CN1323717C - 重组人干扰素α1b口含片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种重组人干扰素α1b口含片及其制备方法，所述方法包括：a.对固体辅料进行粉碎处理；b.配制重组人干扰素α1b的缓冲溶液；c.配制造粒用浆：将缓冲溶液与重组人干扰素α1b充分拌匀；d.将固体辅料粉末加入造粒机，并加入造粒用浆进行造粒；e.整粒；f.加入润滑剂混合，进行压片；所述固体辅料包括：甘露醇、明胶、可溶性淀粉、羧甲基纤维素钠；所述润滑剂指亮氨酸；所述缓冲溶液包括氯化钠、葡聚糖和苯甲醇，还包括醋酸与醋酸钠，或磷酸氢二钠与柠檬酸，或磷酸氢二钠与磷酸二氢钠。本重组人干扰素α1b口含片及其制备方法为通过口腔给药实现有效治疗病毒性肝炎、预防及治疗流感病毒、口腔疱疹病毒和冠状病毒引发的病毒性疾病提供了可能。
Description
技术领域
本发明涉及含肽的医药配制品及其制备方法，特别是涉及干扰素及其制备方法，尤其涉及重组人干扰素α1b口含片及其制备方法。
背景技术
干扰素具有广泛的抗病毒活性，1957年Isaacs和Lindenmann在研究流感病毒的干扰现象时发现了这种物质：用灭活的流感病毒作用于细胞后，细胞会产生一种可溶性物质，使得活病毒细胞的繁殖受到干扰，故称之为干扰素(Interferon，简写IFN)。干扰素具有三大功能：抑制病毒繁殖活性、抑制细胞分裂活性和抑制免疫调节活性。
干扰素是一类调节细胞功能的蛋白质。根据抗原特异性和分子结构的不同，分为α、β、γ、ω等型别。而在一特定的干扰素型别内，再根据氨基酸序列或组成方面的差异，划分出不同的亚型，比如：HuIFN(人干扰素)α1、α2等。而在一特定的干扰素亚型内，又会根据个别或少数氨基酸的变易，以a、b、c在亚型后面进行标记，比如：HuIFNα1a，1b，2b等。
HuIFNα已经可以通过基因重组生物工程技术，进行量产。而HuIFNα1b相对其他的诸如HuIFNα2来说，一个重要的区别在于，根据中国科学家多年的研究发现：中国人白细胞经病毒刺激后，诱生的所有干扰素中最主要的亚型是α1b。并且试验还证明，中国人使用干扰素后，产生中和抗体的几率以α1b最低，所以α1b更符合中国人的自然状态。目前在中国普遍采用的由本申请人，深圳科兴生物工程股份有限公司生产的商品名称为赛若金的HuIFNα1b是由中国预防医学科学院病毒学研究所病毒基因工程国家重点实验室的候云德教授等于1982年首次利用新城疫病毒F株(NDV-F)刺激脐血白细胞，提取mRNA，反转录成cDNA，成功克隆了IFNα1b cDNA无性繁殖系，并在大肠杆菌中得到了高效表达。
从干扰素的医用现状来看，HuIFN α型别应用案例比较多，以HuIFN α1b为例，可用于治疗病毒性疾病、恶性肿瘤、血液病等，尤其在慢性乙型、丙型病毒性肝炎的治疗上，给药途径多采用肌肉注射，用药量一般在100万-600万IU(国际单位)，有效率达到60％。通过国内许多医院的临床实践发现，采用对HuIFN α1b超声波雾化直接给药，对病毒性上呼吸道感染、病毒性疱疹、病毒性咽喉炎以及慢性口腔溃疡治疗效果显著。
人们一直在寻求干扰素的非注射给药途径，尤其是通过口腔给药的途径。如中国专利申请03113426.2公开了一种口含干扰素冰块，它通过把有效成分的HuIFN α2b添加到冰块中，再由人体通过口含冰块，来达到预防冠状病毒引起的SARS(非典型肺炎)的药用目的。美国已授权专利US 6,660,258，US 6,361,769，US 6,207,145，US 5,997,858和美国专利申请20030108519中均提到了对干扰素通过口鼻腔黏膜给药，在该美国专利申请20030108519中并提到：也许存在人们现在尚不清楚的口腔给药后干扰素的药用机理，但有关的应用实践的确已经证明，与注射给药相比，通过口腔黏膜给药，有时候达到的治疗效果更好或者相当。
在上述美国专利申请20030108519中还提到了一种干扰素口含片的配方，该配方针对所有的干扰素、所有的哺乳动物进行设计；在中国专利申请03114320.2和03112295.7分别公开了一种重组HuIFN α2b口含片的制备方法，中国专利申请98105383.1还公开了一种HuIFNβ含片的制备方法。而如何把对中国人来说最为有用的HuIFN α1b制备成保持干扰素活性、具备药用效果的口含片，却一直以来没有得到很好的解决。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于避免上述现有技术的不足之处，而提出一种更适合中国人群含服，而且毒副作用更小的有效的重组人干扰素α1b口含片。
本发明解决上述技术问题采用的技术方案包括，设计、制备一种重组人干扰素α1b口含片，包括作为有效成分的重组人干扰素α1b和药学上认可的赋形辅料；所述赋形辅料包括：甘露醇、明胶、可溶性淀粉、羧甲基纤维素钠、葡聚糖、氯化钠、亮氨酸和对干扰素活性起稳定作用的苯甲醇。
其中，重组人干扰素α1b的含量为200-100000IU。所述赋形辅料还包括醋酸与醋酸钠，或者磷酸氢二钠与柠檬酸，或者磷酸氢二钠与磷酸二氢钠。
本发明解决上述技术问题采用的技术方案还包括，提出一种重组人干扰素α1b口含片的制备方法，包括步骤：
a、对固体辅料进行粉碎，过筛后，粉末称重待用；
b、配制对重组人干扰素α1b有保护作用的，并且有粘合性的缓冲溶液；
c、配制造粒用浆：将步骤b配好的溶液高压灭菌、待溶液冷却后按每片口含片设定的重组人干扰素α1b量投料，充分拌匀；
d、将步骤a制得的固体粉末加入造粒机内，并加入步骤c制得的造粒用浆进行造粒；
e、对步骤d制得的颗粒进行整粒；
f、加入润滑剂混合，进行压片；
所述固体辅料包括：甘露醇、明胶、可溶性淀粉、羧甲基纤维素钠；所述润滑剂指亮氨酸；所述重组人干扰素α1b缓冲溶液包括基本的缓冲体系成分、起渗透压调节作用的氯化钠、起干扰素保护作用的葡聚糖和起防腐及干扰素活性稳定作用的苯甲醇；基本缓冲体系成分指醋酸与醋酸钠，或磷酸氢二钠与柠檬酸，或磷酸氢二钠与磷酸二氢钠。
所述固体辅料羧甲基纤维素钠的不高于6％的部分是直接添加于所述重组人干扰素α1b缓冲溶液中的。
所述固体辅料的重量/口含片重量关系有：甘露醇35～50％、明胶15～20％、可溶性淀粉20～40％、羧甲基纤维素钠3～6％。
所述润滑剂的重量/口含片重量关系有：亮氨酸1～3％。
其中，步骤c中所述每个口含片设定的重组人干扰素α1b量为200-100000UI。
所述重组人干扰素α1b缓冲溶液的重量/口含片重量关系有：0.2～1％；
所述重组人干扰素α1b缓冲溶液的pH值为5-7；
所述重组人干扰素α1b缓冲溶液的配比关系是(W/V％)：氯化钠0.7～1％，葡聚糖0.3～10％，苯甲醇0.2～2.5％，磷酸氢二钠0.30～0.50％与柠檬酸0.05～0.15％，或醋酸0.18～0.21％与醋酸钠0.23～0.35％，或磷酸氢二钠0.30～0.50％与磷酸二氢钠0.05～0.2％。
同现有技术相比较，本发明重组人干扰素α1b口含片及其制备方法，为通过口腔给药实现有效治疗病毒性肝炎、预防及治疗流感病毒、口腔疱疹病毒和冠状病毒引发的病毒性疾病提供了可能，并且更适合中国人群使用，毒副作用小。
附图说明
图1为本发明重组人干扰素α1b口含片的制备方法第一种实施流程。
图2为本发明重组人干扰素α1b口含片的制备方法第二种实施流程。
图3为本发明重组人干扰素α1b口含片的制备方法第三种实施流程。
具体实施方式
以下对本发明作进一步详尽说明。
关于重组人干扰素α1b口含片药效的依据说明：
1.口服干扰素在动物试验上的依据
Brod等人提供的证据显示，口服低剂量IFN-α在小鼠和猫EAE模型中抑制免疫介导的中枢神经系统脱髓鞘。口服1000IU或5000IU天然鼠IFN-α/β显著抑制注射豚鼠MBP小鼠临床疾病的发生。Broad和同事证实口服100IU HuIFN-α显著减少EAE小鼠的慢性临床复发率。
