-甲酸{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-酰胺
标题化合物从呋喃2-甲酸{2-氯-5-(β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-苯基}-酰胺用与实施例24类似的方法制备,为白色固体(0.352g,63%),mp224-226℃;1H NMR(DMSO-d6)δ3.07-3.14(m,1H),3.27-3.42(m,4H),3.42-3.49(m,1H),3.51-3.59(m,2H),3.63-3.76(m,3H),4.11(dd,J=2.4,7.9Hz,1H),4.32(d,J=7.7Hz,1H),4.67(t,J=5.9Hz,1H),4.72(ABq,J=12.5Hz,Δδ=0.22,2H),5.14(d,J=3.7Hz,1H),5.29(t,J=6.2Hz,2H),5.51(d,J=3.3Hz,1H),5.57(s,1H),5.62(d,J=6.8Hz,1H),6.68-6.72(M,1H),7.30-7.34(m,2H),7.34-7.38(m,3H),7.41-7.46(m,2H),7.52(d,J=8.1Hz,1H),7.62(s,1H),7.94(t,J=0.9Hz,1H),9.88(s,1H);IR(KBr)3390,2920,2850,1455,1430,1385,1320,1280,1140,1070,1050,1025和750cm-1;质谱[(-)FAB],m/z662(M-H)-;元素分析计算值C31H34ClNO13·1.0H2O:C,54.59;H,5.32;N,2.05,实测值:C,54.82;H,4.91;N,2.03。
实施例64呋喃-2-甲酸{5-[(6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-酰胺
标题化合物从呋喃-2-甲酸{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯苯基}-酰胺用与实施例2类似的方法制备,为白色固体(0.130g,47%),mp>142℃(分解);1H NMR(DMSO-d6)δ3.16-3.23(m,1H),3.27-3.42(m,2H),3.49-3.64(m,4H),3.71(dd,J=5.1,10.1Hz,1H),3.75-3.80(m,1H),4.05(dd,J=4.8,9.9Hz,1H),4.36(dd,J=5.3,12.3Hz,1H),4.42(d,J=7.9Hz,1H),4.58-4.63(m,2H),4.78(d,J=12.7Hz,1H),5.14(d,J=3.7Hz,1H),5.34(d,J=5.3Hz,1H),5.38(d,J=5.3Hz,1H),5.52(s,1H),5.58(d,J=2.9Hz,1H),5.79(d,J=6.2Hz,1H),6.69(q,J=1.8Hz,1H),7.26-7.32(m,2H),7.33-7.38(m,3H),7.38-7.44(m,2H),7.47(d,J=8.3Hz,1H),7.51(t,J=7.9Hz,2H),7.61(d,J=2.0Hz,1H),7.61-7.66(m,1H),7.93(dd,J=0.7,2.6Hz,1H),7.99(dd,J=5.3,7.0Hz,2H),9.85(s,1H);IR(KBr)3460,3380,3140,3080,2880,1730,1660,1590,1535,1445,1425,1375,1320,1275,1140,1120,1075,1025,980和715 cm-1;质谱[(+)ESI],m/z768(M+H)+,790(M+Na)+;元素分析计算值C38H38ClNO14·1.0H2O∶C,58.05;H,5.13;N,1.78,实测值:C,57.96;H,4.93;N,1.76。
实施例65N-{2-氯-5-[(4’,6’-O-亚-苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基]甲基]-苯基}-戊-4-烯酰胺步骤1N-[2-氯-5-[[[2,3,6-三-O-乙酰基-4-O-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]甲基]苯基-4-戊烯酰胺
向搅拌的4-戊烯酸(57.9μL,0.567mmol)和DMF(催化量)的CH2Cl2(3mL)溶液中于室温下滴加草酰氯(49.4μL,0.567mmol)。在该温度下5分钟后,将其加热至40℃10分钟。由此完成酰氯原料的制备。然后,向另一个搅拌的NaH(0.0206g,0.515mmol)和CH2Cl2(3mL)的溶液中于室温下加入2-氯-5-(七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖基-氧基甲基)-苯基胺(0.400mg,0.515mmol)。10分钟后,向该溶液中滴加酰氯的溶液。将反应液室温搅拌1小时,然后用EtOAc(100mL)稀释。将该层用1N HCl(10mL)、饱和碳酸氢钠(10mL)和盐水(10mL)洗涤然后干燥(MgSO4)。浓缩后,将油状残余物通过快速色谱纯化(10∶90至70∶30 EtOAc∶石油醚梯度)得到白色泡沫状产物(0.321g,73%),mp>68℃(分解);1H NMR(DMSO-d6)δ1.93(s,3H),1.94(s,6H),1.969(s,3H),1.972(s,3H),2.01(s,3H),2.08(s,3H),2.29-2.36(m,2H),2.44-2.49(m,2H),3.92-4.02(m,4H),4.13-4.22(m,2H),4.38(d,J=10.1Hz,1H),4.53(d,J=12.7Hz,1H),4.69-4.75(m,2H),4.84(d,J=3.7Hz,1H),4.87(d,J=2.9Hz,1H),4.94-5.01(m,2H),5.07(dd,J=2.0,17.4Hz,1H),5.21(t,J=9.7Hz,1H),5.27(d,J=3.7Hz,1H),5.31(d,J=8.8Hz,1H),5.80-5.91(m,1H),7.08(dd,J=2.0,8.3Hz,1H),7.46(d,J=8.1Hz,1H),7.61(s,1H),9.49(s,1H);IR(KBr)3400,2950,1755,1690,1630,1590,1525,1420,1370,1235和1050cm-1;质谱[(+)FAB],m/z858/860(M+H)+,880/882(M+Na)+,元素分析计算值C38H48ClNO19·0.5H2O:C,52.63;H,5.69;N,1.62,实测值:C,52.65;H,5.66;N,1.59。步骤2N-{2-氯-5-[(β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-苯基}-戊-4-烯基酰胺
标题化合物从N-[2-氯-5-[[[2,3,6-三-O-乙酰基-4-O-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]甲基]苯基-4-戊烯酰胺用与实施例1的步骤4类似的方法制备,为灰白色固体(0.0614g,93%),mp>103℃(分解);1H NMR(DMSO-d6)δ2.30-2.37(m,2H),2.43-2.49(m,2H),3.02-3.10(m,2H),3.19-3.28(m,2H),3.30-3.49(m,5H),3.54-3.63(m,2H),3.72(d,J=10.8Hz,1H),4.28(d,J=7.7Hz,1H),4.40-4.67(m,2H),4.54(d,J=12.3Hz,1H),4.72-4.96(m,2H),4.80(d,J=12.3Hz,1H),4.96-5.04(m,2H),5.08(dd,J=1.5,17.1Hz,1H),5.13-5.33(bs,1H),5.33-5.59(bs,2H),5.80-5.92(m,1H),7.22(dd,J=1.8,8.1Hz,1H),7.44(d,J=8.1Hz,1H),7.63(s,1H),9.51(s,1H);IR(KBr)3400,2910,1665,1590,1530,1440,1420,1370,1310,1140,1070和1035cm-1;质谱[(+)FAB],m/z564/566(M+H)+,586/588(M+Na)+;元素分析计算值C24H34ClNO12:C,51.11;H,6.06;N,2.48,实测值:C,51.17;H,6.06;N,2.36.步骤3N-{2-氯-5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基]甲基]-苯基}-戊-4-烯酰胺
标题化合物从N-{2-氯-5-[(β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-苯基}-戊-4-烯基酰胺用与实施例24类似的方法制备,为白色粉末(0.102g,88%),mp191-193℃;1H NMR(DMSO-d6)δ2.30-2.37(m,2H),2.43-2.49(m,2H),3.06-3.13(m,1H),3.28-3.33(m,1H),3.34-3.41(m,3H),3.43-3.49(m,1H),3.51-3.60(m,2H),3.64-3.75(m,3H),4.11(dd,J=2.9,8.1Hz,1H),4.30(d,J=7.7Hz,1H),4.67(t,J=5.9Hz,1H),4.68(ABq,J=12.3Hz,Δδ=0.22,2H),4.99(dd,J=2.0,10.3Hz,1H),5.08(dd,J=1.8,17.1Hz,1H),5.14(d,J=3.7Hz,1H),5.25(d,J=5.3Hz,1H),5.30(d,J=5.3Hz,1H),5.51(d,J=3.3Hz,1H),5.57(s,1H),5.63(d,J=6.6Hz,1H),5.81-5.91(m,1H),7.23(dd,J=2.0,8.3Hz,1H),7.34-7.38(m,3H),7.42-7.47(m,3H),7.64(d,J=1.5Hz,1H),9.51(s,1H);IR(KBr)3410,2900,2870,1670,1640,1590,1535,1445,1420,1375,1370,1325,1310,1270,1150,1070和1030cm-1;质谱[(+)FAB],m/z652/654(M+H)+,674/676(M+Na)+;元素分析计算值C31H38ClNO12:C,57.10;H,5.87;N,2.15,实测值:C,56.76;H,5.81;N,2.31。
实施例66N-{2-氯-5-[(6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-苯基}-戊-4-烯酰胺
标题化合物从N-{2-氯-5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-苯基}-戊-4-烯酰胺用与实施例2类似的方法制备,为白色固体(1.10g,84%),mp>110℃(分解);1H NMR(DMSO-d6)δ2.28-2.35(m,2H),2.41-2.46(m,2H),3.16-3.23(m,1H),3.28-3.43(m,2H),3.48-3.64(m,4H),3.68-3.73(m,1H),3.73-3.79(m,1H),4.03-4.08(m,1H),4.33-4.38(m,1H),4.39(d,J=7.7Hz,1H),4.58-4.63(m,1H),4.65(ABq,J=12.5Hz,Δδ=0.14,2H),4.95-4.99(m,1H),5.06(dd,J=2.0,17.4Hz,1H),5.13(d,J=4.0Hz,1H),5.35(t,J=4.8Hz,2H),5.52(s,1H),5.57(d,J=2.9Hz,1H),5.80(d,J=6.4Hz,1H),5.81-5.90(m,1H),7.20(dd,J=2.0,8.1Hz,1H),7.33-7.37(m,3H),7.38-7.43(m,3H),7.50-7.55(m,2H),7.62(d,J=1.5Hz,1H),7.63-7.68(m,1H),7.99(dd,J=1.1,8.3Hz,2H),9.49(s,1H);IR(KBr)3400,3270,3080,2910,2880,1725,1660,1590,1530,1445,1425,1375,1325,1275,1140,1070,1025,990和715cm-1;质谱[(+)FAB],m/z756/758(M+H)+,778/780(M+Na)+;元素分析计算值C38H42ClNO13·0.5H2O:C,59.65;H,5.66;N,1.83,实测值:C,59.73;H,5.64;N,1.75。
实施例675-(6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯苯基胺
向搅拌的N-{2-氯-5-[(6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-苯基}-戊-4-烯酰胺(0.681g,0.901mmol)的THF∶H2O(1∶1,50mL)溶液中于室温下加入碘(0.685g,2.70mmol)。在该温度下5分钟后,用固体Na2S2O3终止反应,直至由棕色变为澄清。将混合物用EtOAc(100mL)稀释,用盐水(10mL)洗涤然后干燥(Na2SO4)。浓缩后,将油状残余物通过快速色谱纯化(1∶99至13∶87MeOH:CHCl3梯度)得到白色固体状产物(0.483g,80%),mp 168-171℃;1H NMR(DMSO-d6)δ3.17(t,J=8.3Hz,1H),3.31-3.43(m,2H),3.48-3.63(m,4H),3.68-3.77(m,2H),4.05(dd,J=4.8,9.9Hz,1H),4.32-4.38(m,2H),4.52(ABq,J=11.9Hz,Δδ=0.18,2H),4.61(d,J=10.5Hz,1H),5.14(d,J=3.7Hz,1H),5.22-5.32(bs,3H),5.32-5.39(bs,1H),5.52(s,1H),5.57(s,1H),5.76-5.83(bs,1H),6.53(dd,J=1.8,8.1Hz,1H),6.75(d,J=2.0Hz,1H),7.08(7.9Hz,1H),7.33-7.37(m,3H),7.38-7.44(m,2H),7.51-7.56(m,2H),7.63-7.68(m,1H),8.00(dd,J=0.7,7.9Hz,2H);IR(KBr)3390,2920,2860,1730,1620,1590,1495,1440,1430,1370,1315,1270,1070,1025,1000和710cm-1;质谱[(+)FAB],m/z674/676(M+H)+,696/698(M+Na)+;元素分析计算值C33H36ClNO12·1.0H2O:C,57.27;H,5.53;N,2.02,实测值:C,57.28;H,5.39;N,1.99。
实施例68(4-氯)-苄基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖苷步骤1(4-氯-苄基)-2,2’,3,3’,4’,6,6’-七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖苷
标题化合物从乙酰溴麦芽糖用4-氯-苄醇和与实施例1的步骤1类似的方法制备,为白色针晶(3.96g,73%),mp138-141℃;1H NMR(DMSO-d6)δ1.994(s,3H),1.999(s,3H),2.00(s,3H),2.025(s,3H),2.029(s,3H),2.10(s,3H),2.16(s,3H),3.66(ddd,J=2.9,4.4,9.9Hz,1H),3.96(ddd,J=2.4,4.0,10.1Hz,1H),4.00-4.07(m,2H),4.21-4.28(m,2H),4.51(dd,J=2.9,12.3Hz,1H),4.56(d,J=2.4Hz,1H),4.58(d,J=6.8Hz,1H),4.80-4.92(m,3H),5.05(t,J=9.9Hz,1H),5.22(t,J=9.2Hz,1H),5.35(dd,J=9.4,10.3Hz,1H),5.41(d,J=4.0Hz,1H),7.21(d,J=8.6Hz,2H),7.32(d,J=8.3Hz,2H);IR(KBr)3480,2960,2880,1755,1650,1610,1495,1440,1375,1335,1240,1170,1135,1050,935,910,820和615cm-1;质谱[(+)FAB],m/z761/763(M+H)+,783/785(M+Na)+,元素分析计算值C33H41ClO18:C,52.08;H,5.43;N,0.00,实测值:C,51.88;H,5.37;N,0.01。步骤2(4-氯-苄基)-β-D-麦芽糖苷
标题化合物从(4-氯-苄基)-2,2’,3,3’,4’,6,6’-七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖苷用与实施例1的步骤4类似的方法制备,为白色泡沫状(1.55g,95%),mp>102℃(分解);1H NMR(DMSO-d6)δ3.02-3.11(m,2H),3.19-3.26(m,2H),3.29-3.36(m,2H),3.37-3.49(m,3H),3.54-3.64(m,2H),3.72(d,J=11.0Hz,1H),4.27(d,J=7.7Hz,1H),4.39-4.65(bs,2H),4.69(ABq,J=12.5Hz,Δδ=0.20,2H),4.76-5.03(bs,1H),5.01(d,J=3.7Hz,1H),5.10-5.63(bs,4H),7.37-7.43(m,4H);IR(KBr)3340,2920,2890,1625,1600,1490,1450,1400,1365,1150,1075,1030和820cm-1;质谱[(+)ESI],m/z484.4/486.4(M+NH4)+,元素分析计算值C19H27ClO11·0.5H2O:C,47.96;H,5.93;N,0.00,实测值:C,47.62;H,5.82;N,0.24。步骤3(4-氯)-苄基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖苷
标题化合物从(4-氯-苄基)-β-D-麦芽糖苷用与实施例24类似的方法制备,为白色泡沫状(1.20g,65%),mp187-188℃;1H NMR(DMSO-d6)δ3.10(t,J=8.3Hz,1H),3.27-3.41(m,4H),3.46(t,J=8.8Hz,1H),3.51-3.59(m,2H),3.64-3.75(m,3H),4.12(dd,J=3.1,8.1Hz,1H),4.29(d,J=7.7Hz,1H),4.62-4.71(bs,1H),4.70(ABq,J=12.5Hz,Δδ=0.20,2H),5.14(d,J=3.7Hz,1H),5.21-5.36(bs,2H),5.47-5.55(bs,1H),5.57(s,1H),5.59-5.67(bs,1H),7.34-7.39(m,3H),7.39-7.46(m,6H);IR(KBr)3570,3430,3080,2870,1615,1495,1450,1435,1375,1360,1340,1255,1160,1120,1070,1030,1000和755cm-1;质谱[(+)ESI],m/z555/557(M+H)+,572/574(M+NH4)+,1126/1128(2M+NH4)+;元素分析计算值C26H31ClO11:C,56.27;H,5.63;N,0.00,实测值:C,56.09;H,5.73;N,0.23。
实施例69苯甲酸1-O-(4-氯)-苄基-4’,6’-O-亚苄基-6-脱氧-β-D-麦芽糖-6-基酯
标题化合物从(4-氯)-苄基-4’,6’-O-亚-苄基-β-D-麦芽糖苷用与实施例2类似的方法制备,为白色固体(0.800g,66%),mp>110℃(分解);1H NMR(DMSO-d6)δ3.16-3.23(m,1H),3.27-3.43(m,2H),3.49-3.64(m,4H),3.68-3.78(m,2H),4.02-4.08(m,1H),4.35(dd,J=5.5,12.5Hz,1H),4.39(d,J=7.9Hz,1H),4.57-4.62(m,1H),4.67(ABq,J=12.5Hz,Δδ=0.14,2H),5.14(d,J=3.7Hz,1H),5.36(dd,J=5.1,10.5Hz,2H),5.52(s,1H),5.58(d,J=2.9Hz,1H),5.80(d,J=6.2Hz,1H),7.33-7.43(m,9H),7.53(t,J=7.5Hz,2H),7.66(td,J=1.1,7.7Hz,1H),7.99(dd,J=0.9,8.1Hz,2H);IR(KBr)3410,2890,1725,1630,1610,1495,1440,1380,1320,1275,1075,1025和710cm-1;质谱[(-)FAB],m/z657/659(M-H)-;元素分析计算值C33H35ClO12·1.0H2O:C,58.54;H,5.51;N,0.00,实测值:C,58.75;H,5.36;N,0.14。
实施例704-苯甲酰基-N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-苯甲酰胺步骤14-苯甲酰基-N-{2-氯-5-[(2,2’,3,3’,4’,6,6’-七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖基)-氧基甲基]-苯基}-苯甲酰胺
标题化合物从2-氯-5-(七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖基-氧基甲基)-苯基胺用对-苯甲酰基苯甲酸和与实施例65的步骤1类似的方法制备,为白色泡沫状(0.240g,94%),mp>84℃(分解);1H NMR(DMSO-d6)δ1.93(s,3H),1.94(s,6H),1.97(s,6H),2.01(s,3H),2.08(s,3H),3.93-4.03(m,4H),4.15(dd,J=4.6,12.3Hz,1H),4.21(dd,J=4.6,12.1Hz,1H),4.39(dd,J=2.2,11.9Hz,1H),4.70(ABq,J=12.7Hz,Δδ=0.14,2H),4.74(dd,J=8.1,9.7Hz,1H),4.86(dd,J=4.0,10.5Hz,1H),4.90(d,J=8.1Hz,1H),4.98(t,J=9.7Hz,1H),5.21(dd,J=9.7,10.5Hz,1H),5.28(d,J=4.0Hz,1H),5.31(dd,J=8.6,9.4Hz,1H),7.22(dd,J=2.0,8.3Hz,1H),7.52(d,J=2.0Hz,1H),7.55-7.62(m,3H),7.69-7.74(m,1H),7.76-7.80(m,2H),7.85-7.88(m,2H),8.11-8.14(m,2H),10.30(s,1H);IR(KBr)3400,3010,2950,1755,1675,1650,1590,1530,1440,1420,1370,1230,1130和1040cm-1;质谱[(+)FAB],m/z984/986(M+H)+,1006/1008(M+Na)+,元素分析计算值C47H50ClNO20:C,57.35;H,5.12;N,1.42,实测值:C,57.11;H,5.03;N,1.32。步骤24-苯甲酰基-N-{2-氯-5-[3,4-二羟基-6-羟基甲基-5-(3,4,5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-2-基氧基)-四氢-吡喃-2-基氧基甲基]苯基}-苯甲酰胺
标题化合物从4-苯甲酰基-N-{2-氯-5-[(2,2’,3,3’,4’,6,6’-七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-苯基}-苯甲酰胺用与实施例1的步骤4类似的方法制备,为灰白色玻璃状固体(1.50g,95%),mp>131℃(分解);1H NMR(DMSO-d6)δ3.02-3.32(m,4H),3.32-3.40(m,2H),3.40-3.50(m,3H),3.55-3.64(m,2H),3.73(d,J=10.8Hz,1H),4.31(d,J=7.9Hz,1H),4.48-4.53(bs,1H),4.53-4.59(bs,1H),4.61(d,J=12.5Hz,1H),4.83-4.92(m,3H),5.02(d,J=4.0Hz,1H),5.21-5.31(bs,1H),5.36-5.48(bs,1H),5.48-5.56(bs,1H),7.32(dd,J=2.0,8.3Hz,1H),7.53(d,J=8.1Hz,1H),7.56-7.62(m,3H),7.69-7.74(m,1H),7.78(dd,J=1.3,8.3Hz,2H),7.86(d,J=8.6Hz,2H),8.14(d,J=8.6Hz,2H),10.33(s,1H);IR(KBr)3410,2910,1660,1590,1530,1440,1420,1370,1325,1275,1140,1100,1080,1030,910和710cm-1;质谱[(+)FAB],m/z690/692(M+H)+,712/714(M+Na)+,元素分析计算值C33H36ClNO13·1.0H2O:C,55.97;H,5.41;N,1.98,实测值:C,55.98;H,5.36;N,1.97。步骤34-苯甲酰基-N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯苯基}-苯甲酰胺
标题化合物从4-苯甲酰基-N-{2-氯-5-[3,4-二羟基-6-羟基甲基-5-(3,4,5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-2-基氧基)-四氢-吡喃-2-基氧基甲基]-苯基}-苯甲酰胺用与实施例24类似的方法制备,为白色固体(1.07g,66%),mp208-211℃;1H NMR(DMSO-d6)δ3.09-3.15(m,1H),3.29-3.42(m,4H),3.47(td,J=3.1,8.8Hz,1H),3.52-3.60(m,2H),3.64-3.76(m,3H),4.12(dd,J=3.1,8.3Hz,1H),4.34(d,J=7.7Hz,1H),4.68(t,J=7.5Hz,1H),4.75(ABq,J=12.5Hz,Δδ=0.22,2H),5.14(d,J=4.0Hz,1H),5.30(dd,J=1.8,5.3Hz,2H),5.52(d,J=3.3Hz,1H),5.57(s,1H),5.63(d,J=6.6Hz,1H),7.34-7.38(m,4H),7.42-7.46(m,2H),7.55(d,J=8.1Hz,1H),7.56-7.62(m,3H),7.69-7.74(m,1H),7.76-7.80(m,2H),7.87(d,J=8.3Hz,2H),8.14(d,J=8.3Hz,2H),10.33(s,1H);IR(KBr)3410,3070,2920,2860,1655,1275,1145,1070,1030,1000,910和700cm-1;质谱[(+)FAB],m/z778/780(M+H)+,800/802(M+Na)+;元素分析计算值C40H40ClNO13·0.5H2O:C,61.03;H,5.25;N,1.78,实测值:C,61.11;H,4.86;N,1.74。
实施例714-苯甲酰基-N-{5-[(6-苯甲酰基-氧基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-苯甲酰胺
标题化合物从4-苯甲酰基-N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-苯甲酰胺用与实施例2类似的方法制备,为白色固体(0.352g,63%),mp>135℃(分解);1H NMR(DMSO-d6)δ3.18-3.24(m,1H),3.32-3.43(m,2H),3.50-3.65(m,4H),3.72(td,J=5.3,10.1Hz,1H),3.77-3.82(m,1H),4.05(dd,J=4.8,10.1Hz,1H),4.36(dd,J=4.8,12.1Hz,1H),4.43(d,J=7.9Hz,1H),4.62(d,J=10.3Hz,1H),4.72(ABq,J=12.7Hz,Δδ=0.14,2H),5.14(d,J=3.7Hz,1H),5.32-5.37(m,1H),5.40(d,J=4.4Hz,1H),5.52(s,1H),5.59(s,1H),5.80(d,J=5.5Hz,1H),7.31-7.37(m,4H),7.39-7.43(m,2H),7.48-7.53(m,3H),7.56-7.66(m,4H),7.71(tt,J=1.1,6.8Hz,1H),7.77(dd,J=1.1,7.9Hz,2H),7.85(d,J=8.6Hz,2H),7.99(dd,J=0.9,8.1 Hz,2H),8.12(d,J=8.6 Hz,2H),10.33(s,1H);IR(KBr)3420,3080,2850,1720,1660,1600,1530,1440,1420,1370,1320,1275,1140,1070,1030和715cm-1;质谱[(+)FAB],m/z882(M+H)+,904/906(M+Na)+;元素分析计算值C47H44ClNO14·1.0H2O:C,62.70;H,5.15;N,1.56,实测值:C,62.83;H,5.02;N,1.70。
实施例724-苯甲酰基-N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-6-O-(2-碘)-苯甲酰基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-苯甲酰胺
标题化合物从4-苯甲酰基-N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}苯甲酰胺用o-I-BzCl用与实施例2类似的方法制备,为白色固体(0.145g,32%),mp>122℃(分解);1H NMR(DMSO-d6)δ3.16-3.23(m,1H),3.28-3.45(m,2H),3.49-3.67(m,4H),3.75(dd,J=4.8,7.5Hz,1H),3.78-3.84(m,1H),4.14(dd,J=4.6,9.7Hz,1H),4.36(dd,J=5.5,12.1Hz,1H),4.44(d,J=7.7Hz,1H),4.61-4.67(m,1H),4.73(ABq,J=12.7Hz,Δδ=0.15,2H),5.16(d,J=4.0Hz,1H),5.38(dd,J=5.3,10.5Hz,2H),5.55(s,1H),5.60(d,J=2.6Hz,1H),5.88(d,J=6.2Hz,1H),7.26(td,J=1.8,7.9Hz,1H),7.31-7.38(m,4H),7.40-7.45(m,2H),7.48-7.53(m,2H),7.56-7.62(m,3H),7.71(tt,J=1.3,6.8Hz,1H),7.75-7.79(m,3H),7.85(dd,J=1.8,6.6Hz,2H),8.00(dd,J=1.1,8.1Hz,1H),8.12(dd,J=1.8,6.6Hz,2H),10.30(s,1H);IR(KBr)3410,3070,2850,1730,1655,1590,1525,1440,1420,1375,1280,1250,1140,1070,1025和705cm-1;质谱[(+)FAB],m/z1008(M+H)+,1030(M+Na)+;元素分析计算值C47H43ClINO14·0.5H2O:C,55.50;H,4.36;N,1.38,实测值:C,55.14;H,4.22;N,1.36。
实施例734-苯甲酰基-N-(5-[(4’,6’-O-亚苄基-6-O-(3-碘-苯甲酰基)-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-苯甲酰胺
标题化合物从4-苯甲酰基-N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}苯甲酰胺用m-I-BzCl(从m-I-苯甲酸和草酰氯制备)用与实施例2类似的方法制备,为白色固体(0.244g,54%),mp185-188.5℃;1H NMR(DMSO-d6)δ3.18-3.24(m,1H),3.27-3.43(m,2H),3.50-3.63(m,4H),3.71(td,J=4.6,9.9Hz,1H),3.77-3.82(m,1H).4.06(dd,J=4.8,9.9Hz,1H),4.35(dd,J=5.5,12.1Hz,1H),4.44(d,J=7.7Hz.1H),4.61-4.67(m,1H),4.73(ABq,J=12.5Hz,Δδ=0.13,2H),5.14(d,J=4.0Hz,1H),5.34(d,J=5.3Hz,1H),5.39(d,J=5.1Hz,1H),5.53(s,1H),5.58(d,J=2.9Hz,1H),5.79(d,J=6.2Hz,1H),7.31(d,J=7.9Hz,1H),7.33-7.37(m,4H),7.38-7.43(m,2H),7.51(d,J=8.1Hz,1H),7.56-7.62(m,3H),7.71(tt,J=8Hz,1H),7.76-7.80(m,2H),7.85(dd,J=1.8,6.6Hz,2H),7.99(dt,J=1.5,7.7Hz,2H),8.11(dd,J=1.8,6.8Hz,2H),8.25(t,J=1.8Hz,1H),10.29(s,1H);IR(KBr)3410,3080,2910,2850,1725,1650,1590,1570,1530,1440,1420.1375,1280,1255,1140,1070,1030,750和700cm-1;质谱[(+)FAB],m/z1030(M+Na)+;元素分析计算值C47H43ClINO14·0.5H2O:C,55.50;H,4.36;N,1.38。实测值:C,55.13;H,4.15;N.1.38。