Takayama等证实口服低剂量鼠IFN-α，能调节小鼠的系统免疫调节反应。他们发现口服1-100IU/天IFN-α连续7天后，干扰素调节因子1(IRF-1)和2-5(A)mRNA合成酶及其蛋白在脾脏中合成增强，但在LN细胞中不增强。这些说明粘膜应用IFN-α可上调IFN-α系统的合成。
W.R.Fleischmann 1991年用不同浓度的α干扰素给6-8周龄的C57BL/6雌性鼠口服，并在服药前和服药4天后检测鼠的外周血白细胞记数。结果发现，治疗浓度(500IU/天)可以引起白细胞记数的显著减少(减至治疗前对照的87.3±3.3％，P＝0.006)，而对照组(仅服用稀释液)动物的白细胞记数无明显变化，并发现此作用是剂量相关的。说明α干扰素口服是可以产生全身效果的。
J.M.Cummins(1988)将21个8周龄的猫接种猫白血病病毒(FELV)，然后分成3个组，分别接受0.5IU天然α干扰素(9只)、5IU天然α干扰素(5只)和不接受任何治疗(7只)。天然α干扰素每天一次口服，从病毒接种日开始，每天一次给7天，然后隔日一次，直到25-27周。结果：接受0.5IU口服的猫存活时间500±41.7天显著大于对照组72.7±13.2天，接受5IU治疗组平均存活时间313.0±104.8天也明显长于对照组。
1993年J.M.Cummins等人将56只小牛随机分成7个组，分别给0(只给稀释液)、0.05、0.5和5IU/kg天然人α干扰素每日口服(灌药)连续4天，在开始灌药的第3天给小牛鼻内接种剧毒的牛鼻-呼吸道病毒。然后对体重增长、体温进行比较。结果发现：在第15天和25天时0.05IU/kg组的体重增加明显高于空白对照组(P＜0.10和P＜0.05)；0.05IU/kg组和0.5IU/kg组的动物体温40℃的天数明显少于对照组(P＜0.10和P＜0.05)，而且第8天和第11天的平均肝温低于对照组。0.5IU/kg组或0.05IU/kg组与对照组相比抗生素使用时间均明显缩短(P＜0.05)。
2.干扰素口腔给药的机理
口咽部有丰富的淋巴组织而且分布集中，腭扁桃体、咽扁桃体、舌扁桃体、颌下腺和舌下淋巴组织组成“韦氏环”，对外来物质构成一个强大的淋巴关卡。与胃肠道淋巴组织相比，没有绒毛及粘膜，口咽部淋巴组织与经过口腔的物质接触更直接。因而口服干扰素的吸收须在口咽部完成，以舌下片剂含服的给药方式有助于吸收过程的完成。干扰素经舌下含服与口咽部的干扰素受体结合，刺激口咽部的舌扁桃体、咽扁桃体、腭扁桃体等淋巴组织，通过细胞介导将免疫调节信息传递给流经这些组织的淋巴液和血液中的免疫活性细胞产生系统性免疫激活效应。
法国国家肿瘤研究院M.G.Tovey博士经研究发现：1.口咽部存在干扰素受体，动物实验中低剂量干扰素经口腔粘膜施药可激活口腔淋巴组织细胞表面的干扰素受体；2.低剂量干扰素经口腔粘膜施药可使口腔粘膜淋巴组织内I类组织相容抗原表达和2-5A寡腺苷酸合成酶的活性明显升高；3.若将口腔淋巴组织上的干扰素受体封闭，则口含干扰素的治疗效应不复存在。
3.干扰素口腔局部用药在临床治疗中的应用
齐齐哈尔市结核医院应用干扰素雾化直接给药治疗50例上呼吸道病毒感染患者，与对照组相比，治疗效果有显著性差异。(齐齐哈尔医学院学报：1996；17(1)：P40-41)
浙江舟山市妇幼保健院对30例年龄在6个月-7岁的急性上呼吸道病毒性感染的患儿采用干扰素雾化直接给药法进行治疗，显效率80％，有效率13％，总有效率为93％。(齐鲁护理杂志：2000；6(1)：P27-28)
南京医科大学附属南京第一医院儿科，从1996年1月-1998年12月对因患有呼吸道病毒性感染的住院患儿采用α-干扰素雾化直接给药，治疗组122例患儿总有效率为95.9％，与对照组差异明显。用药5天内体温正常，咳嗽气喘消失，肺部罗音消失占80％。(皖南医学院学报：2000；19(4)：P282-283)
东莞市太平人民医院儿科、南京医科大学附属南京第一医院儿科，分别对61例疱疹性咽峡炎、92例疱疹性口炎的患者采用α-干扰素雾化直接给药的治疗方法，在缩短患儿病程，提高患儿T细胞、B细胞免疫功能，大大优于对照组。(广东药学院学报：2002；18(4)：P339-340，河南医药信息：2002：10(10)：P19)
4.选择重组人干扰素α1b的理由(主要与通用的HuIFN α2b进行对比)
IFN α1b干扰素由166个氨基酸组成，分子量理论值19392道尔顿，而IFN α2干扰素由165个氨基酸组成，分子量理论值19219道尔顿，α2不仅比α1b少1个氨基酸，而且还有30个氨基酸不同。从干扰素的来源上来看，α2b和α1b是从正常人白细胞中诱生的，α2a是从骨髓瘤细胞中诱生的。白细胞是人体的正常细胞，而骨髓瘤细胞不是人体的正常细胞。干扰素作为一种生物治疗制剂，理论上讲，愈接近正常自然状态的应当是最好。所以使用α2b和α1b作为药物时，才符合人的自然状态。中国人白细胞经病毒刺激后，诱生的所有干扰素中最主要的亚型是α1b，其次才是α2。试验已经证明，中国人使用干扰素后，产生中和抗体的几率以α2a最高，α2b次之，α1b最低，所以α1b更符合中国人的自然状态。
干扰素的体外抗病毒活性是在人体外培养的细胞中测定的。用于测定活性的体外细胞有很多种，在不同的国家有不同的规定。如英国药典规定，用于测定干扰素活性的细胞有MDBK细胞、鼠L细胞、人纤维原FS-71细胞等。不同亚型的α干扰素，在同一细胞中测定的活性也是不同的。
α1b与α2b干扰素在不同细胞上的体外抗病毒活性比较(相对抗病毒活性，以WISH细胞为100％)：
| 细胞类型 | α1b干扰素 | α2b干扰素 |
| MDBK | 6300 | 320 |
| L929 | 63 | 0.5 |
| Rk13 | 160 | 2 |
美国学者Hawkins等报道，相同重量的α1和α2干扰素在人体内激活NK细胞和诱生2’-5’A合成酶的活性是相似的，证实α1和α2干扰素的体内抗病毒活性是相同的。Lee等报告α1干扰素在体外猴细胞中测定的活性低于α2，但在体内的抗病毒作用如对兔眼单纯疱疹报道感染和猴EMC病毒感染中，却比α2更为有效。由此可见，α1干扰素的体内抗病毒活性等同于甚至优于α2干扰素。(Hawkins MJ，et.Comparison of the biologic effects of tworecombinant human interferons alpha(rA and rD)in humans.J Clin Oncology，1984Mar；2(3)：P221-226 5.Lee SH，etc.Pharmacological Comparison of two hybridrecombinant DNA-derived Human Leukocyte Interferon.INTERFERONS UCLA Symposia onMolecular and Cellular Biology.1982，V.XXV，P341-351)
吴淑华等研究结果表明，α1干扰素抑制出血热病毒繁殖的能力比α2a干扰素高14倍，对其它病毒的敏感性也有差别。(吴淑华等，Chinese J Virology，1988；4：P195)
α1可以增加单核细胞MHC II的表达，而α2则无此能力。
α干扰素受体的研究也支持α干扰素的不同亚型有不同的生理功能。因为干扰素与干扰素受体的结合还需要一种辅助因子(Cofactor)。由于干扰素作用发挥的第一步要与其相应的受体相结合，所以这一辅助因子是不同亚型感染具有不同性质的分子基础
根据国外近30年、国内10余年来使用干扰素α1b、α2a、α2b的经验，已经表明中国研制的α1b干扰素具有许多优点：