实施例744-苯甲酰基-N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-6-(4-碘-苯甲酰基)-氧基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-苯甲酰胺
标题化合物从4-苯甲酰基-N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}苯甲酰胺用对-碘苯甲酰氯和与实施例2类似的方法制备,为白色固体(0.378g,59%),mp>151℃(分解);1H NMR(DMSO-d6)δ3.18-3.24(m,1H),3.32-3.42(m,2H),3.49-3.63(m.4H),3.71(td,J=4.8,9.9Hz,1H),3.78(ddd,J=1.1,4.6,9.2Hz,1H),4.04(dd,J=9Hz,1H),4.35(dd,J=4.8,12.1Hz,1H),4.42(d,J=7.7Hz,1H),4.59(d,J=10.8Hz,1H),4.72(ABq,J=12.7Hz,Δδ=0.13,2H),5.13(d,J=4.0Hz,1H),5.34(d,J=5.3Hz,1H),5.39(d,J=5.1Hz,1H),5.52(s,1H),5.59(d,J=2.4Hz,1H),5.82(d,J=5.9Hz,1H),7.31-7.37(m,4H),7.38-7.42(m,2H),7.51(d,J=8.3Hz,1H),7.56-7.61(m,3H),7.69-7.75(m,3H),7.76-7.79(m,2H),7.85(d,J=8.6Hz,2H),7.89(d,J=8.6Hz,2H),8.12(d,J=8.6Hz,2H),10.30(s,1H);IR(KBr)3420,3080,2890,2840,1725,1655,1590,1530,1440,1420,1380,1365,1120,1070,1030,1005,750和700cm-1;质谱[(+)FAB],m/z1030/1032(M+Na)+;元素分析计算值C47H43ClINO14:C,55.01;H,4.42;N,1.36,实测值:C,54.99;H,4.38;N,1.40。
实施例75(1-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基-氨基甲酰基}乙基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯步骤1N-{2-氯-5-[(2,2’,3,3’,4’,6,6’)-七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖基-氧基甲基]苯基}-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-L-丙氨酰胺
标题化合物从2-氯-5-(七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖基-氧基甲基)-苯基胺用N-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-L-丙氨酸和与实施例65的步骤1类似的方法制备,为白色泡沫状(2.50g,36%),mp>96℃(分解);1H NMI(DMSO-d6)δ1.33(dd,J=7.2Hz,3H),1.918(s,3H),1.919(s,3H),1.94(s,3H),1.966(s,3H),1.97(s,3H),2.01(s,3H),2.07(s,3H),3.91-4.02(m,4H),4.12-4.24(m,3H),4.24-4.34(m,3H),4.34-4.40(m,1H),4.53(d,J=12.7Hz,1H),4.68-4.75(m,2H),4.84(d,J=4.0Hz,1H),4.86(d,J=2.6Hz,1H),4.97(t,J=9.7Hz,1H),5.21(t,J=9.7Hz,1H),5.27(d,J=3.7Hz,1H),5.27-5.32(m,1H),7.08(dd,J=1.8,8.1Hz,1H),7.32(t,J=7.2Hz,2H),7.40(t,J=7.5Hz,2H),7.47(d,J=8.1Hz,1H),7.69-7.78(m,4H),7.88(d,J=7.5Hz,2H),9.42(s,1H);IR(KBr)3360,3010,2950,1755,1590,1535,1440,1420,1370,1230,1050和755cm-1;质谱[(+)ESI],m/z1069.2(M+H)+,1086.2/1088.2(M+NH4)+,元素分析计算值C51H57ClN2O21·3.5H2O:C,54.09;H,5.70;N,2.47,实测值:C,53.67;H,5.11;N,2.34。步骤2N-[2-氯-5-(β-D-麦芽糖基-氧基甲基)-苯基]-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-L-丙氨酰胺
向搅拌的KCN(0.032g,0.491mmol)的MeOH(10mL)溶液中于0℃下加入(1-(5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基-氨基甲酰基}乙基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(1.05g,0.982mmol)。将反应混合物于该温度下搅拌24小时然后浓缩。将得到的残余物用THF:饱和碳酸氢钠水溶液(1∶1,20mL)稀释,然后加入Fmoc-Cl(0.170g,0.658mmol)。将该溶液室温搅拌0.5小时然后将形成的混合物过滤除去形成固体。将滤液浓缩并将残余物通过快速色谱纯化(80∶2∶1至4∶2∶1 EtOAc∶EtOH∶H2O)得到产物(0.600g,79%),该产物不经进一步的纯化直接用于随后的步骤。步骤3(1-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基氨基甲酰基}乙基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯
标题化合物从N-[2-氯-5-(β-D-麦芽糖基-氧基甲基)-苯基]-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-L丙氨酰胺用与实施例24类似的方法制备,为灰白色固体(0.295g,41%),mp>190℃(分解);1H NMR(DMSO-d6)δ1.34(d,J=7.0Hz,3H),3.06-3.14(m,1H),3.28-3.42(m,3H),3.41(td,J=2.2,9.2Hz,1H),3.51-3.60(m,2H),3.64-3.76(m,4H),4.11(dd,J=2.4,7.7Hz,1H),4.22(t,J=6.6Hz,1H),4.26-4.35(m,4H),4.67(t,J=5.7Hz,1H),4.69(ABq,J=12.5Hz,Δδ=0.22,2H),5.14(d,J=3.7Hz,1H),5.26(d,J=4.8Hz,1H),5.31(d,J=5.1Hz,1H),5.52(d,J=2.6Hz,1H),5.57(s,1H),5.64(d,J=6.2Hz,1H),7.24(d,J=7.7Hz,1H),7.28-7.48(m,10H),7.69-7.79(m,4H),7.88(d,J=7.5Hz,2H),9.46(s,1H);IR(KBr)3390,3080,2920,2870,2350,1705,1590,1525,1445,1420,1375,1340,1310,1255,1140,1070,1030和740cm-1;质谱[(+)ESI],m/z880(M+NH4)+;元素分析计算值C44H47ClN2O14·1.0H2O:C,59.96;H,5.60;N,3.18,实测值:C,60.23;H,5.53;N,3.45。
实施例76N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N’-{5-[(6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-亚-苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-L-丙氨酰胺
标题化合物从(1-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基氨基甲酰基}乙基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯用与实施例2类似的方法制备,为白色固体(0.083g,62%),mp224-226℃;1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(d,J=7.2Hz,3H),3.19(t,J=8.3Hz,1H),3.26-3.37(m,4H),3.48-3.63(m,3H),3.70(dd,J=5.1,9.9Hz,1H),3.73-3.78(m,1H),4.05(dd,J=4.8,9.9Hz,1H),4.21(t,J=6.8Hz,1H),4.24-4.38(m,3H),4.40(d,J=7.7Hz,1H),4.56-4.63(m,1H),4.65(ABq,J=12.5Hz,Δδ=0.15,2H),5.13(d,J=3.7Hz,1H),5.27-5.41(bs,2H),5.52(s,1H),5.54-5.61(bs,1H),5.75-5.84(bs,1H),7.21(d,J=8.6 Hz,1H),7.28-7.37(m,5H),7.37-7.45(m,5H),7.51(t,J=7.9Hz,2H),7.63(t,J=7.5Hz,1H),7.68-7.77(m,4H),7.88(d,J=7.7Hz,2H),7.98(d,J=7.2Hz,2H),9.43(s,1H);IR(KBr)3400,3080,2920,2850,1725,1590,1320,1275,1070,1025,745和715cm-1;质谱[(+)FAB],m/z989/991(M+Na)+;元素分析计算值C51H51ClN2O15·1.0H2O:C,62.16;H,5.42;N,2.84,实测值:C,61.99;H,5.23;N,3.06。
实施例77N’-{5-[(6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-L-丙氨酰胺
向搅拌的20%哌啶(2.00mL,20.2mmol)的DMF(10mL)溶液中于室温下加入N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N’-{5-[(6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-L-丙氨酰胺(0.300g,0.256mmol)。在该温度下2小时后,将溶液在高真空下浓缩。将残余物通过制备薄层色谱纯化(10∶2∶1 EtOAc∶EtOH∶H2O)得到灰白色固体状产物(0.018g,78%),mp131-133℃;1H NMR(DMSO-d6)δ1.26(d,J=7.0Hz,3H),3.15-3.22(m,1H),3.26-3.42(m,5H),3.47-3.64(m,4H),3.70(dd,J=4.6,9.7Hz,1H),3.73-3.79(m,1H),4.05(dd,J=4.8,9.9Hz,1H),4.35(dd,J=5.1,12.1Hz,1H),4.40(d,J=7.7Hz,1H),4.60(d,J=12.7Hz,1H),4.66(ABq,J=12.3Hz,Δ8=0.14,2H),5.13(d,J=3.7Hz,1H),5.34(dd,J=0.9,5.3Hz,2H),5.52(s,1H),5.57(d,J=2.9Hz,1H),5.80(d,J=6.2Hz,1H),7.15(dd,J=2.0,8.1Hz,1H),7.33-7.38(m,3H),7.38-7.45(m,3H),7.53(t,J=7.7Hz,2H),7.63-7.68(m,2H),7.98(d,J=1.3Hz,1H),8.00(s,1H),8.20(s,1H);IR(KBr)3410,2920,2850,1720,1625,1590,1525,1445,1420,1375,1275,1070,1025和715cm-1;质谱[(+)FAB],m/z745(M+H)+,767(M+Na)+;元素分析计算值C36H41ClN2O13·2.0H2O:C,55.35;H,5.81;N,3.59,实测值:C,55.63;H,5.77;N,3.23。
实施例78N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基甲基]-2-氯-苯基}-N-甲基-乙酰胺步骤1N-[5-(2,2’,3,3’,4’,6,6’-七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基-2-氯-苯基]-N-甲基-乙酰胺
向搅拌的N-[2-氯-5-(七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖基氧基甲基)-苯基]-乙酰胺(0.100g,0.122mmol)的THF(2.0mL)溶液中于-78℃下加入NaHMSA(0.183mL,1.0M的THF溶液)。在该温度下0.5小时后,加入碘甲烷(0.0152mL,0.244mmol)并将反应液升温至室温2小时。然后,将反应液用EtOAc(100mL)稀释,用1N HCl(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤然后干燥(MgSO4)。浓缩后,将得到的油状残余物通过制备薄层色谱纯化(用50∶50 EtOAc∶石油醚作为洗脱剂)得到白色泡沫状产物(0.0408g,40%),mp>252℃(分解);1H NMR(CDCl3)δ1.81(s,3H),2.00(s,3H),2.01(s,6H),2.02(s,3H),2.04(s,3H),2.10(s,3H),2.15(s,3H),3.19(d,J=2.9Hz,3H),3.67-3.72(m,1H),3.94-3.99(m,1H),4.03(t,J=9.4Hz,1H),4.07(d,J=2.2Hz,1H),4.21-4.28(m,2H),4.54(dd,J=2.9,12.3Hz,1H),4.59(d,J=11.6Hz,1H),4.64(d,J=7.5Hz,1H),4.83-4.93(m,3H),5.06(t,J=10.1Hz,1H),5.26(td,J=3.3,9.0Hz,1H),5.36(t,J=9.7Hz,1H),5.42(d,J=4.0Hz,1H),7.20(d,J=2.0Hz,1H),7.24(dt,J=2.0,8.1Hz,1H),7.47(dd,J=1.1,8.1Hz,1H):IR(KBr)3470,2950,1755,1620,1480,1420,1380,1230,1140和1045cm-1;质谱[(+)ESI],m/z832(M+H)+,元素分析计算值C36H46ClNO19·1.5H2O:C,50.32;H,5.75;N,1.63,实测值:C,50.1 7;H,5.38;N,1.67。步骤2N-{2-氯-5-[(β-D-麦芽糖基)-氧基甲基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺
标题化合物从N-[5-(2,2’,3,3’,4’,6,6’-七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基-2-氯-苯基]-N-甲基-乙酰胺用与实施例1的步骤4类似的方法制备,为白色固体(0.475g,99%),mp>96℃(分解):1H NMR(DMSO-d6)δ1.67(s,3H),3.05(d,J=1.1Hz,3H),3.06-3.14(m,1H),3.18-3.28(m,2H),3.30-3.38(m,2H),3.38-3.49(m,4H),3.53-3.63(m,2H),3.68-3.75(m,1H),4.28(dd,J=7.9,9.7Hz,1H),4.48-4.53(m,2H),4.62(dd,J=3.3,13.2Hz,1H),4.84(d,J=13.0Hz,1H),4.89(dd,J=5.5,7.7Hz,2H),5.01(d,J=3.7Hz,1H),5.30(dd,J=4.8,7.7Hz,1H),5.42(dd,J=2.4,6.2Hz,1H),5.52(d,J=3.1Hz,1H),7.43(dt,J=1.8,8.1Hz,1H),7.57(s,1H),7.60(d,J=8.3Hz,1H);IR(KBr)3400,3000,2910,1645,1580,1480,1420,1385,1320,1255,1195,1145,1120,1075,1035和755cm-1;质谱[(+)FAB],m/z538(M+H)+,560(M+Na)+,元素分析计算值C22H32ClNO12·1.0H2O:C,47.53;H,6.16;N,2.52,实测值:C,47.18;H,6.01;N,2.38。步骤3N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基甲基]-2-氯-苯基}-N-甲基-乙酰胺
标题化合物从N-{2-氯-5-[(β-D-麦芽糖基)-氧基甲基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺用与实施例24类似的方法制备,为白色泡沫状(0.315g,63%),mp>125℃(分解);1H NMR(DMSO-d6)δ1.68(d,J=1.3Hz,3H),3.06(d,J=1.3Hz,3H),3.09-3.16(m,1H),3.28-3.42(m,4H),3.42-3.50(m,1H),3.50-3.60(m,2H),3.64-3.75(m,3H),4.09-4.14(m,1H),4.30(dd,J=7.7,10.3Hz,1H),4.60-4.69(m,2H),4.85(d,J=13.2Hz,1H),5.14(d,J=4.0Hz,1H),5.30(d,J=5.1Hz,1H),5.33(dd,J=5.1,7.9Hz,1H),5.53(d,J=3.3Hz,1H),5.57(s,1H),5.63(dd,J=2.9,6.8Hz,1H),7.34-7.38(m,3H),7.41-7.46(m,3H),7.58(s,1H),7.60(d,J=8.3Hz,1H);IR(KBr)3410,2920,2860,1640,1610,1580,1480,1440,1410,1380,1320,1185,1150,1070,1030,955和755cm-1;质谱[(-)FAB],m/z624(M-H)-;元素分析计算值C29H36ClNO12·2.5H2O:C,51.90;H,6.16;N,2.09,实测值:C,51.92;H,5.48;N,2.09。
实施例79N-{5-[(6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基甲基]-2-氯苯基}-N-甲基-乙酰胺
标题化合物从N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-N-甲基-乙酰胺用与实施例2类似的方法制备,为白色固体(0.087g,37%),mp180-183℃;1H NMR(DMSO-d6)δ1.64(d,J=4.0Hz,3H),3.02(s,3H),3.17-3.25(m,1H),3.35(d,J=9.4Hz,1H),3.37-3.43(m,1H),3.49-3.65(m,4H),3.70(dd,J=4.6,9.9Hz,1H),3.73-3.79(m,1H),4.04(d,J=5.1,9.9Hz,1H),4.34(ddd,J=2.4,4.8,12.1Hz,1H),4.41(dd,J=7.9,10.1Hz,1H),4.58(d,J=11.4Hz,1H),4.72(ABq,J=12.5Hz,Δδ=0.12,2H),5.14(d,J=3.7Hz,1H),5.34(d,J=4.8Hz,1H),5.43(dd,J=5.3,7.2Hz,1H),5.52(s,1H),5.59(d,J=2.6Hz,1H),5.79(dd,J=2.0,5.7Hz,1H),7.33-7.37(m,3H),7.38-7.43(m,3H),7.50-7.55(m,3H),7.56(d,J=8.3Hz,1H),7.63-7.68(m,1H),7.96-8.00(m,2H);IR(KBr)3495,3400,3090,2930,2890,1730,1645,1600,1575,1480,1445,1420,1385,1360,1320,1270,1200,1160,1110,1070,1050,1020,985和715cm-1;质谱[(+)FAB],m/z730(M+H)+,752(M+Na)+;元素分析计算值C36H40ClNO13·H2O:C,59.22;H,5.52;N,1.92,实测值:C,59.02;H,5.50;N,1.79。
实施例80N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-氨基甲酸甲酯步骤1N-{5-[(2,2’,3,3’,4’,6,6’-七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖基)-氧基甲基]-2-氯-苯基}-氨基甲酸甲酯
向搅拌的2-氯-5-(七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖基-氧基甲基)-苯基胺(1.40g,1.80mmol)的THF(18mL)溶液中于0℃下加入NaH(0.108g,2.70mmol)。在该温度下10分钟后,加入氯甲酸甲酯(0.167mL,2.16mmol),然后将反应液升温至室温3小时。然后,将反应液浓缩并将残余物用EtOAc(300mL)稀释。将该溶液用1N HCl(30mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤然后干燥(MgSO4)。浓缩后,将得到的油状残余物通过快速色谱纯化(2∶98至10∶90丙酮∶CHCl3梯度)得到白色泡沫状产物(1.33g,88%),mp>79℃(分解);1H NMR(DMSO-d6)δ1.93(s,3H),1.94(s,6H),1.970(s,3H),1.973(s,3H),2.01(s,3H),2.08(s,3H),3.64(s,3H),3.91-4.03(m,4H),4.12-4.23(m,2H),4.38(dd,J=1.8,11.9Hz,1H),4.54(d,J=12.7Hz,1H),4.69-4.75(m,2H),4.83-4.88(m,2H),4.97(t,J=9.7Hz,1H),5.21(dd,J=9.7,10.3Hz,1H),5.27(d,J=3.7Hz,1H),5.30(dd,J=8.6,9.2Hz,1H),7.07(dd,J=2.0,8.3Hz,1H),7.44(d,J=8.1Hz,1H),7.48(d,J=1.8Hz,1H),9.08(s,1H);IR(KBr)3420,2950,1755,1590,1530,1450,1420,1375,1230,1130和1040cm-1;质谱[(+)FAB],m/z834(M+H)+,856(M+Na)+,元素分析计算值C35H44ClNO20·0.5H2O:C,49.86;H,5.38;N,1.66,实测值:C,49.68;H,5.14;N,1.58。步骤2{2-氯-5-[(β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-苯基}-氨基甲酸甲酯
标题化合物从N-{5-[(2,2’,3,3’,4’,6,6’-七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-氨基甲酸甲酯用与实施例63的步骤2类似的方法制备,为白色泡沫状(0.753g,99%),mp>109℃(分解);1H NMR(DMSO-d6)δ3.01-3.11(m,2H),3.19-3.27(m,2H),3.28-3.38(m,2H),3.38-3.50(m,3H),3.52-3.64(m,2H),3.64(s,3H),3.72(d,J=11.2Hz,1H),4.28(d,J=7.9Hz,1H),4.44-4.57(m,2H),4.67(ABq,J=12.5Hz,Δδ=0.22,2H),4.83-4.96(bs,2H),5.01(d,J=4.0Hz,1H),5.16-5.32(bs,1H),5.34-5.58(bs,2H),7.21(dd,J=2.0,8.1Hz,1H),7.43(d,J=8.1Hz,1H),7.53(d,J=1.8Hz,2H),9.07(s,1H);IR(KBr)3420,2920,1725,1590,1530,1450,1425,1370,1310,1255,1230,1140,1070和1030cm-1;质谱[(+)FAB],m/z562/564(M+Na)+,元素分析计算值C21H30ClNO13·0.5H2O:C,45.95;H,5.69;N,2.55,实测值:C,45.81;H,5.82;N,2.39。步骤3N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-氨基甲酸甲酯
标题化合物从{2-氯-5-[(β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-苯基}-氨基甲酸甲酯用与实施例24类似的方法制备,为白色固体(0.552g,71%),mp142-145℃;1H NMR(DMSO-d6)δ3.06-3.13(m,1H),3.28-3.41(m,4H),3.46(td.J=2.4,8.8Hz,1H),3.50-3.61(m,2H),3.65(s,3H),3.65-3.75(m,3H),4.11(dd,J=3.1,8.1Hz,1H),4.30(d,J=7.7Hz,1H),4.64-4.69(m,1H),4.68(ABq,J=12.5Hz,Δδ=0.22,2H),5.14(d,J=3.7Hz,1H),5.26(d,J=5.1Hz,1H),5.30(d,J=4.8Hz,1H),5.51(d,J=2.9Hz,1H),5.57(s,1H),5.63(d,J=6.4Hz,1H),7.22(dd,J=2.0,8.1Hz,1H),7.34-7.38(m,3H),7.41-7.46(m,3H),7.54(d,J=1.8Hz.1H),9.07(s,1H);IR(KBr)3530,3410,2920,2850,1730,1590,1535,1450,1420,1375,1310,1250,1230,1145,1075,1030和1000cm-1;质谱[(+)FAB],m/z650/652(M+Na)+;元素分析计算值C28H34ClNO13·0.5H2O:C,52.79;H,5.54;N,2.20,实测值:C,52.85;H,5.77;N,2.11。
实施例81N-{5-[(6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-氨基甲酸甲酯
标题化合物从N-(5-[(4’,6’-O-J亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-氨基甲酸甲酯用与实施例2类似的方法制备,为白色固体(0.407g,71%),mp>103℃(分解);1H NMR(DMSO-d6)δ3.16-3.22(m,1H),3.27-3.42(m,2H),3.48-3.63(m,4H),3.63(s,3H),3.70(dd,J=5.1,10.1Hz,1H),3.73-3.79(m,1H),4.05(dd,J=4.8,9.9Hz,1H),4.35(dd,J=5.1,12.1Hz,1H),4.40(d,J=7.7Hz,1H),4.58-4.63(m,1H),4.66(ABq,J=12.5Hz,Δδ=0.14,2H),5.14(d,J=4.0Hz,1H),5.35(dd,J=5.3,8.3Hz,2H),5.52(s,1H),5.57(d,J=3.1Hz,1H),5.80(d,J=6.2Hz,1H),7.19(dd,J=2.0,8.1Hz,1H),7.33-7.43(m,6H),7.50-7.55(m,3H),7.63-7.68(m,1H),8.00(dd,J=1Hz,2H),9.05(s,1H);IR(KBr)3420,3080,2920,2860,1725,1640,1590,1530,1445,1425,1370,1320,1275,1220,1140,1070,1025和720cm-1;质谱[(+)ESI],m/z732/734(M+H)+,754/756(M+Na)+;元素分析计算值C35H48ClNO14:C,57.42;H,5.23;N,1.91,实测值:C,57.17;H,5.26;N,1.81。
实施例82N-{5-[(6-O-(3-苄基-1-氧代-丙基)-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基甲基]-2-氯-苯基}-氨基甲酸甲酯
标题化合物从N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-氨基甲酸甲酯用氢化肉桂酰氯和与实施例2类似的方法制备,为白色固体(0.152g,42%),mp>93℃(分解);1H NMR(DMSO-d6)δ2.66(t,J=7.7Hz,2H),2.84(t,J=7.7Hz,2H),3.08-3.16(m,1H),3.27-3.49(m,4H),3.53-3.60(m,2H),3.62-3.72(m,2H),3.63(s,3H),4.05-4.13(m,2H),4.31-4.37(m,2H),4.63(ABq,J=12.5Hz,Δδ=0.15,2H),5.09(d,J=3.7Hz,1H),5.34(t,J=5.5Hz,2H),5.55-5.58(m,2H),5.82(d,J=6.2Hz,1H),7.12-7.18(m,1H),7.18-7.27(m,5H),7.34-7.39(m,3H),7.41-7.46(m,3H),7.54(d,J=1.8Hz,1H),9.07(s,1H);IR(KBr)3410,3080,3030,1145,1070,1030,750和700cm-1;质谱[(-)ESI],m/z758(M-H)-;元素分析计算值C37H42ClNO14·1.0H2O:C,57.11;H,5.70;N,1.80,实测值:C,57.30;H,5.52;N,1.77。
实施例83N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}甲磺酰胺步骤1N-{5-[(2,2’,3,3’,4’,6,6’-七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-甲磺酰胺
向搅拌的NaH(0.0467g,1.17mmol)和CH2Cl2(10mL)的溶液中于室温下加入2-氯-5-(七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖基-氧基甲基)-苯基胺(0.755mg,0.973mmol)。10分钟后,向该溶液中滴加MsCl(0.0906mL,1.17mmol)并将反应液室温搅拌18小时。补加2.4当量MsCl并于室温下继续144小时。由于反应仅完成了约25%,将其回流24小时。然后补加2.4当量MsCl并继续回流120小时。将形成的溶液浓缩然后用EtOAc(200mL)稀释。将该层用1N HCl(20mL)、饱和碳酸氢钠(20mL)和盐水(20mL)洗涤然后干燥(MgSO4)。浓缩后,将油状残余物通过快速色谱纯化(10∶90至60∶40丙酮∶己烷梯度)得到白色泡沫状产物(0.423g,51%),mp>73℃(分解);1H NMR(DMSO-d6)δ1.93(d,J=1.8Hz,3H),1.94(d,J=1.8Hz,3H),1.95(d,J=1.5Hz,3H),1.97(d,J=0.9Hz,6H),2.01(d,J=1.5Hz,3H),2.08(d,J=1.5Hz,3H),3.02(d,J=1.3Hz,3H),3.90-4.04(m,4H),4.11-4.23(m,2H),4.38(d,J=11.6Hz,1H),4.56(d,J=12.7Hz,1H),4.68-4.77(m,2H),4.82-4.89(m,2H),4.97(t,J=9.7Hz,1H),5.20(t,J=9.4Hz,1H),5.27(d,J=3.1Hz,1H),5.27-5.34(m,1H),7.15(d,J=8.3Hz,1H),7.35(s,1H),7.50(dd,J=1.5,8.3Hz,1H),9.47(s,1H);IR(KBr)3480,3260,3010,2950,1755,1590,1495,1420,1375,1355,1230,1140,1045,975,900和755cm-1;质谱[(+)FAB],m/z854(M+H)+,876(M+Na)+,元素分析计算值C34H44ClNO20S·1.25H2O:C,46.58;H,5.35;N,1.60,实测值:C,46.22;H,4.93;N,1.49。步骤2N-{5-[(β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-甲磺酰胺钠盐
标题化合物从N-{5-[(2,2’,3,3’,4’,6,6’-七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-甲磺酰胺用1.3当量25重量%NaOMe的MeOH溶液(因为磺酰胺的酸性)和与实施例1的步骤4类似的方法制备,为白色固体(0.310g,71%),mp>189℃(分解);1H NMR(DMSO-d6)δ2.54(s,3H),3.05(t,J=8.1Hz,2H),3.16(s,1H),3.18-3.24(m,2H),3.27-3.42(m,2H),3.42-3.51(m,2H),3.53-3.63(m,2H),3.72(d,J=11.2Hz,1H),4.24(d,J=7.7Hz,1H),4.44-4.54(bs,1H),4.50(ABq,J=11.6Hz,Δδ=0.24,2H),4.54-4.60(bs,1H),4.80-4.93(bs,2H),5.01(d,J=3.7Hz,1H),5.09-5.18(bs,1H),5.27-5.55(bs,2H),6.47(dd,J=2.0,7.9Hz,1H),7.05(d,J=7.9Hz,1H),7.19(d,J=2.0Hz,1H);IR(KBr)3410,2920,1630,1590,1475,1420,1375,1310,1215,1140,1110,1075和1020cm-1;质谱[(+)FAB],m/z582(M+Na)+,元素分析计算值C20H29ClNO13S·Na·3.5H2O:C,37.24;H,5.63;N,2.17,实测值:C,37.00;H,5.10;N,2.13。步骤3N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-甲磺酰胺
标题化合物从N-{5-[(β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-甲磺酰胺钠盐用与实施例24类似的方法制备,为白色固体(0.198g,55%),mp>93℃(分解);1H NMR(DMSO-d6)δ3.05(s,3H),3.07-3.14(m,1H),32.6-3.42(m,4H),3.42-3.48(m,1H),3.50-3.59(m,2H),3.63-3.75(m,3H),4.11(d,J=5.4Hz,1H),4.30(d,J=7.7Hz,1H),4.66(t,J=6.6Hz,1H),4.71(ABq,J=12.7Hz,Δδ=0.19,2H),5.14(d,J=3.7Hz,1H),5.29(t,J=4.2Hz,2H),5.51(d,J=3.1Hz,1H),5.57(s,1H),5.63(d,J=6.6Hz,1H),7.30(dd,J=1.8,8.1Hz,1H),7.34-7.39(m,3H),7.42-7.47(m,3H),7.49(d,J=8.1Hz,1H),9.44(s,1H);IR(KBr)3410,2910,2840,1630,1590,1495,1445,1385,1345,1235,1160,1070,1025,990和755cm-1;质谱[(-)FAB],m/z646(M-H)-;元素分析计算值C27H34ClNO13S·2.0H2O:C,47.40;H,5.60;N,2.05,实测值:C,47.09;H,4.99;N,1.98。
实施例84N-{5-[(6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氰基-苯基}-乙酰胺步骤1α-溴-2-硝基-对甲苯基氰
将含有4-甲基-2-硝基苄腈(2.04g,12.6mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(2.24g,12.6mmol)和偶氮二异丁腈(0.103g,0.630mmol)的混合物的CCl4(50mL)溶液用300瓦泛光照明照射2小时。将反应液用CH2Cl2(50mL)稀释,过滤然后浓缩。通过快速色谱纯化(35和40%乙醚/石油醚梯度)得到1.44g(47%)黄色油状的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ4.90(s,2H),8.05(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),8.18(d,J=8.0,1H),8.52(s,1H)。步骤2α-羟基-2-硝基-对甲苯基氰
将搅拌的含有α-溴-2-硝基-对甲苯基氰(1.228g,5.095mmol)和甲酸钠(0.8664g,12.74mmol)的乙醇∶水(4∶1,25mL)溶液回流2小时。将反应液冷却至室温,用20%CH2Cl2/EtOAc稀释,用H2O(3x)洗涤,干燥(MgSO4)然后浓缩。通过快速色谱纯化(1、2和3%MeOH/CHCl3梯度)得到0.695g(77%)白色固体状标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ4.71(d,2H),5.75(t,1H),7.89(dd,J=7.9 Hz,1H),8.14(d,J=7.9Hz,1H),8.32(s,1H)。步骤35-[(七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氰基-1-硝基苯
室温下,向搅拌的乙酰溴麦芽糖(2.39g,3.41mmol)、α-羟基-2-硝基-对甲苯基氰(0.789g,4.43mmol)和HgBR2(1.60g,4.43mmo])的新蒸馏的CH3CN(34mL)溶液中一次性加入Hg(CN)2(1.12g,4.43gmmol)。16小时后,加入盐水(50mL)并将混合物用10%CH2Cl2/EtOAc萃取。将合并的有机萃取液用盐水(3x)洗涤,干燥(MgSO4)然后浓缩。通过快速色谱纯化(1、2和3%MeOH/CHCl3梯度)得到1.941g(71%)泡沫状标题化合物。通过用EtOAc/己烷结晶然后用EtOH重结晶得到分析样品,得到无色固体,mp155-157℃;1H NMR(DMSO-d6)δ1.93(s,3H),1.94(s,3H),1.97(s,3H),1.99(s,3H),2.01(s,3H),2.06(s,3H),3.93-4.01(m,4H),4.36(d,J=11.0Hz,1H),4.77(dd,J=9.6,8.0Hz,1H),4.83-4.88(m,2H),4.93-5.00(m,3H),5.21(dd,J=10.3,9.7Hz,1H),5.27(d,J=3.7Hz,1H),5.30-5.34(m,1H),7.84(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),8.18(d,J=7.9Hz,1H),8.27(s,1H);IR(KBr)3450,2950,2225,1750,1225和1050cm-1。质谱[(+)FAB]m/z797(M+H)+。元素分析计算值C34H40N2O20:C,51.26;H,5.06;N,3.52。实测值:C,51.06;H,5.02;N,3.31。步骤45-[(七-O-乙酰基-β-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氰基-苯基胺
将搅拌的含有5-[(七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氰基-1-硝基苯(1.491g,1.872mmol)、铁粉(0.3658g,6.550mmol)和冰乙酸(7mL)在2-丙醇(7mL)中的混合物于75℃加热2小时。向反应液中加入活性炭然后将热的溶液用sulka ploc垫过滤,用EtOAc冲洗。将滤液用H2O(3x)、饱和碳酸氢钠水溶液(3x)洗涤,干燥(Na2SO4)然后浓缩。通过快速色谱纯化(1、2和3%MeOH/CHCl3梯度)得到1.04g(72%)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ1.94(s,3H),1.95(s,3H),1.96(s,3H),1.98(s,6 H),2.02(s,3H),2.09(s,3H),3.95-4.02(m,4H),4.14-4.22(m,2H),4.36-4.40(m,1H),4.56(ABq,J=13.2Hz,Δδ=0.09,2H),4.72(dd,J=9.4,8.2Hz,1H),4.98(t,J=9.7Hz,1H),5.19-5.37(m,3H),6.06(s,1H),6.49(dd,J=8.1,1.0Hz,1H),6.66(s,1H),7.36(d,J=8.1Hz,1H)。质谱[(+)FAB],m/z767(M+H)+。步骤5N-{5-[(七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氰基-苯基}-乙酰胺
室温下,向5-[(七-O-乙酰基-β-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氰基-苯基胺(0.280g,0.365mmol)的二氯甲烷(3.6mL)溶液中加入60%NaH/矿物油(14.6mg,0.365mmol)并将反应液搅拌0.5小时。向反应液中加入乙酰氯(31.3μL,0.438mmol)并将反应液搅拌16小时。用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)终止反应并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)然后浓缩。通过快速色谱纯化(1、2和3%MeOH/CHCl3梯度)得到0.249g(84%)标题化合物。通过用EtOAc/己烷结晶得到分析样品,得到无色固体,mp85-95℃;1H NMR(DMSO-d6)δ1.93(s,3H),1.94(s,3H),1.95(s,3H),1.97(s,6H),2.01(s,3H),2.07(s,3H),2.08(s,3H),3.92-4.01(m,4H),4.13-4.21(m,2H),4.37(dd,J=12.0,2.1Hz,1H),4.73(ABq,J=13.8Hz,Δδ=0.07,2H),4.73(dd,J=9.5,8.0Hz,1H),4.84-4.89(m,2H),4.97(t,J=9.8Hz,1H),5.21(dd,J=10.3,9.7Hz,1H),5.27-5.33(m,2H),7.21(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.48(s,1H),7.78(d,J=8.0Hz,1H),10.15(s,1 H);IR(KBr)3400,2950,2225,1750,1240和1050cm-1。谱[(+)ESI],m/z809(M+H)+。元素分析计算值C36H44N2O19:C,53.47;H,5.84;N,3.46。实测值:C,53.55;H,5.41;N,3.40。步骤6N-{5-[(β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氰基-苯基}-乙酰胺
室温下,向搅拌的N-{2-氰基-[5-(2,2’,3,3’,4’,6,6’-七-O-乙酰基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-苯基}-乙酰胺(2.31g,2.86mmol)的MeOH(70mL)溶液中-次性加入氰化钾(92.9mg,1.43mmol)。3小时后,将反应液真空浓缩。通过制备HPLC纯化(C18,20%CH3CN∶H2O)得到1.18g(80%)标题化合物;1H NMR(DMSO-d6)δ2.08(s,3H),(m,2H),3.20-3.49(m,7H),3.50-3.64(m,2H),3.71-3.75(m,1H),4.31(d,J=7.6Hz,1H),4.51-4.55(m,2H),4.64-4.78(m,3H),4.88-5.00(m,2H),5.02(d,J=3.7Hz,1H),5.29-5.53(m,3H),7.38(dd,J=Hz,1H),7.56(s,1H),7.77(d,J=8.1Hz,1H),7.80(s,1H)。步骤7N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氰基-苯基}乙酰胺
标题化合物从N-{5-[(β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氰基-苯基}-乙酰胺用与实施例24类似的方法制备,为固体(0.682g,57%);1HNMR(DMSO-d6)δ2.09(s,3H),3.13-3.16(m,2H),3.35-3.73(m,9H),4.12-4.13(m,1H),4.34(d,J=7.8Hz,1H),4.65-4.70(m,2H),4.91(d,J=13.6Hz,1H),5.15(d,J=3.8Hz,1H),5.32(m,2H),5.55-5.58(m,3H),7.36-7.47(m,6H),7.56(s,1H),7.78(d,J=8.2Hz,1H),10.17(s,1H)。步骤8N-{5-[(6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氰基-苯基}-乙酰胺
标题化合物从N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氰基-苯基}-乙酰胺用与实施例2类似的方法制备,为白色固体(0.173g,49%),mp122-129℃;1H NMR(DMSO-d6)δ2.05(s,3H),3.21(t,1H),3.34-3.41(m,2H),3.53-3.64(m,4H),3.71-3.77(m,2H),4.03(dd,1H),4.34(dd,J=12.2,4.9Hz,1H),4.42(d,J=7.7Hz,1H),4.59(d,1H),4.75(ABq,J=13.7Hz,Δδ=0.06,2H),5.14(d,J=4.0Hz,1H),5.35(br.s,1H),5.41(br.s,1H),5.52(s,1H),5.58(br.s,1H),5.82(br.s,1H),7.34-7.37(m,4H),7.40-7.42(m,2H),7.51-7.54(m,3H),7.65(t,1H),7.73(d,J=7.9Hz,1H),7.97-8.00(m,2H),10.13(s,1H);IR(KBr)3400,2900,2200,1710,1275和1065cm-1;质谱[(+)ESI],m/z724(M+NH4)+;元素分析计算值C36H38N2O13·0.5H2O∶C,60.42;H,5.49 N,3.91,实测值:C,60.36;H,5.22;N,3.91。
实施例85N-{5-[(6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-甲基-苯基}-乙酰胺