(1)α1b干扰素与α2干扰素的药理作用相同，都具有抗病毒、抗肿瘤、免疫调节作用，所以它们的临床适应症也相同，都可用于治疗病毒性疾病、恶性肿瘤、血液病等。
(2)十余年来临床科研和试验已经证明，α1b干扰素的临床疗效与同等重量的α2相似，但不良反应、中和抗体产生率都低于α2。
中国学者祝桂琅报道，相同重量的α1b干扰素(赛若金)、α2b干扰素(干扰能)治疗慢性乙肝，两者疗效相似，但α1b干扰素的不良反应发生率低于α2b干扰素，差异有显著意义。(祝桂琅等，国产干扰素(赛若金)治疗慢性乙型肝炎的临床疗效观察，临床肝胆病杂志，1998，2：P117～118)
α1b、α2b干扰素治疗慢性乙肝疗效和不良反应比较：
| 品名 | 剂量 | HBeAg阴转率 | 抗HBe产生率 | HBV-DNA阴转率 | 不良反应发生率 |
| 赛若金 | 30μg | 48％ | 38％ | 51.4％ | 38.0％ |
| 干扰能 | 3MU | 46％ | 34％ | 52.7％ | 80.0％ |
| P(概率) | ＞0.05 | ＞0.05 | ＞0.05 | ＜0.05 |
注：P＜0.05代表两者差异有统计学意义，MU：表示百万国际单位(以下同)。
许文杰报道有同样的结果。(许文杰等，赛若金治疗慢性乙型肝炎疗效对比分析，中国药房，2000，4：P178～179)
α1b、α2b干扰素治疗慢性乙肝的疗效比较：
| 品名 | 剂量 | HBV-DNA阴转率 | HBeAg阴转率 | HBsAg阴转率 |
| 赛若金 | 50μg | 60.4％ | 54.7％ | 3.8％ |
| 干扰能 | 5MU | 56.0％ | 48.0％ | 4.0％ |
| P(概率) | ＞0.05 | ＞0.05 | ＞0.05 |
α1b、α2b干扰素治疗慢性乙肝的不良反应发生率比较：
| 品名 | 剂量 | 发热 | 乏力 | 流感样症状 |
| 赛若金 | 50μg | 35.9％ | 37.7％ | 35.8％ |
| 干扰能 | 5MU | 60.0％ | 64.0％ | 64.0％ |
| P(概率) | ＜0.05 | ＜0.05 | ＜0.05 |
赵敏等报道，用α1b、α2a、α2b干扰素治疗病毒性肝炎，并对此3种干扰素应用后的不良反应作了分析，表明α1b注射后发热、流感样症状、脱发、腹泻和失眠等不良反应均明显较α2a和α2b为轻，其差异有显著意义。(赵敏等，重组干扰素治疗病毒性肝炎496例不良反应分析，中国新药杂志，1995，4：P37～38)
在中和抗体产生率方面：
国外Antonelli G报道，α2a干扰素的中和抗体产生率为20.2％，α2b的中和抗体产生率为6.9％，有显著差异。(Antonelli G，etc.Neutralizing antibodies to interferon-alpha：relative frequency in patients treated with different interferon preparations.JInfect Dis，1991，Apr：163(4)：P882-5)
国内童福易等报道，治疗病毒性肝炎，α1b干扰素的中和抗体产生率低于α2a、α2b干扰素。(童福易等，病毒性肝炎患者α干扰素中和抗体发生率及其时间规律的研究，临床肝胆病杂志，1999，1：P38～40)
α1b、α2干扰素中和抗体产生率的比较(α2a的商品名罗扰素)：
| 品名 | 剂量 | 中和抗体产生率 |
| 赛若金 | 30μg | 11.5％ |
| 干扰能 | 3MU | 13.2％ |
| 罗扰素 | 3MU | 34.6％ |
| P | ＜0.05 |
总结：α1b、α2干扰素是不同的药物，具有不同的生物学特性。体内抗病毒活性：α1b与α2相当甚至超出；临床适应症：α1b与α2相同；临床疗效：α1b与α2相当；不良反应和中和抗体产生率：α1b小于α2。重组人干扰素α1b所具有的抗病毒、抗肿瘤、免疫调节作用在临床上用于治疗病毒性疾病、恶性肿瘤、血液病等，尤其在慢性乙型、丙型肝炎的治疗上，有效率达到60％，国内许多医院用干扰素治疗病毒性上呼吸道感染、病毒性疱疹、病毒性咽峡炎及慢性口腔溃疡，治疗效果显著。2003年4～5月经中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所对注射用重组人干扰素α1b做了冠状病毒04号的体外药效学试验，试验结果表明重组人干扰素α1b对冠状病毒有预防作用。通常重组人干扰素α1b给药途径多采用肌肉注射或静脉滴注，用药量一般在100万-600万IU，尽管注射后不良反应较α2低，但仍有病人易产生发热等副作用而且价格昂贵。
综上所述，我们认为：将重组人干扰素α1b加上一定的保护剂，选用适当的辅料制成口含片，让病人含服于舌下或口腔咽颊部。而这种口含片是以一种易于粘附于口腔粘膜、崩解时间稍长、使干扰素被口腔粘膜充分吸收以达到局部和金身用药目的。这种重组人干扰素α1b以舌下含服为主的口含片新剂型是可行的。同时动物试验也已证实干扰素口腔给药安全可靠、无创伤刺激，可显著降低肌注或静脉用药引起的肝肾损害及对血细胞的影响，病人乐于接受，使用方便、灵活，适用人群从儿童到老人，解决了病人因进行超声波雾化直接给药治疗或肌注、静脉注射而去医院排队的不便，而且治疗费用低廉，非常符合中国国情。
本发明重组人干扰素α1b口含片及其制备方法，采用现有常规的造粒、压片等工艺过程进行口含片的生产，主要任务在于保持重组人干扰素α1b药用活性的前提下，能够低成本、高质量地制造出合格成品，具体攻克的技术难点主要包括药用辅料成分的选择以及配比设计。
本发明的重组人干扰素α1b口含片，包括作为有效成分的重组人干扰素α1b和药学上认可的赋形辅料。其中重组人干扰素α1b的含量为200-100000UI。所述赋形辅料包括：甘露醇、明胶、可溶性淀粉、羧甲基纤维素钠、葡聚糖、氯化钠、苯甲醇和亮氨酸。其中甘露醇、明胶、可溶性淀粉、羧甲基纤维素钠为固体辅料，甘露醇作为填充剂和矫味剂；明胶既作为填充剂又为粘合剂，增加片剂的硬度，延长崩解时间，利于口腔粘膜充分吸收；可溶性淀粉既作为填充剂又作为崩解剂；羧甲基纤维素钠作为粘合剂。其中亮氨酸作为润滑剂。其中葡聚糖、氯化钠、苯甲醇是制备过程中重组人干扰素α1b缓冲溶液的溶质，均匀分散于各成品片中。所述缓冲溶液还包括醋酸与醋酸钠，或者磷酸氢二钠与柠檬酸，或者磷酸氢二钠与磷酸二氢钠。
上述作为粘合剂的羧甲基纤维素钠，其大部分直至全部可以作为固体辅料参与造粒，其小部分也可以直接添加在重组人干扰素α1b缓冲溶液中，作为造粒用浆的组成，参与造粒。
本发明重组人干扰素α1b口含片的制备方法，包括步骤：a、对固体辅料进行粉碎，过筛后，粉末称重待用；b、配制对重组人干扰素α1b有保护作用的，并且有粘合性的缓冲溶液；c、配制造粒用浆：将步骤b配好的溶液高压灭菌、待溶液冷却后按每片口含片设定的重组人干扰素α1b量投料，充分拌匀；d、将步骤a制得的固体粉束加入造粒机内，并加入步骤c制得的造粒用浆进行造粒；e、对步骤d制得的颗粒进行整粒；f、加入润滑剂混合，进行压片；其中，步骤c中所述每个口含片设定的重组人干扰素α1b量为200-100000UI。
所述固体辅料包括：甘露醇、明胶、可溶性淀粉、羧甲基纤维素钠；所述润滑剂指亮氨酸；所述重组人干扰素α1b缓冲溶液包括基本的缓冲体系成分、起渗透压调节作用的氯化钠、起干扰素保护作用的葡聚糖和起防腐及干扰素活性稳定作用的苯甲醇；所述缓冲体系成分指醋酸与醋酸钠，或磷酸氢二钠与柠檬酸，或磷酸氢二钠与磷酸二氢钠。
所述固体辅料羧甲基纤维素钠的不高于6％的部分是直接添加于所述重组人干扰素α1b缓冲溶液中的。
所述固体辅料的重量/口含片重量关系有：甘露醇35～50％、明胶15～20％、可溶性淀粉20～40％、羧甲基纤维素钠3～6％。
所述润滑剂的重量/口含片重量关系有：亮氨酸1～3％。
所述重组人干扰素α1b缓冲溶液的重量/口含片重量关系有：0.2～1％；
所述重组人干扰素α1b缓冲溶液的pH值为5-7；
所述重组人干扰素α1b缓冲溶液的配比关系是(W/V％)：氯化钠0.7～1％，葡聚糖0.3～10％，苯甲醇0.2～2.5％，磷酸氢二钠0.30～0.50％与柠檬酸0.05～0.15％，或醋酸0.18～0.21％与醋酸钠0.23～0.35％，或磷酸氢二钠0.30～0.50％与磷酸二氢钠0.05～0.2％。
本发明重组人干扰素α1b口含片的配方，尤其是重组人干扰素α1b缓冲溶液的设计，很好地保证了保持干扰素活性稳定、简化工艺和降低成本等综合因素的全面实现，以下予以详细论述：
关于重组人干扰素α1b缓冲溶液中基本缓冲体系的选择。我们选择A型(柠檬酸-柠檬酸钠)、B型(磷酸氢二钠-柠檬酸)、C型(醋酸-醋酸钠)、D型(磷酸氢二钠-磷酸二氢钠)四组缓冲系统进行干扰素α1b对不同缓冲系统的稳定性试验。试验条件：以上溶质均用注射用水溶解，pH相同、不加任何保护剂等成分，每m1缓冲溶液中加入干扰素原料α1b(理论投料量)2.0×105IU，配制完成后分别放置于4℃和37℃环境中，考察干扰素α1b的稳定性，为选择最适缓冲系统提供依据。试验结果：
| 0天 | 13天 | 30天 | 60天 | 210天 | |||||
| 4℃ | 4℃ | 37℃ | 4℃ | 37℃ | 4℃ | 37℃ | 4℃ | 37℃ | |
| A型 | 1.51×1 05 | 1.42×105 | 1.07×105 | 9.87×104 | 7.58×104 | 7.25×104 | 5.28×104 | 4.39×104 | 9.33×103 |
| B型 | 1.97×105 | 1.75×105 | 1.35×105 | 1.38×105 | 1.15×105 | 1.10×105 | 9.75×104 | 8.65×104 | 1.93×104 |
| C型 | 1.56×105 | 1.47×105 | 1.15×105 | 1.30×105 | 1.02×105 | 1.15×105 | 9.87×104 | 9.35×104 | 2.35×104 |
| D型 | 1.54×105 | 1.46×105 | 1.10×105 | 1.29×105 | 9.88×104 | 1.03×105 | 8.93×104 | 8.26×104 | 1.23×104 |
可见：干扰素α1b在醋酸-醋酸钠缓冲系统中最稳定，其次是磷酸氢二钠-柠檬酸及磷酸氢二钠-磷酸二氢钠。所以，优选醋酸-醋酸钠和磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲系统。
关于重组人干扰素α1b缓冲溶液最适pH值的选择。将上述四种缓冲溶液的pH，进行不同梯度的配制，其范围从pH3.0-8.0，放置时间210天，每ml缓冲溶液中加入干扰素原液α1b(理论投料量)2.0×105IU，配制完成后分别放置于4℃和37℃环境中，考察干扰素α1b在缓冲溶液中的最适pH。
干扰素α1b在醋酸-醋酸钠缓冲系统的试验结果：
| 0天 | 13天 | 30天 | 60天 | 210天 | |||||
| 4℃ | 4℃ | 37℃ | 4℃ | 37℃ | 4℃ | 37℃ | 4℃ | 37℃ | |
| PH 4.0 | 1.51×105 | 1.20×105 | 1.07×105 | 9.87×104 | 7.58×104 | 7.25×104 | 5.28×104 | 4.39×104 | 9.33×103 |
| PH5.0 | 1.61×105 | 1.35×105 | 1.14×105 | 1.21×105 | 9.85×104 | 1.10×105 | 9.75×104 | 8.65×104 | 1.93×104 |
| PH6.0 | 1.58×105 | 1.47×105 | 1.26×105 | 1.36×105 | 1.18×105 | 1.15×105 | 1.03×105 | 9.98×104 | 2.57×104 |
干扰素α1b在柠檬酸-柠檬酸钠缓冲系统的试验结果：
| 0天 | 13天 | 30天 | 60天 | 210天 | |||||
| 4℃ | 4℃ | 37℃ | 4℃ | 37℃ | 4℃ | 37℃ | 4℃ | 37℃ | |
| PH4.0 | 1.51×105 | 1.42×105 | 1.07×105 | 9.82×104 | 7.34×104 | 7.05×104 | 4.47×104 | 3.39×104 | 8.33×103 |
| PH5.0 | 153×105 | 1.38×105 | 1.10×105 | 1.04×105 | 8.85×104 | 9.52×104 | 5.75×104 | 6.65×104 | 8.86×103 |
| PH6.0 | 1.56×105 | 1.47×105 | 1.15×105 | 1.25×105 | 1.02×105 | 1.01×105 | 8.87×104 | 7.01×104 | 1.05×104 |
干扰素α1b在磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲系统的试验结果：
| 0天 | 13天 | 30天 | 60天 | 210天 | |||||
| 4℃ | 4℃ | 37℃ | 4℃ | 37℃ | 4℃ | 37℃ | 4℃ | 37℃ | |
| PH3.0 | 1.30×105 | 1.13×105 | 9.98×104 | 9.82×104 | 7.34×104 | 7.05×104 | 4.47×104 | 3.39×104 | 6.33×103 |
| PH4.0 | 1.45×105 | 1.20×105 | 1.03×105 | 1.04×105 | 8.85×104 | 9.52×104 | 5.75×104 | 6.65×104 | 7.68×103 |
| PH5.0 | 1.56×105 | 1.32×105 | 1.15×105 | 1.25×105 | 1.02×105 | 1.01×105 | 8.87×104 | 7.01×104 | 2.35×104 |
| PH6.0 | 1.56×105 | 1.47×105 | 1.29×105 | 1.30×105 | 1.02×105 | 1.15×105 | 9.87×104 | 9.35×104 | 2.35×104 |
| PH7.0 | 1.53×105 | 1.38×105 | 1.20 ×105 | 124×105 | 1.09×105 | 1.08×105 | 9.85×104 | 8.12×104 | 2.06×104 |
| PH8.0 | 1.35×105 | 1.10×105 | 9.68 ×104 | 9.87×104 | 7.56×104 | 8.23×104 | 6.23×104 | 4.31×104 | 8.25×103 |
干扰素α1b在磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲系统的试验结果：
| 0天 | 13天 | 30天 | 60天 | 210天 | |||||
| 4℃ | 4℃ | 37℃ | 4℃ | 37℃ | 4℃ | 37℃ | 4℃ | 37℃ | |
| PH6.0 | 1.51×105 | 1.42×105 | 1.07×105 | 1.33×105 | 1.05×105 | 1.08×105 | 8.47×104 | 7.14×104 | 1.92×104 |
| PH7.0 | 153×105 | 1.38×105 | 1.10×105 | 1.14×105 | 9.85×104 | 9.52×104 | 5.75×104 | 6.65×104 | 8.86×103 |
| PH8.0 | 1.45×105 | 1.23×105 | 1.06×105 | 1.04×105 | 8.13×104 | 7.66×104 | 4.87×104 | 3.58×104 | 5.19×104 |
从上述数据中可以得出：干扰素α1b的活性在pH5.0-7.0范围内较pH3.0-4.0及pH8.0稳定，尤其以pH6.0最稳定。
关于重组人干扰素α1b缓冲溶液渗透压。干扰素α1b是人体免疫细胞产生的一种蛋白质，人体体液渗透压在280～310毫渗量。蛋白质在最接近人体自然状态下是最稳定的，因此，我们除了考虑干扰素α1b在溶液状态下的缓冲系统、pH、保护成分，更应注意溶液的渗透压情况，使干扰素在体外尽可能处于与人体正常体液相近的状态，以保持其活性的稳定，所以干扰素α1b造粒浆液的渗透压在280～310毫渗量左右。
关于重组人干扰素α1b缓冲溶液中苯甲醇。在许多试验中，我们发现这样一个现象：在加入苯甲醇作为防腐剂时，干扰素α1b溶液较不加防腐剂苯甲醇的干扰素α1b溶液稳定，尤其在较高温度时，这个现象尤为突出，因此我们做了这样一个验证性的试验：在含有干扰素α1b缓冲溶液中，我们加入苯甲醇，分别放置在4℃及37℃条件下，放置时间2个月，考察干扰素α1b的稳定性。对照是不加苯甲醇的干扰素α1b溶液。试验结果：
| 0天 | 7天 | 30天 | 60天 | ||||
| 4℃ | 4℃ | 37℃ | 4℃ | 37℃ | 4℃ | 37℃ | |
| 含有苯甲醇的干扰素α1b溶液 | 3.15×105 | 3.08 ×105 | 3.00×105 | 2.95×105 | 3.01×105 | 3.10×105 | 2.75×105 |
| 不含有苯甲醇的干扰素α1b溶液 | 3.20×105 | 2.85×105 | 2.73×105 | 2.63×105 | 2.14×104 | 2.01×105 | 1.32×105 |
从试验数据中可以看出：含有苯甲醇的干扰素α1b溶液，在放置了2个月时活性保持不变，尤其在37℃条件下，活性几乎无变化。而不含有苯甲醇的干扰素α1b溶液，在相同情况下，活性降低非常显著。
因此干扰素α1b在上述缓冲体系及保护剂、稳定剂、渗透压调节剂所组成的造粒溶液中，其药用活性保持稳定。尽管在造粒、颗粒干燥过程中会产生许多对干扰素α1b不稳定的因素，但这些因素不足以使造粒浆液中的干扰素α1b的药用活性大量丧失。这样即使是在传统的较不先进的造粒、干燥(湿法造粒机和烘箱)设备上进行生产，干扰素α1b的投料回收率能够达到80～90％。
关于重组人干扰素α1b缓冲溶液中直接添加部分的羧甲基纤维素钠。相对于全部的羧甲基纤维素钠用于固体辅料参与造粒过程，通过增加造粒用浆的粘度，利于辅料成粒，减少细粉的产生，增加颗粒的强度，提高颗粒的可压性，从而提高口含片的成品效率，尤其在采用沸腾造粒机进行造粒时，改善更大。
本发明重组人干扰素α1b口含片的制备方法经实验表明：安全有效、质量易控、制造成本低廉。而制出的口含片产品质量稳定，在室温条件下存放3个月以上干扰素α1b药用活性不发生改变，因此使用、携带、运输存储方便。
重组人干扰素α1b口含片的制备过程，由以下实施例1-108予以进一步描述。实施例1-27是制备500IU/片，其中实施例1-9描述了采用湿法造粒机的制法，各实施例中辅料用量有所不同，该种工艺简便易行，干扰素投料准确、损失少，并且成品稳定性高，为优选方案；实施例10-18描述了采用真空干燥造粒机的制法，各实施例中辅料用量有所不同；实施例19-27描述了采用BWI Huttlin沸腾造粒机的制法，各实施例中辅料用量有所不同。实施例28-54是制备200IU/片；实施例55-81是制备20000IU/片；实施例82-108是制备50000IU/片。
重组人干扰素α1b的体外药效学试验，由实施例109-112予以描述。
重组人干扰素α1b的适用性试验，由实施例113予以描述。
实施例1：
重组人干扰素α1b口含片，按50000片，500IU/100mg/片投料的制备过程：粉碎辅料：将甘露醇、可溶性淀粉、明胶、羧甲基纤维素钠分别用粉碎机粉碎，过80目筛，待用。
辅料称重：
甘露醇 2.05kg
可溶性淀粉 1.71kg
明胶 0.96kg
羧甲基纤维素钠 0.25kg
配制造粒用浆：
称取：磷酸氢二钠 1.75g
磷酸二氢钠 0.5g
氯化钠 4.25g
葡聚糖 25g
苯甲醇 1.5g
注射用水 500ml
将上述配好的溶液高压灭菌，待溶液冷却后按每片500IUα1b干扰素投料，共加入干扰素α1b原料2.5×107IU，充分混匀后为干扰素α1b造粒浆液。
1.称好的辅料置于湿法造粒机内，
2.混合：调节主机气压为0.50-.50Mpa，搅拌速度I速，搅拌时间为8min，对原辅料进行预混合。
3.制软材：将干扰素α1b造粒浆液加入物料中，开启搅拌速度为I速，切碎速度为I速，切碎时间3-5min，
4.出料，即得软才。
5.将软才用摇摆式颗粒机制粒，尼龙筛网目数为30目。
6.烘箱烘干：从湿法造粒机内取出干扰素α1b颗粒，平铺于烘盘内，放入烘箱里，通入冷风，时间1～1.5小时。开始加热升温，设定：上限温度50℃，下限温度30℃，加热时间2小时。
7.整粒：烘干的干扰素α1b颗粒经水份检验合格后(水份：2-6％)，加入亮氨酸0.1kg，置于混合机内充分混合。
8.压片：圆形冲模直径为6.5mm，片厚2-2.5mm，压片速度12-18转/分钟，压片压力4-5KN。在以上工艺参数下，用旋转压片机将干扰素α1b颗粒压制成片，即为干扰素α1b口含片。压片过程中，每隔15分钟检测片重，控制片重使之达到片重误差±7.5％的《中国药典2000版》标准。
9.铝塑包装：在铝塑包装机上，工艺参数为上加热温度135℃，下加热温度135℃，热封温度200℃，气压0.6Mpa，将干扰素α1b口含片以铝塑水泡眼的方式为内包装。
10.工艺流程：如图1所示。
11.成品产出：＞48000片。
实施例2：
粉碎辅料：
甘露醇2.1kg；可溶性淀粉1.65kg；明胶0.95kg；羧甲基纤维素钠0.30kg。
造粒用浆配料：
磷酸氢二钠2.05g；柠檬酸0.4g；氯化钠4.5g；葡聚糖2g；苯甲醇1g；注射用水500ml。除上述用料区别，其它与实施例1相同。
实施例3：
粉碎辅料：
甘露醇2.06kg；可溶性淀粉1.6kg；明胶1.05kg；羧甲基纤维素钠0.15kg。
造粒用浆配料：
磷酸氢二钠1.75g；磷酸二氢钠0.5g；氯化钠4.25g；葡聚糖25g；苯甲醇1.5g；羧甲基纤维素钠0.1kg；注射用水500ml。
除上述用料区别，其它与实施例1相同。
实施例4：
粉碎辅料：
甘露醇1.97kg；可溶性淀粉1.8kg；明胶0.95kg；羧甲基纤维素钠0.15kg。
造粒用浆配料：
磷酸氢二钠2.05g；柠檬酸0.4g；氯化钠4.5g；葡聚糖30g；苯甲醇1g；羧甲基纤维素钠0.1kg；注射用水500ml。
除上述用料区别，其它与实施例1相同。
实施例5：
粉碎辅料：
甘露醇2.02kg；可溶性淀粉1.75kg；明胶0.95kg。
造粒用浆配料：
磷酸氢二钠1.75g；磷酸二氢钠0.5g；氯化钠4.25g；葡聚糖25g；苯甲醇1.5g；羧甲基纤维素钠0.25kg；注射用水500ml。
除上述用料区别，其它与实施例1相同。
实施例6：
粉碎辅料：
甘露醇2.14kg；可溶性淀粉1.604kg；明胶0.95kg。
造粒用浆配料：
磷酸氢二钠2.05g；柠檬酸0.4g；氯化钠4.5g；葡聚糖15g；苯甲醇1g；羧甲基纤维素钠0.25kg；注射用水500ml。
除上述用料区别，其它与实施例1相同。
实施例7：
粉碎辅料：
甘露醇1.98kg；可溶性淀粉1.6kg；明胶1.15kg；羧甲基纤维素钠0.25kg。
造粒用浆配料：
醋酸0.35ml；醋酸钠1.29g；氯化钠4.25g；葡聚糖25g；苯甲醇1.5g；注射用水500ml除上述用料区别，其它与实施例1相同。
实施例8：
粉碎辅料：
甘露醇2kg；可溶性淀粉1.47kg；明胶1.25kg；羧甲基纤维素钠0.20kg。
造粒用浆配料：
醋酸0.35ml；醋酸钠1.29g；氯化钠4.25g；葡聚糖25g；苯甲醇1.5g；羧甲基纤维素钠0.05kg；注射用水500ml
除上述用料区别，其它与实施例1相同。
实施例9：
粉碎辅料：
甘露醇2.1kg；可溶性淀粉1.25kg；明胶1.36kg；羧甲基纤维素钠0.10kg。
造粒用浆配料：
醋酸0.35ml；醋酸钠1.29g；氯化钠4.25g；葡聚糖30g；苯甲醇1.5g；羧甲基纤维素钠0.15kg；射用水500ml。
除上述用料区别，其它与实施例1相同。
实施10例：
重组人干扰素α1b口含片，按50000片，500IU/100mg/片投料的制备过程：
辅料称重：
甘露醇 2kg
可溶性淀粉 1.75kg
明胶 0.95kg
羧甲基纤维素钠 0.27kg
配制造粒用浆：
称取：磷酸氢二钠 1.75g
磷酸二氢钠 0.5g
氯化钠 4.25g
葡聚糖 25g
苯甲醇 1.5g
注射用水 500ml
将上述配好的溶液高压灭菌，待溶液冷却后按每片500IUα1b干扰素投料，共加入干扰素α1b原料2.5×107IU，充分混匀后为干扰素α1b造粒浆液。
1.将称好的辅料明胶置于Romaco公司的Zanchetta一体化真空干燥造粒机内，加热使物料温度达到55-60℃。
2.在明胶温度为55-60℃的条件下，加入甘露醇、可溶性淀粉、羧甲基纤维素钠，转动搅拌桨，使物料充分混匀。
3.在开动搅拌桨时，将干扰素α1b造粒浆液沿切线方向缓缓加入物料中，同时搅拌桨不断搅拌使物料成粒。通过取样口进行取样以检查成粒情况，当确认成粒良好时，进行颗粒干燥。
4.干燥：设定锅壁夹层温度为40℃，产品温度为35℃。启动真空泵对锅内干扰素α1b颗粒抽真空，同时开动搅拌桨，每隔300秒，搅拌桨转动3秒，转速：500转/分钟，整个锅体不断作180°翻转。
5.当产品温度降至35℃时，表明干扰素α1b颗粒干燥完毕，水份达到2-6％的要求。此时通入冷水，使产品降温，在产品温度低于或等于冷水温度时，取出干扰素α1b颗粒。
6.整粒：经水份检验合格的干扰素α1b颗粒，过16目筛进行整粒，整粒后的干扰素α1b颗粒中加入亮氨酸0.1kg，置于混合机内充分混合。
7.压片：圆形冲模直径为6.5mm，片厚2-2.5mm，压片速度12-18转/分钟压片压力4-5KN。在以上工艺参数下，用旋转压片机将干扰素α1b颗粒压制成片，即为干扰素α1b口含片。压片过程中，每隔15分钟检测片重，控制片重使之达到片重误差±7.5％的《中国药典2000版》标准。
8.铝塑包装：在铝塑包装机上，工艺参数为上加热温度135℃，下加热温度135℃，热封温度200℃，气压0.6Mpa，将干扰素α1b口含片以铝塑水泡眼的方式为内包装。
9.工艺流程：如图2所示。
10.成品产出：＞48000片。
实施例11：
粉碎辅料：
甘露醇2.1kg；可溶性淀粉1.67kg；明胶0.95kg；羧甲基纤维素钠0.18kg；造粒用浆配料：
磷酸氢二钠1.75g；磷酸二氢钠0.5g；氯化钠4.25g；葡聚糖25g；苯甲醇3.5g；羧甲基纤维素钠0.07kg；注射用水500ml。
除上述用料区别，其它与实施例10相同。
实施例12：
粉碎辅料：
甘露醇2.09kg；可溶性淀粉1.6kg；明胶0.99kg；羧甲基纤维素钠0.08kg。
造粒用浆配料：
磷酸氢二钠1.75g；磷酸二氢钠0.5g；氯化钠4.25g；葡聚糖30g；苯甲醇3.5g；羧甲基纤维素钠0.16kg；注射用水500ml。
除上述用料区别，其它与实施例10相同。
实施例13：
粉碎辅料：
甘露醇2.2kg；可溶性淀粉1.38kg；明胶1.17kg；羧甲基纤维素钠0.25kg。
造粒用浆配料：
磷酸氢二钠2.05g；柠檬酸0.4 g；氯化钠4.5g；葡聚糖2g；苯甲醇1g；注射用水500ml。
除上述用料区别，其它与实施例10相同。
实施例14：
粉碎辅料：
甘露醇2.1kg；可溶性淀粉1.58kg；明胶1.07kg；羧甲基纤维素钠0.18kg。
造粒用浆配料：
磷酸氢二钠2.05g；柠檬酸0.4g；氯化钠4.5g；葡聚糖2g；羧甲基纤维素钠0.07kg；苯甲醇2g；注射用水500ml。
除上述用料区别，其它与实施例10相同。
实施例15：
粉碎辅料：
甘露醇1.98kg；可溶性淀粉1.58kg；明胶1.19kg。
造粒用浆配料：
磷酸氢二钠2.05g；柠檬酸0.4g；氯化钠4.5g；葡聚糖27g；羧甲基纤维素钠0.21kg；苯甲醇5g；注射用水500ml。
除上述用料区别，其它与实施例10相同。
实施例16：
粉碎辅料：
甘露醇2kg；可溶性淀粉1.74kg；明胶0.95kg；羧甲基纤维素钠0.28kg。
造粒用浆配料：
醋酸0.35ml；醋酸钠1.29g；氯化钠4.25g；葡聚糖25g；苯甲醇1.5g；注射用水500ml。
除上述用料区别，其它与实施例10相同。
实施例17：
粉碎辅料：
甘露醇2.05kg；可溶性淀粉1.63kg；明胶1.02kg；羧甲基纤维素钠0.15kg。
造粒用浆配料：
醋酸0.35ml；醋酸钠1.29g；氯化钠4.25g；葡聚糖25g；羧甲基纤维素钠0.13kg；苯甲醇1.0g；注射用水500ml。
除上述用料区别，其它与实施例10相同。
实施例18：
粉碎辅料：
甘露醇1.85kg；可溶性淀粉1.71kg；明胶1.15kg。
造粒用浆配料：
醋酸0.35ml；醋酸钠1.29g；氯化钠4.5g；葡聚糖32g；羧甲基纤维素钠0.25kg；苯甲醇3.5g；注射用水500ml。
除上述用料区别，其它与实施例10相同。
实施例19：
重组人干扰素α1b口含片(500IU/10mg)的制备过程：
辅料称重：
甘露醇 2kg
可溶性淀粉 1.75kg
明胶 0.97kg
羧甲基纤维素钠 0.25kg
配制造粒用浆：
称取：磷酸氢二钠 1.75g
磷酸二氢钠 0.5g
氯化钠 4.25g
葡聚糖 25g
苯甲醇 1.5g
注射用水 500ml
将上述配好的溶液高压灭菌，待溶液冷却后按每片500IUα1b干扰素投料，共加入干扰素α1b原料2.5×107IU，充分混匀后为干扰素α1b造粒浆液。
1.将称好的辅料甘露醇、明胶可溶性淀粉、羧甲基纤维素钠置于德国BWI Huttlin沸腾造粒机内，设定：进风温度70～80℃，产品温度35～50℃，进风量100～150m3/h，蠕动泵转速10转/分钟，进风压力0.3～1.0bar。
2.制粒过程：进风压力0.8bar，进风温度78.8℃，产品温度44.9℃，进风量143m3/h，此时以6～8转/分钟的蠕动速度将干扰素α1b造粒浆液通过喷枪喷入沸腾中的物料里使之成粒。
3.干燥：当干扰素α1b造粒浆液喷射完毕后，通过检查口查看成粒状况，确认成粒合格后，调整设定条件，开始对干扰素α1b颗粒干燥。设定：进风温度76℃，产品温度39℃，进风量122m3/h。
4.出料：通过检查口确认干扰素α1b颗粒已干燥至规定水份时，降低进风温度，增大进风量。此时的进风温度为47℃，进风量为150m3/h，干扰素α1b颗粒出料。
5.整粒：经水份检验合格的干扰素α1b颗粒，过16目筛进行整粒，整粒后的干扰素α1b颗粒中加入亮氨酸0.1kg，置于混合机内充分混合。
6.压片：圆形冲模直径为6.5mm，片厚2-2.5mm，压片速度12-18转/分钟，压片压力4-5KN。在以上工艺参数下，用旋转压片机将干扰素α1b颗粒压制成片，即为干扰素α1b口含片。压片过程中，每隔15分钟检测片重，控制片重使之达到片重误差±7.5％的《中国药典2000版》标准。
7.铝塑包装：在铝塑包装机上，工艺参数为上加热温度135℃，下加热温度135℃，热封温度200℃，气压0.6Mpa，将干扰素α1b口含片以铝塑水泡眼的方式为内包装。
8.工艺流程：如图3所示。
9.成品产出：＞48000片。
实施例20：
粉碎辅料：
甘露醇2.1kg；可溶性淀粉1.65kg；明胶0.95kg；羧甲基纤维素钠0.20kg。
造粒用浆配料：
磷酸氢二钠1.75g；磷酸二氢钠0.5g；氯化钠4.25g；葡聚糖25g；苯甲醇3.5g；羧甲基纤维素钠0.07kg；注射用水500ml。
除上述用料区别，其它与实施例19相同。
实施例21：
粉碎辅料：
甘露醇2kg；可溶性淀粉1.67kg；明胶1.05kg；羧甲基纤维素钠0.08kg。
造粒用浆配料：
磷酸氢二钠1.75g；磷酸二氢钠0.5g；氯化钠4.25g；葡聚糖30g；苯甲醇3.5g；羧甲基纤维素钠0.16kg；注射用水500ml。
除上述用料区别，其它与实施例19相同。
实施例22：
粉碎辅料：
甘露醇2.05kg；可溶性淀粉1.53kg；明胶1.17kg；羧甲基纤维素钠0.25kg。
造粒用浆配料：
磷酸氢二钠2.05g；柠檬酸0.4g；氯化钠4.5g；葡聚糖2g；苯甲醇1g；注射用水500ml。
除上述用料区别，其它与实施例19相同。
实施例23：
粉碎辅料：
甘露醇2.1kg；可溶性淀粉1.57kg；明胶1.07kg；羧甲基纤维素钠0.18kg。
造粒用浆配料：
磷酸氢二钠2.05g；柠檬酸0.4g；氯化钠4.5g；葡聚糖2g；羧甲基纤维素钠0.07kg；苯甲醇2g；注射用水500ml。
除上述用料区别，其它与实施例19相同。
实施例24：
粉碎辅料：
甘露醇1.98kg；可溶性淀粉1.58kg；明胶1.19kg。
造粒用浆配料：
磷酸氢二钠2.05g；柠檬酸0.4g；氯化钠4.5g；葡聚糖27g；羧甲基纤维素钠0.21kg；苯甲醇5g；注射用水500ml。
除上述用料区别，其它与实施例19相同。
实施例25：
粉碎辅料：
甘露醇2kg；可溶性淀粉1.77kg；明胶0.95kg；羧甲基纤维素钠0.25kg。
造粒用浆配料：
醋酸0.35ml；醋酸钠1.29g；氯化钠4.25g；葡聚糖25g；苯甲醇1.5g；注射用水500ml。
除上述用料区别，其它与实施例19相同。
实施例26：
粉碎辅料：
甘露醇2.05kg；可溶性淀粉1.62kg；明胶1.02kg；羧甲基纤维素钠0.15kg。
造粒用浆配料：
醋酸0.35ml；醋酸钠1.29g；氯化钠4.25g；葡聚糖25g；羧甲基纤维素钠0.13kg；苯甲醇1.0g；注射用水500ml。
除上述用料区别，其它与实施例19相同。
实施例27：
粉碎辅料：
甘露醇2.05kg；可溶性淀粉1.66kg；明胶1.02kg。
造粒用浆配料：
醋酸0.35ml；醋酸钠1.29g；氯化钠4.5g；葡聚糖30g；羧甲基纤维素钠0.23kg；苯甲醇1.0g；注射用水500ml。
除上述用料区别，其它与实施例19相同。
实施例28-54：
重组人干扰素α1b口含片，按50000片，200IU/100mg/片投料的制备过程：
除在制备造粒用浆时，按每片200IUα1b干扰素投料，共加入干扰素α1b原料1×107IU外，其它与实施例1-27一一对应。
实施例55-81：
重组人干扰素α1b口含片，按50000片，20000IU/100mg/片投料的制备过程：
除在制备造粒用浆时，接每片20000IUα1b干扰素投料，共加入干扰素α1b原料1×109IU外，其它与实施例1-27一一对应。
实施例82-108：
重组人干扰素α1b口含片，按50000片，50000IU/100mg/片投料的制备过程：
除在制备造粒用浆时，按每片50000IUα1b干扰素投料，共加入干扰素α1b原料2.5×109IU外，其它与实施例1-27一一对应。
实施例109：
实验目的：研究干扰素α1b体外抗乙型肝炎病毒效果。
实验材料：
1.药品：重组入干扰素α1b：由深圳科兴生物工程股份有限公司提供；阳性药物：注射用阿昔洛韦，由湖北潜江制药股份有限公司提供。
2.细胞：2215细胞，由扬州大学比较医学中心、上海医药工业研究院提供。
实验过程：
2215细胞按常规方法以103～104个/孔的浓度接种96孔细胞培养板内，每孔0.1ml，于37℃、5％CO2孵箱条件下培养24小时。
弃去培养液，加入重组人干扰素α1b，浓度为：12.5万IU/ml，6.25万IU/ml，3.1万IU/ml，1.55万IU/ml，7500IU/ml，3750IU/ml，1825IU/ml，915IU/ml，阿昔洛韦设6个浓度：62.5μg/ml，125μg/ml，250μg/ml，500μg/ml，1mg/ml，2mg/ml，每个浓度设5个平行孔，同时设不加药物孔为对照组，培养5天后收获上清液。
收获各级上清液用于HBsAg和HBeAg的检测。
药物抗HBV效果：
重组人干扰素α1b对2215细胞分泌HBsAg、HBeAg的抑制率分别在21.82±11.9％～51.5±7.00％和15.68±10.05％～66.82±5.43％之间，随着药物浓度的增加其抑制率逐渐增大，当药物浓度达15500IU/ml时，对HBsAg、HBeAg的抑制率均大于50％。
阳性药物阿昔洛韦对HBsAg、HBeAg的分泌抑制率分别在19.48±9.86％～51.86±7.14％和20.42±1.52±5.15％之间，而当药物浓度为500IU/ml时，对HbsAg分泌的抑制率大于50％。
以上结果表明，重组人干扰素α1b在体外具有一定的抗乙肝病毒活性。
实施例110：
实验目的：观察干扰素α1b在连续给药情况下抗鸭乙肝病毒的药效学作用
实验材料：
1.药品：重组人干扰素α1b，由深圳科兴生物工程股份有限公司提供。
2.阳性药物：阿昔洛韦片，由湖北益康制药厂提供。
实验动物：1岁高邮麻鸭，平均体重1.7±0.46kg，购自江苏高邮里下河地区鸭场。
试验方法：
分组与给药：DHBV DNA阳性鸭分成3组，每组8只，给药组按10万IU/kg给予干扰素α1b，阳性对照药阿昔洛韦组(100mg/ml)口服，模型组肌注生理盐水，另设阴性对照组。每周称重1次，按体重每周给药6天，连续给药4周，药用蒸馏水配成10万IU/ml的浓度，按每kg体重肌注1ml。
采样：于给药前，给药后2、4周对实验鸭进行3次采样，分离血清待检。
检测：地高辛标记的DHBV DNA检测鸭乙肝病毒DNA法见参考资料。
结果：干扰素α1b对DHBV垂直传递阳性鸭的血清DHBV DNA均有明显的抑制作用，连续4周肌注给预后鸭血清DHBV DNA的转阴数为3，明显高于模型组(0)，与模型组直接机率法检验均为P＜0.05，差异显著。
实施例111：
实验目的：观察重组人干扰素α1b口含片体外对口腔疱疹病毒的抑制作用，为临床用药的有效性提供依据。
实验材料：
1.药品：重组人干扰素α1b口含片，20000IU/100mg/片，由深圳科兴生物工程股份有限公司提供。
2.细胞：人羊膜上皮(WISH)细胞，由中国药品生物制品检定所提供。
3.病毒：口腔疱疹(VSV)病毒，由中国药品生物制品检定所提供。
4.96孔细胞培养板。
实验过程：
1.将经培养后形态好的WISH细胞稀释到终浓度为25～35万个/ml，加入到96孔细胞培养板内，于37℃、5％CO2孵箱条件下培养4～6小时。
2.取出细胞培养板，将重组人干扰素α1b口含片按4倍递次稀释方法溶解稀释，加入96孔板内，于37℃、5％CO2孵箱条件下培养18～24小时。
3.再次取出细胞培养板，将VSV病毒稀释到终浓度为100个TCID50，加入板内，于37℃、5％CO2孵箱条件下培养24小时。
实验结果：
| 稀释倍数 | 8 | 16 | 64 | 256 | 1024 | 4096 | 16384 | 65536 |
| 检验结果 | - | - | - | - | - | + | ++ | ++++ |
结果判断：
1.阴性对照：细胞生成完全良好，CPE为“-”。
2.阳性对照：75％以上均为死细胞，CPE为“++++”。
3.结论：重组人干扰素α1b口含片经1024倍稀释后，对口腔疱疹病毒有完全抑制作用；经4096倍稀释后，对口腔疱疹病毒有部分抑制作用。
实施例112：
实验目的：观察重组人干扰素α1b体外预防冠状病毒04的效果，为干扰素口含片治疗和预防由冠状病毒所致疾病提供药效依据
试验材料：
1.药品：注射用重组人干扰素α1b(赛若金)，由深圳科兴生物工程股份有限公司提供。
2.阳性对照药物：注射用更昔洛韦，由湖北科益药业股份有限公司提供。
3.细胞：人胚肾传代细胞(293细胞)，由中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所提供。
4.病毒：冠状病毒04号分离株(SARS病人血清04号标本)，由中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所提供。
试验方法：
293细胞以40万/ml浓度接种96孔培养板，37℃、5％CO2孵箱培养24小时，细胞培养至单层，弃掉培养液，加入不同浓度的注射用重组人干扰素α1b药液，药物选用对细胞的最大无毒浓度(TD0)2倍稀释10个浓度即注射用重组人干扰素α1b37.5万IU/ml-0.073万IU/ml，阳性对照药物更昔洛韦为2倍稀释10个浓度即6000μg/ml-11.7μg/ml，每浓度3孔，置37℃、5％CO2吸附2.5小时，加入100 TCID50的冠状病毒04号液，同时设正常细胞对照和病毒对照，置37℃、5％CO2培养箱培养5～7天，逐日在倒置显微镜下观察病毒CPE，以病毒对照出现+++～++++时结束试验，用Reed-Muench法，计算药物的半数有效浓度(IC50)和最小有效浓度(MIC)及治疗指数(TI)判断药效，试验重复3次。
试验结果：
1.注射用重组人干扰素α1b在293细胞培养内对冠状病毒04号的预防作用CPE法：药物半数有效浓度(IC50)为0.58±0万IU/ml，最小有效浓度(MIC)为1.17±0万IU/ml，治疗指数(TI)为32。
2.阳性对照药物：注射用更昔洛韦，
CPE法：药物半数有效浓度(IC50)为11.7μg/ml±0，最小有效浓度(MIC)为23.44μg/ml±0万IU/ml，治疗指数(TI)为256。
试验结论：重组人干扰素α1b对冠状病毒有预防作用。
实施例113：
实验目的：观察重组人干扰素α1b口含片多次给予动物后所产生得局部刺激反应
试验材料：
1、药品：重组人干扰素α1b含片20000IU/片，由深圳科兴生物工程股份有限公司提供。
2、动物：金黄地鼠，6只/组，共12只，性别不限，6-8周龄，体重120g-150g，由卫生部北京生物制品研究所提供。
实验设计：
1、试验分组：将12只动物随机分为2组，6只/组，分别口腔给予辅料对照片及干扰素口含片。
2、剂量设计：给药动物给予1片口含片，则给药剂量为2000IU/只动物。
3、给药方法：给药前2小时，动物禁食，目的是避免口腔内留有残余饲料。给药时直接将受试物置于动物口腔颊囊内，动物含服3小时后，正常给予动物标准地鼠饲料，每日重复。 连续给药1周。
实验结果：
1.一般观察：给药后动物一般状况良好，动物皮毛光滑，进食、饮水、排泄等未见异常。试验期间未见动物有脱毛现象，未见有动物异常兴奋现象。
2.体重：给药前及给药结束测定了动物体重，结果显示，给药动物与对照动物体重增长情况未见明显差异。
3.给药局部：
大体检查：给药前及给药后每天检查动物得给药局部，观察口腔粘膜给药处得情况，结果显示，给药动物及辅料对照组动物得口腔粘膜给药后未见有红、肿、溃疡、水泡形成。
病理组织检查：组织学检查结果显示，给药组动物及辅料对照组动物口腔粘膜上皮完整，固有层无水肿及炎细胞浸润，肌层未见异常。
Claims (10)
1.一种重组人干扰素α1b口含片，其特征在于：包括作为有效成分的重组人干扰素α1b和药学上认可的赋形辅料；所述赋形辅料包括：甘露醇、明胶、可溶性淀粉、羧甲基纤维素钠、葡聚糖、氯化钠、亮氨酸和对干扰素活性起稳定作用的苯甲醇。
2.如权利要求1所述的重组人干扰素α1b口含片，其特征在于：其中重组人干扰素α1b的含量为200-100000国际单位。
3.如权利要求2所述的重组人干扰素α1b口含片，其特征在于：其中重组人干扰素α1b的含量为500国际单位。
4.如权利要求2所述的重组人干扰素α1b口含片，其特征在于：其中重组人干扰素α1b的含量为20000国际单位。
5.如权利要求1至4任一所述的重组人干扰素α1b口含片，其特征在于：所述赋形辅料还包括醋酸与醋酸钠，或磷酸氢二钠与柠檬酸，或磷酸氢二钠与磷酸二氢钠。
6.如权利要求1所述的重组人干扰素α1b口含片的制备方法，其特征在于，包括步骤：
a、对固体辅料进行粉碎，过筛后，粉末称重待用；
b、配制对重组人干扰素α1b有保护作用的，并且有粘合性的缓冲溶液；
c、配制造粒用浆：将步骤b配好的溶液高压灭菌、待溶液冷却后按每片口含片设定的重组人干扰素α1b量投料，充分拌匀；
d、将步骤a制得的固体粉末加入造粒机内，并加入步骤c制得的造粒用浆进行造粒；
e、对步骤d制得的颗粒进行整粒；
f、加入润滑剂混合，进行压片；
所述固体辅料包括：甘露醇、明胶、可溶性淀粉、羧甲基纤维素钠；所述润滑剂指亮氨酸；所述重组人干扰素α1b缓冲溶液包括基本的缓冲体系成分、起渗透压调节作用的氯化钠、起干扰素保护作用的葡聚糖和起防腐及干扰素活性稳定作用的苯甲醇；所述基本的缓冲体系成分指醋酸与醋酸钠，或磷酸氢二钠与柠檬酸，或磷酸氢二钠与磷酸二氢钠。
7.如权利要求6所述的重组人干扰素α1b口含片的制备方法，其特征在于：
所述固体辅料羧甲基纤维素钠的不高于6％的部分是直接添加于所述重组人干扰素α1b缓冲溶液中的。
8.如权利要求6所述的重组人干扰素α1b口含片的制备方法，其特征在于：
所述固体辅料的重量/口含片重量关系有：甘露醇35～50％、明胶15～20％、可溶性淀粉20～40％、羧甲基纤维素钠3～6％；所述润滑剂的重量/口含片重量关系有：亮氨酸1～3％。
9.如权利要求6所述的重组人干扰素α1b口含片的制备方法，其特征在于：
步骤c中所述每个口含片设定的重组人干扰素α1b重为200-100000国际单位。
10、如权利要求6所述的重组人干扰素α1b口含片的制法，其特征在于：
所述重组人干扰素α1b缓冲溶液的重量/口含片重量关系有：0.2～1％；所述重组人干扰素α1b缓冲溶液的pH值为5-7；该缓冲溶液的配比关系是(W/V％)：氯化钠0.7～1％，葡聚糖0.3～10％，苯甲醇0.2～2.5％，磷酸氢二钠0.30～0.50％与柠檬酸0.05～0.15％，或醋酸0.18～0.21％与醋酸钠0.23～0.35％，或磷酸氢二钠0.30～0.50％与磷酸二氢钠0.05～0.2％。
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| CN1140088A (zh) * | 1995-07-13 | 1997-01-15 | 卫生部成都生物制品研究所 | 人白细胞干扰素口含片及其制法 |
| CN1471970A (zh) * | 2003-05-30 | 2004-02-04 | 山东泉港药业有限公司 | 低剂量重组人α-2b（IFN-α-2b）干扰素口含片及其制备方法 |
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