标题化合物从N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-甲基-苯基}-乙酰胺用与实施例2类似的方法制备,为无色固体(1.30g,60%),mp193-198℃;1H NMR(DMSO-d6)δ2.00(s,3H),2.15(s,3H),3.17(t,J=8.4Hz,1H),3.34-3.40(m,2H),3.48-3.62(m,4H),3.69-3.77(m,2H),4.06(dd,1H),4.33-4.38(m,2H),4.60(ABq,J=11.9Hz,Δδ=0.08,2H),4.61(d,J=10.5Hz,1H),5.14(d,J=4.0Hz,1H),5.33(br.s,2H),5.52(s,1H),5.56(br.s,1H),5.79(br.s,1H),7.06(dd,1H),7.11(d,J=7.9Hz,1H),7.34-7.37(m,4H),7.40-7.43(m,2H),7.51-7.55(m,2H),7.63-7.68(m,1H),7.99-8.01(m,2H),9.26(s,1H);IR(KBr)3250,2900,1725,1650,1275和1070cm-1;质谱[(+)ESI],m/z696(M+H)+;元素分析计算值C36H41NO13:C,62.15;H,5.94;N,2.01,实测值:C,62.20;H,6.02;N,2.04。
实施例866-[6-(4-氯-3-硝基-苄基硫烷基)-4,5-二羟基-2-羟基甲基-四氢吡喃-3-基氧基]-2-苯基-六氢-吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-7,8-二醇步骤1(4-氯-3-硝基-苄基)-七-O-乙酰基-1-硫代-β-D-麦芽糖苷
向搅拌的七-O-乙酰基-1-硫代-β-麦芽糖(2.0g,3.065mmol)的丙酮(20mL)溶液中加入4-氯-3-硝基苄基溴(0.844mg,3.37mmol)和碳酸钾(0.423mg,3.065mmol)的水(10mL)溶液。将混合物在回流下沸腾30分钟,冷却然后浓缩。将残余物用二氯甲烷萃取并将合并的萃取液用水和盐水洗涤,干燥(MgSO4)然后浓缩。通过快速色谱纯化(40%-60%EtOAc/石油醚梯度)得到1.588g(63%)白色固体状标题化合物,mp73-75℃;1H NMR(CDCl3)δ1.99(s,3H),2.00(s,3H),2.02(s,3H),2.03(s,6H),2.11(s,3H),2.15(s,3H),3.61-3.64(m,1H),3.80(d,J=13.6Hz,1H),3.94-4.00(m,3H),4.08(dd,J=12.3,2.4Hz,1H),4.18-4.27(m,2H),4.36(d,J=9.9Hz,1H),4.50(dd,J=12.1,2.6Hz,1H),4.85(dd,J=10.5,4.0Hz,1H),4.90(表观的t,J=9.9Hz,1H),5.05(表观的t,J=9.9Hz,1H),5.23(表观的t,J=9.2Hz,1H),5.34(表观的t,J=9.7Hz,1H),5.40(d,J=4.0Hz,1H),7.47(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.51(d,J=8.4Hz,1H),7.87(d,J=2.0,Hz,1H)。IR(KBr)3500,2950,1750,1250和1050cm-1,质谱[(+)FAB],m/z822(M+H)+,844(M+Na)+。元素分析计算值C33H40ClNO19S:C,48.21;H,4.90;N,1.70。实测值:C,47.75;H,4.86;N,1.65。步骤2(4-氯-3-硝基-苄基)-1-脱氧-1-硫代-p-D-麦芽糖苷
标题化合物从(4-氯-3-硝基-苄基)-七-O-乙酰基-1-硫代-p-D-麦芽糖苷用与实施例1的步骤4类似的方法制备,为白色固体(0.513g,99%),mp90-93℃;1H NMR(DMSO-d6)δ3.03-3.74(m,11H),3.80(d,J=6.2Hz,1H),3.86(d,J=13.4Hz,1H),4.01-4.08(m,2H),4.58(bd,2H),4.98(bd,3H),5.20-5.67(bs,3H),7.65-7.72(m,2H),8.03(d,J=1.76Hz,1H)。IR(KBr)3400,2930,1550,1300和1075cm-1,质谱[(-)FAB],m/z526(M-H)-。元素分析计算值C19H26ClNO12S·H2O:C,41.80;H,5.13;N,2.56。实测值:C,41.35;H,4.89;N,2.40。步骤36-[6-(4-氯-3-硝基-苄基硫烷基)-4,5-二羟基-2-羟基甲基-四氢-吡喃-3-基氧基]-2-苯基-六氢-吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-7,8-二醇
标题化合物从(4-氯-3-硝基苄基)-1-脱氧-1-硫代-β-D-麦芽糖苷用与实施例24类似的方法制备,为白色固体,mp120-122℃;1H NMR(DMSO-d6)δ3.07-3.24(m,2H),3.24-3.43(m,3H),3.47-3.58(m,3H),3.64-3.75(m,3H),3.95(ABq,J=13.4Hz,Δδ=0.12,2H),4.08-4.13(m,2H),4.77(t,J=5.5Hz,1H),5.12(d,J=3.95Hz,1H),5.28(d,J=5.3Hz,1H),5.31(d,J=5.3Hz,1H),5.56(m,2H),5.65(d,J=6.4Hz,1H),7.35-7.40(m,3H),7.42-7.46(m,2H),7.66-7.71(m,2H),8.04(d,J=1.76Hz,1H);IR(KBr)3450,2930,1550,1300和1075cm-1;质谱[(-)FAB],m/z614(M-H)-;元素分析计算值C26H30ClNO12S:C,49.96;H,5.1;N,2.24,实测值:C,49.42;H,4.78;N,2.26。
实施例87(4-氯-3-硝基-苄基)-6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-苯甲酰基-4’,6’-O-亚苄基-1-硫代-β-D-麦芽糖苷
标题化合物从6-[6-(4-氯-3-硝基-苄基硫烷基)-4,5-二羟基-2-羟基甲基-四氢-吡喃-3-基氧基]-2-苯基-六氢-吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-7,8-二醇用与实施例2类似的方法制备,为白色固体,mp105-107℃;1H NMR(DMSO)δ3.17-3.23(m,1H),3.27-3.42(m,2H),3.46-3.51(m,1H),3.53-3.62(m,3H),3.69-3.76(m,2H),3.91(q,J=14.1Hz,2H),4.06(dd,J=10.3,4.8Hz,1H),4.28-4.34(m,2H),4.62(d,J=10.5Hz,1H),5.13(d,J=3.7Hz,1H),5.34(d,J=5.3Hz,1H),5.41(d,J=6.2Hz,1H),5.53(s,1H),5.64(d,J=2.9Hz,1H),5.80(d,J=6.1Hz,1H),7.31(m,3H),7.40-7.43(m,2H),7.47(t,J=5.7Hz,2H),7.59-7.65(m,3H),7.95-7.98(m,3H);IR(KBr)3400,2930,1745,1550,1255和1075cm-1;质谱[(+)FAB],m/z720(M+H)+,742(M+Na)+;元素分析计算值C33H34ClNO13S:C,55.04;H,4.76;N,1.95,实测值:C,55.36;H,4.89;N,1.91。
Claims (24)
1.结构式I的化合物或其可药用盐:其中
X是O或S;
R1是1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的卤代烷基、1-6个碳原子的硝基烷基、1-6个碳原子的氰基烷基、2-12个碳原子的烷氧基烷基、被R8单、二或三取代的苯基、7-10个碳原子的苯基烷基,其中的苯环被R8单、二或三取代,被R8取代的吡啶基、被R8取代的呋喃基、被R8取代的噻吩基和被R8取代的噻唑基;
R2是氢、2-6个碳原子的酰基、2-6个碳原子的卤代酰基、2-7个碳原子的硝基酰基、2-7个碳原子的氰基酰基或3-8个碳原子的三氟甲基酰基、4-12个碳原子的烷氧羰基酰基、R3、R4、R5和R6彼此独立地是氢、2-7个碳原子的酰基、苯甲酰基,其中的苯基部分被R8单、二或三取代,2-7个碳原子的卤代酰基、2-7个碳原子的硝基酰基、2-7个碳原子的氰基酰基或3-8个碳原子的三氟甲基酰基;
R7是氢、甲基或苯基;
R8是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、苯基、-CN、-NO2、卤素或-CF3;
R10、R11和R12彼此独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、苯基、-CN、-NO2、卤素、-CF3、2-7个碳原子的酰基或苯甲酰基,其中的苯基或苯甲酰基的苯基部分选择性地被1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、-CN、-NO2、卤素或-CF3单、二或三取代;
R13是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、-CN、-NO2、卤素、-CF3或苯基,其中的苯基部分选择性地被1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基或卤素单、二或三取代;
R14是1-6个碳原子的烷基;
R15是氢、2-7个碳原子的酰基、苯甲酰基或-CO2R16;
R16是1-6个碳原子的烷基、苄基、苯基或芴基;
n=0-3;
p=0-6。
3.权利要求2的化合物或其可药用盐,其中
X是O;
R1是1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的卤代烷基、1-6个碳原子的硝基烷基、1-6个碳原子的氰基烷基、2-12个碳原子的烷氧基烷基、被R8单、二或三取代的苯基、7-10个碳原子的苯基烷基,其中的苯环被R8单、二或三取代,或被R8取代的吡啶基;
R3、R4、R5和R6彼此独立地是氢或2-7个碳原子的酰基;
R7是氢;
R8是氢、1-6个碳原子的烷基、-CN或卤素;
R13是氢、1-6个碳原子的烷基、卤素或苯基,其中的苯基部分选择性地被1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基或卤素单、二或三取代;
R16是1-6个碳原子的烷基或芴基。
4.权利要求1的化合物,所述化合物是N-{5-[(6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-亚丙基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可药用盐。
5.权利要求1的化合物,所述化合物是N-{5-[(6-O-苄基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可药用盐。
6.权利要求1的化合物,所述化合物是N-(5-{[6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-(4-硝基)-亚苄基-β-D-麦芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯-苯基)-乙酰胺或其可药用盐。
7.权利要求1的化合物,所述化合物是N-{5-[(6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-异亚丁基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可药用盐。
8.权利要求1的化合物,所述化合物是N-{5-[(6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-((1R)-2-苯基-亚乙基)-β-D-麦芽糖基氧基)-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可药用盐。
9.权利要求1的化合物,所述化合物是N-{5-{[6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-((1R)-3-氰基亚丙基)-β-D-麦芽糖基氧基]-甲基}-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可药用盐。
10.权利要求1的化合物,所述化合物是苯甲酸6-(3-乙酰基氨基-4-氯-苯甲酰氧基)-3-(7,8-二羟基-2-吡啶-4-基-六氢-吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基氧基)-4,5-二羟基-四氢-吡喃-2-基甲酯或其可药用盐。
11.权利要求1的化合物,所述化合物是N-{5-[(6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基-氧基)-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可药用盐。
12.权利要求1的化合物,所述化合物是(R)-N-[2-氯-5-[[[6-O-(3-三氟甲基苯甲酰基)-4-O-[4,6-O-(苯基-亚甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]-甲基]-苯基]乙酰胺或其可药用盐。
13.权利要求1的化合物,所述化合物是N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-6-O-(2-碘)-苯甲酰基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基)-乙酰胺或其可药用盐。
14.权利要求1的化合物,所述化合物是(R)-N-[2-氯-5-[[[6-O-(苯基乙酰基)-4-O-[4,6-O-(苯基亚甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]甲基]苯基]乙酰胺或其可药用盐。
15.权利要求1的化合物,所述化合物是N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-6-O-苯基-乙基-羧基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可药用盐。
16.权利要求1的化合物,所述化合物是4-苯甲酰基-N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-6-O-(2-碘)-苯甲酰基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}苯甲酰胺或其可药用盐。
17.权利要求1的化合物,所述化合物是N-{5-[(6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-氨基甲酸甲酯或其可药用盐。
18.权利要求1的化合物,所述化合物是(4-氯-3-硝基-苄基)6-O苯甲酰基-4’,6’-O-苯甲酰基-4’,6’-O-亚苄基-1-硫代-β-D-麦芽糖苷或其可药用盐。
19.权利要求1的化合物,所述化合物是;
a)N-{2-氯-5-[(4’,6’-O-亚乙基)-β-D-麦芽糖基氧基甲基]-苯基}乙酰胺或其可药用盐;
b)(R)-N-[5-[[[6-O-苯甲酰基-4-O-(4,6-O-亚乙基-α-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]甲基]-2-氯苯基]乙酰胺或其可药用盐;
c)(R)-N-[2-氯-5-[[[2,3-二O-乙酰基-6-O-苯甲酰基-4-O-(2,3-二-O-乙酰基-4,6-O-亚乙基-α-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖氧基]甲基]苯基]乙酰胺或其可药用盐;
d)N-{2-氯-5-[(4’,6’-O-亚丙基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-苯基}-乙酰胺或其可药用盐;
e)N-(5-{[4’,6’-O-亚苄基-6-O-(4-甲苯磺酰基)-β-D-麦芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯-苯基)-乙酰胺或其可药用盐;
f)N-(5-{[2,3,2’,3’-四-O-乙酰基-4’,6’-O-亚苄基-6-O-(4-甲苯磺酰基)-β-D-麦芽糖基]-氧基-甲基}-2-氯-苯基)-乙酰胺或其可药用盐;
g)N-{5-[(6-O-苄基-4’,6’-O-亚乙基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可药用盐;
h)N-(2-氯-5-{[4’,6’-O-(4-硝基)-亚苄基-β-D-麦芽糖基]-氧基-甲基}-苯基)-乙酰胺或其可药用盐;
i)N-{2-氯-5-[(4’,6’-O-(4-氯)-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-苯基}-乙酰胺或其可药用盐;
j)N-{5-[(6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-(4-氯)-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可药用盐;
k)N-{2-氯-5-[(4’,6’-O-异亚丁基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-苯基}-乙酰胺或其可药用盐;
l)N-{5-[(4’,6’-O-((1R)-2-苯基-亚乙基)-β-D-麦芽糖基氧基)-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可药用盐;
m)N-{2-氯-5-[(4’,6’-O-((1R)-3-氰基-亚丙基)-β-D-麦芽糖基氧基)-甲基]-苯基}-乙酰胺或其可药用盐;
n)N-{2-氯-5-[(4’,6’-O-((1R)-3-乙氧基-亚丙基)-β-D-麦芽糖基氧基)-甲基]-苯基}-乙酰胺或其可药用盐;
o)N-{5-{[6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-((1R)-3-乙氧基亚丙基)-β-D-麦芽糖基氧基]-甲基}-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可药用盐;
p)N-(2-氯-5-{[4’,6’-O-(4-吡啶亚甲基)-β-D-麦芽糖基]-氧基-甲基}-苯基)-乙酰胺或其可药用盐;
q)N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基氧基)-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可药用盐;
r)N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-2,2’,3,3’,6-五-O-乙酰基-β-D-麦芽糖基-氧基)-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可药用盐;
s)(R)-N-[2-氯-5-[[[2,3-二-O-乙酰基-6-O-苯甲酰基-4-O-[2,3-二-O-乙酰基-4,6-O-(苯基亚甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-β-吡喃葡萄糖基]-氧基]甲基]-苯基]乙酰胺或其可药用盐;
t)(R)-N-[2-氯-5-[[[6-O-(5-甲氧基-1,5-二氧杂戊基)-4-O-[4,6-O-(苯基亚甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]甲基]-苯基]乙酰胺或其可药用盐;
u)4-氯-3-硝基-苄基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖苷或其可药用盐;
v)4-氯-3-硝基-苄基-6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖苷或其可药用盐;
w)(R)-(4-氯-3-硝基苯基)甲基-2,3-二-O-乙酰基-6-O-苯甲酰基-4-O-[2,3-二-O-乙酰基-4,6-O-(苯基亚甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃葡萄糖苷或其可药用盐;
x)烟酸6-(4-氯-3-硝基-苄氧基)-3-(7,8-二羟基-2-苯基-六氢-吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基氧基)-4,5-二羟基-四氢-吡喃-2-基甲酯或其可药用盐;
y)(R)-(4-氯-3-硝基苯基)甲基4-[2,3-二-O-乙酰基-4,6-O-(苯基亚甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃葡萄糖苷2,3-二乙酸酯6-(3-吡啶甲酸酯)或其可药用盐;
z)4-甲氧基-苯甲酸6-(3-乙酰基氨基-4-氯-苄氧基)-3-(7,8-二羟基-2-苯基-六氢-吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基氧基)-4,5-二羟基-四氢-吡喃-2-基甲酯或其可药用盐;
aa)4-甲氧基-苯甲酸4,5-二乙酰氧基-6-(3-乙酰基氨基-4-氯-苄氧基)-3-(7,8-二乙酰氧基-2-苯基-六氢-吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基氧基)-四氢-吡喃-2-基甲酯或其可药用盐;
bb)4-氯-苯甲酸6-(3-乙酰基氨基-4-氯-苄氧基)-3-(7,8-二羟基-2-苯基-六氢-吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基氧基)-4,5-二羟基-四氢-吡喃-2-基甲酯或其可药用盐;
cc)4-氯-苯甲酸4,5-二乙酰氧基-6-(3-乙酰基氨基-4-氯-苄氧基)-3-(7,8-二乙酰氧基-2-苯基-六氢-吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基氧基)-四氢-吡喃-2-基甲酯或其可药用盐;
dd)(R)-N-[2-氯-5-[[[6-O-(4-氯-3-硝基苯甲酰基)-4-O-[4,6-O-(苯基亚甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]甲基]苯基]乙酰胺或其可药用盐;
ee)N-{5-[(2,2’,3-三-O-乙酰基-6-O-(4-氯-3-硝基苯甲酰基)-4’,6’-O-(亚苄基)-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基)-乙酰胺或其可药用盐;
ff)(R)-N-[2-氯-5-[[[6-O-(4-氰基苯甲酰基)-4-O-[4,6-O-(苯基-亚甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]甲基]苯基]乙酰胺或其可药用盐;
gg)(R)-N-[2-氯-5-[[[6-O-(4-硝基苯甲酰基)-4-O-[4,6-O-(苯基-亚甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]甲基]苯基]乙酰胺或其可药用盐;
hh)N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-6-O-(3-碘)-苯甲酰基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可药用盐;
ii)N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-6-(4-碘-苯甲酰基)-氧基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可药用盐;
jj)(R)-N-[2-氯-5-[[[2,3-二-O-乙酰基-4-O-[2,3-二-O-乙酰基-4,6-O-(苯基-亚甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-6-O-(苯基乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖基]-氧基]甲基]苯基乙酰胺或其可药用盐;
kk)N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-6-O-苯基-丙基-羧基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可药用盐;
ll)二苯基-乙酸6-(3-乙酰基氨基-4-氯-苄氧基)-3-(7,8-二羟基-2-苯基-六氢-吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基氧基)-4,5-二羟基-四氢-吡喃-2-基甲酯或其可药用盐;
mm)二苯基-乙酸4,5-二乙酰氧基-6-(3-乙酰基氨基-4-氯-苄氧基)-3-(7,8-二乙酰氧基-2-苯基-六氢-吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基氧基)-四氢-吡喃-2-基甲酯或其可药用盐;
nn)(3,4-二甲氧基-苯基)-乙酸6-(3-乙酰基氨基-4-氯-苄氧基)-3-(7,8-二羟基-2-苯基-六氢-吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基氧基)-4,5-二羟基-四氢-吡喃-2-基甲酯或其可药用盐;
oo)(3,4-二甲氧基-苯基)-乙酸4,5-二乙酰氧基-6-(3-乙酰基氨基-4-氯-苄氧基)-3-(7,8-二乙酰氧基-2-苯基-六氢-吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基氧基)-四氢-吡喃-2-基甲酯或其可药用盐;
pp)烟酸6-(3-乙酰基氨基-4-氯-苄氧基)-3-(7,8-二羟基-2-苯基-六氢-吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基氧基)-4,5-二羟基-四氢-吡喃-2-基甲酯或其可药用盐;
qq)烟酸4,5-二乙酰氧基-6-(3-乙酰基氨基-4-氯-苄氧基)-3-(7,8-二乙酰氧基-2-苯基-六氢-吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基氧基)-四氢-吡喃-2-基甲酯或其可药用盐;
rr)(R)-N-[5-[[[6-O-(4-苯甲酰基苯甲酰基)-4-O-[4,6-O-(苯基亚甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]甲基]-2-氯苯基]-乙酰胺或其可药用盐;
ss)N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-甲基-苯基}-乙酰胺或其可药用盐;
tt)N-乙酰基-{5-[(2,2’,3,3’,6-五-O-乙酰基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-甲基-苯基}乙酰胺或其可药用盐;
uu)N-(5-{[4’,6’-O-亚苄基-6-O-(4-甲苯磺酰基)-β-D-麦芽糖基]-氧基-甲基}-2-甲基-苯基)-乙酰胺或其可药用盐;
vv)N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-6-O-苯基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-乙酰胺或其可药用盐;
ww)(R)-N-[2-氯-5-[[[4-O-[4’,6’-O-(苯基亚甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]甲基]苯基]-3-吡啶甲酰胺或其可药用盐;
xx)(R)-N-[5-[[[6-O-苯甲酰基-4-O-[4’,6’-O-(苯基亚甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]甲基]-2-氯苯基]-3-吡啶甲酰胺或其可药用盐;
yy)呋喃-2-甲酸{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-酰胺或其可药用盐;
zz)呋喃-2-甲酸{5-[(6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-亚苄基-β-ID-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-酰胺或其可药用盐;
aaa)N-{2-氯-5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-苯基}-戊-4-烯酰胺或其可药用盐;
bbb)N-{2-氯-5-[(6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-苯基}-戊-4-烯酰胺或其可药用盐;
ccc)5-(6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基-2-氯-苯基胺或其可药用盐;
ddd)(4-氯)-苄基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖苷或其可药用盐;
eee)苯甲酸1-O-(4-氯)-苄基-4’,6’-O-亚苄基-6-脱氧-β-D-麦芽糖-6-基酯或其可药用盐;
fff)4-苯甲酰基-N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-苯甲酰胺或其可药用盐;
ggg)4-苯甲酰基-N-{5-[(6-苯甲酰氧基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-苯甲酰胺或其可药用盐;
hhh)4-苯甲酰基-N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-6-O-(3-碘-苯甲酰基)-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-苯甲酰胺或其可药用盐;
iii)4-苯甲酰基-N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-6-(4-碘-苯甲酰基)-氧基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-苯甲酰胺或其可药用盐;
jjj)(1-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基-氨基甲酰基}乙基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯或其可药用盐;
kkk)N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N’-{5-[(6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-L-丙氨酰胺或其可药用盐;
lll)N’-{5-[(6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-L-丙氨酰胺或其可药用盐;
mmm)N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基甲基]-2-氯-苯基}-N-甲基-乙酰胺或其可药用盐;
nnn)N-{5-[(6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基甲基]-2-氯-苯基}-N-甲基-乙酰胺或其可药用盐;
ooo)N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-氨基甲酸甲酯或其可药用盐;
ppp)N-{5-[(6-O-(3-苄基-1-氧代-丙基)-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-氨基甲酸甲酯或其可药用盐;
qqq)N-{5-[(4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氯-苯基}-甲磺酰胺或其可药用盐;
rrr)N-{5-[(6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-氰基-苯基}-乙酰胺或其可药用盐;
sss)N-{5-[(6-O-苯甲酰基-4’,6’-O-亚苄基-β-D-麦芽糖基)-氧基-甲基]-2-甲基-苯基}-乙酰胺或其可药用盐;
ttt)6-[6-(4-氯-3-硝基-苄基硫烷基)-4,5-二羟基-2-羟基-甲基-四氢-吡喃-3-基氧基]-2-苯基-六氢-吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-7,8-二醇或其可药用盐。
X是O或S;
R1是1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的卤代烷基、1-6个碳原子的硝基烷基、1-6个碳原子的氰基烷基、2-12个碳原子的烷氧基烷基、被R8单、二或三取代的苯基、7-10个碳原子的苯基烷基,其中的苯环被R8单、二或三取代,被R8取代的吡啶基、被R8取代的呋喃基、被R8取代的噻吩基和被R8取代的噻唑基;
R2是氢、2-6个碳原子的酰基、2-6个碳原子的卤代酰基、2-7个碳原子的硝基酰基、2-7个碳原子的氰基酰基或3-8个碳原子的三氟甲基酰基、4-12个碳原子的烷氧羰基酰基、
R3、R4、R5和R6彼此独立地是氢、2-7个碳原子的酰基、苯甲酰基,其中的苯基部分被R8单、二或三取代,2-7个碳原子的卤代酰基、2-7个碳原子的硝基酰基、2-7个碳原子的氰基酰基或3-8个碳原子的三氟甲基酰基;
R7是氢、甲基或苯基;
R8是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、苯基、-CN、-NO2、卤素或-CF3;
R9是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、苯基、-CN、-NO2、卤素、-CF3、-NHR3、-NR3R3、-NR3R14、-NHCO2R14、-NHSO2R14、
R10、R11和R12彼此独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、苯基、-CN、-NO2、卤素、-CF3、2-7个碳原子的酰基或苯甲酰基,其中的苯基或苯甲酰基的苯基部分选择性地被1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、-CN、-NO2、卤素或-CF3单、二或三取代;
R13是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、-CN、-NO2、卤素、-CF3或苯基,其中的苯基部分选择性地被1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基或卤素单、二或三取代;
R14是1-6个碳原子的烷基;
R15是氢、2-7个碳原子的酰基、苯甲酰基或-CO2R16;
R16是1-6个碳原子的烷基、苄基、苯基或芴基;
n=0-3;
p=0-6。
X是O或S;
R1是1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的卤代烷基、1-6个碳原子的硝基烷基、1-6个碳原子的氰基烷基、2-12个碳原子的烷氧基烷基、被R8单、二或三取代的苯基、7-10个碳原子的苯基烷基,其中的苯环被R8单、二或三取代,被R8取代的吡啶基、被R8取代的呋喃基、被R8取代的噻吩基和被R8取代的噻唑基;
R2是氢、2-6个碳原子的酰基、2-6个碳原子的卤代酰基、2-7个碳原子的硝基酰基、2-7个碳原子的氰基酰基或3-8个碳原子的三氟甲基酰基、4-12个碳原子的烷氧羰基酰基、
R3、R4、R5和R6彼此独立地是氢、2-7个碳原子的酰基、苯甲酰基,其中的苯基部分被R8单、二或三取代,2-7个碳原子的卤代酰基、2-7个碳原子的硝基酰基、2-7个碳原子的氰基酰基或3-8个碳原子的三氟甲基酰基;
R7是氢、甲基或苯基;
R8是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、苯基、-CN、-NO2、卤素或-CF3;
R10、R11和R12彼此独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、苯基、-CN、-NO2、卤素、-CF3、2-7个碳原子的酰基或苯甲酰基,其中的苯基或苯甲酰基的苯基部分选择性地被1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、-CN、-NO2、卤素或-CF3单、二或三取代;
R13是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、-CN、-NO2、卤素、-CF3或苯基,其中的苯基部分选择性地被1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基或卤素单、二或三取代;
R14是1-6个碳原子的烷基;
R15是氢、2-7个碳原子的酰基、苯甲酰基或-CO2R16;
R16是1-6个碳原子的烷基、苄基、苯基或芴基;
n=0-3;
p=0-6。
22.权利要求21的方法,其中的再狭窄是由血管成形术、血管重建术或器官或组织移植引起的。
X是O或S;
R1是1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的卤代烷基、1-6个碳原子的硝基烷基、1-6个碳原子的氰基烷基、2-12个碳原子的烷氧基烷基、被R8单、二或三取代的苯基、7-10个碳原子的苯基烷基,其中的苯环被R8单、二或三取代,被R8取代的吡啶基、被R8取代的呋喃基、被R8取代的噻吩基和被R8取代的噻唑基;
R3、R4、R5和R6彼此独立地是氢、2-7个碳原子的酰基、苯甲酰基,其中的苯基部分被R8单、二或三取代,2-7个碳原子的卤代酰基、2-7个碳原子的硝基酰基、2-7个碳原子的氰基酰基或3-8个碳原子的三氟甲基酰基;
R7是氢、甲基或苯基;
R8是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、苯基、-CN、-NO2、卤素或-CF3;
R9是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、苯基、-CN、-NO2、卤素、-CF3、-NHR3、-NR3R3、-NR3R14、-NHCO2R14、-NHSO2R14、
R10、R11和R12彼此独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、苯基、-CN、-NO2、卤素、-CF3、2-7个碳原子的酰基或苯甲酰基,其中的苯基或苯甲酰基的苯基部分选择性地被1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、-CN、-NO2、卤素或-CF3单、二或三取代;
R13是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、-CN、-NO2、卤素、-CF3或苯基,其中的苯基部分选择性地被1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基或卤素单、二或三取代;
R14是1-6个碳原子的烷基;
R15是氢、2-7个碳原子的酰基、苯甲酰基或-CO2R16;
R16是1-6个碳原子的烷基、苄基、苯基或芴基;
n=0-3;
p=0-6。
24.药物组合物,其含有式I化合物或其可药用盐:其中
X是O或S;
R1是1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的卤代烷基、1-6个碳原子的硝基烷基、1-6个碳原子的氰基烷基、2-12个碳原子的烷氧基烷基、被R8单、二或三取代的苯基、7-10个碳原子的苯基烷基,其中的苯环被R8单、二或三取代,被R8取代的吡啶基、被R8取代的呋喃基、被R8取代的噻吩基和被R8取代的噻唑基;
R3、R4、R5和R6彼此独立地是氢、2-7个碳原子的酰基、苯甲酰基,其中的苯基部分被R8单、二或三取代,2-7个碳原子的卤代酰基、2-7个碳原子的硝基酰基、2-7个碳原子的氰基酰基或3-8个碳原子的三氟甲基酰基;
R7是氢、甲基或苯基;
R8是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、苯基、-CN、-NO2、卤素或-CF3;
R10、R11和R12彼此独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、苯基、-CN、-NO2、卤素、-CF3、2-7个碳原子的酰基或苯甲酰基,其中的苯基或苯甲酰基的苯基部分选择性地被1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、-CN、-NO2、卤素或-CF3单、二或三取代;
R13是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、-CN、-NO2、卤素、-CF3或苯基,其中的苯基部分选择性地被1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基或卤素单、二或三取代;
R14是1-6个碳原子的烷基;
R15是氢、2-7个碳原子的酰基、苯甲酰基或-CO2R16;
R16是1-6个碳原子的烷基、苄基、苯基或芴基;
n=0-3;
p=0-6;
和药物载体。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US19880398A | 1998-11-24 | 1998-11-24 | |
US09/198,803 | 1998-11-24 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1328566A true CN1328566A (zh) | 2001-12-26 |
Family
ID=22734926
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN99813691A Pending CN1328566A (zh) | 1998-11-24 | 1999-11-23 | 用作平滑肌细胞增殖抑制剂的缩醛苄基麦芽糖苷 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1133509A1 (zh) |
JP (1) | JP2002530421A (zh) |
CN (1) | CN1328566A (zh) |
AU (1) | AU1633000A (zh) |
BR (1) | BR9915965A (zh) |
CA (1) | CA2350066A1 (zh) |
WO (1) | WO2000031096A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103360437A (zh) * | 2013-04-27 | 2013-10-23 | 江苏教育学院 | 一种硫辛酸糖类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003521460A (ja) * | 1998-11-24 | 2003-07-15 | ワイス | 平滑筋細胞増殖の阻害薬としてのアセチル化ベンジルマルトシド |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL115745A (en) * | 1994-11-07 | 2000-11-21 | American Home Prod | Acylated benzylglycosides and pharmaceutical compositions containing them |
-
1999
- 1999-11-23 AU AU16330/00A patent/AU1633000A/en not_active Abandoned
- 1999-11-23 JP JP2000583924A patent/JP2002530421A/ja active Pending
- 1999-11-23 WO PCT/US1999/027828 patent/WO2000031096A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-11-23 EP EP99959083A patent/EP1133509A1/en not_active Withdrawn
- 1999-11-23 BR BR9915965-1A patent/BR9915965A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-11-23 CA CA002350066A patent/CA2350066A1/en not_active Abandoned
- 1999-11-23 CN CN99813691A patent/CN1328566A/zh active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103360437A (zh) * | 2013-04-27 | 2013-10-23 | 江苏教育学院 | 一种硫辛酸糖类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 |
CN103360437B (zh) * | 2013-04-27 | 2015-10-21 | 江苏教育学院 | 一种硫辛酸糖类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2002530421A (ja) | 2002-09-17 |
AU1633000A (en) | 2000-06-13 |
BR9915965A (pt) | 2001-08-21 |
EP1133509A1 (en) | 2001-09-19 |
CA2350066A1 (en) | 2000-06-02 |
WO2000031096A1 (en) | 2000-06-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1293087C (zh) | 吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物及其药物组合物 | |
CN1177857C (zh) | 吡喃葡萄糖氧基苄基苯衍生物、包含该物质的药用组合物及制备该衍生物用的中间体 | |
KR101429303B1 (ko) | 호중구 엘라스타제 활성의 억제가 유익한 질환 또는 상태의치료를 위한 2-피라지논 유도체 | |
CN1166678C (zh) | 嘌呤衍生物 | |
CN1020194C (zh) | 二氟核苷衍生物的制备方法 | |
CN1097460C (zh) | 吲哚并吡咯并咔唑的细胞毒的氨基糖及相关的糖衍生物 | |
CN1878770A (zh) | 新型低胆固醇血化合物 | |
US20040077555A1 (en) | Substituted benzene derivatives or salts thereof | |
JP2015525797A (ja) | 糖質コンジュゲートrna剤およびその調製方法 | |
CN1870988A (zh) | 作为抗高胆固醇血症药的2-氮杂环丁烷酮 | |
EP0356214A2 (en) | Thiazolidine dione derivatives | |
KR20090017573A (ko) | 호중구 엘라스타제 활성의 억제가 유익한 질환 또는 상태의치료를 위한 2-피리돈 유도체 | |
CN1227563A (zh) | 改性低聚糖 | |
WO1999033805A1 (fr) | Composes aromatiques presentant des groupements amino cycliques ou leur sels | |
TW202115039A (zh) | 2-羥環烷-1-胺甲醯基衍生物 | |
CN1906203A (zh) | 葡糖胺基聚糖(gag)模拟物 | |
CN1058016C (zh) | 氨基糖硫酸酯及其药学上可用的盐、其制备方法及其用途 | |
CN1284059A (zh) | 联苯基脒衍生物 | |
CN1213055C (zh) | 核糖取代的新芳族酰胺、其制备方法及其作为药剂的用途 | |
CN1328566A (zh) | 用作平滑肌细胞增殖抑制剂的缩醛苄基麦芽糖苷 | |
CN1077961A (zh) | 糖肽衍生物,其制备方法及含有这些化合物的药剂 | |
WO2009007747A2 (en) | Hydantoin derivatives used as mmp12 inhibitors | |
CN1348460A (zh) | 作为平滑肌细胞增殖抑制剂的缩醛苄基麦芽糖苷类 | |
CN1118476C (zh) | 抗病毒蛋白酶抑制剂 | |
AU2017385291B2 (en) | Substituted guanidine compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |