CN1321696A - 聚醚-聚氨基酸两嵌段共聚物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种聚醚-聚氨基酸两嵌段共聚物(其结构式如Ⅰ)的制备方法和作为可生物降解的具有主动靶向性药物控释载体的应用。
Description
本发明涉及一种聚醚-聚氨基酸两嵌段共聚物及其制备方法和将其作为可生物降解的具有主动靶向性的药物控释载体的应用。
理想的药物控释载体应具备:足够高的载药量;有抗巨噬细胞吞噬能力,保护药物免遭生理环境的破坏;具有主动靶向性,即对病变细胞具有靶向性。而目前,用作可生物降解的聚合物药物控释载体的材料(如聚乙醇酸、聚乳酸等)往往不能达到如上的理想条件,这类粒子载体类控释载体进入体内后,很快被网状内皮系统的单核巨噬细胞吞噬,使之无法达到理想的控释的效果。近来,有人用聚环氧乙烷改性形成聚醚-聚酯两嵌段共聚物,使粒子表面形成亲水保护层,而使控释载体具有抗巨噬细胞吞噬能力,在血液中循环的时间延长,但这样做的结果使载药粒子仅具有被动靶向性,且载药量偏低。Ykoyamao等合成了聚氨基酸-聚环氧乙烷两嵌段共聚物(Macromol.Chem.1995,196:1899)以便在聚氨基酸的侧链反应性基团如羧基、氨基上接更多的药物,但聚醚链末端均由无反应活性基团封端,这样做的结果,虽然使载药量偏低的问题得到一定的解决,但载药粒子也只具有被动靶向性,末解决对病变细胞的主动靶向性问题。
鉴于现有技术的以上缺点,本发明的目的是提供一种新型的聚醚-聚氨基酸两嵌段共聚物,其端基带有可反应性的官能团。
本发明的另一个目的是提供一种聚醚-聚氨基酸两嵌段共聚物的制备方法。
本发明目的还在于,将本发明的聚醚-聚氨基酸两嵌段共聚物作为可生物降解的具有主动靶向性药物控释载体的应用。
为达到上述目的,本发明的技术方案是:
将聚醚-聚氨基酸两嵌段共聚物,其结构式如下:其中A代表聚醚的结构单元:-CH2-CH2-O-、-CH2-CH(CH3)-O-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-O-,
R1代表聚氨基酸残基-CH2CH2COOH、-CH2C6H5、-CH2COOH、
-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2SH、-CH(OH)CH3、-CH2OH、-CH2CH2CONH2、
-CH2CONH2、-CH2CH2COOCH2C6H5、-CH2CH2CH2CH2NHOOCH2C6H5,
R2代表羟基、氨基、羧基、氰基、醛基,
式中n=10~500 m=10~500。
优选的聚醚段的结构单元为-CH2-CH2-O-,-CH2-CH(CH3)-O-,或两者混合;
优选的R1代表-CH2CH2COOH、-CH2C6H5、-CH2CH2CH2CH2NH2;更优选的R1代表-CH2CH2COOH。
优选的R2代表羟基、氰基。
本发明提供了一种合成以上聚醚-聚氨基酸两嵌段共聚物的制备方法,包括:
a.将聚醚的单体如环氧乙烷、环氧丙烷或两者混合物溶于适宜溶剂
如甲苯、四氢呋喃、二氧六环,浓度1~30%,加入乙氰钾引发聚
合,反应温度0~40℃,制得端基分别为氰基和羟基的聚醚;
b.将上述的聚醚中加入N-氨基酸酐,溶液浓度1~20%,反应
温度0~40℃,经处理制得产物。
本发明的方法也可将所述聚醚-聚氨基酸经分离提纯后于四氢呋喃溶解,浓度为1~20%,加入LiAlH4,聚醚-聚氨基酸与LiAlH4摩尔比为1∶5~15,反应温度0~60℃,制得端基分别为氨基和羟基的聚醚-聚氨基酸两嵌段共聚物。
本发明的方法还可将a.所述聚醚经分离提纯后于四氢呋喃溶解,浓度为1~20%,加入LiAlH4,聚醚与LiAlH4摩尔比为1∶5~15,反应温度0~60℃,制得端基分别为氨基和羟基的聚醚后,再加入N-氨基酸酐反应,制得端基分别为氨基和羟基的聚醚-聚氨基酸两嵌段共聚物。
本发明的方法中采用基团保护方法对氨基、羧基进行保护。
本发明还提供了一种将以上聚醚-聚氨基酸两嵌段共聚物,作为可生物降解的具有主动靶向性药物控释载体的应用。
上述的聚醚-聚氨基酸两嵌段共聚物,以聚醚为软段,提高了材料的亲水性从而降低了巨噬细胞对微球的识别能力,以氨基酸为硬段且其侧链功能基上可接更多的药物以提高载药量。同时聚醚链末段为具有活性的羟基,它可直接或转化为更活泼的官能基如氨基、氰基、羧基,与某些抗体、糖类、多肽等相连,利用它们对特定细胞特殊的和性使载药体具有病变细胞的主动靶向性。
下面的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明,但不以任何方式限制本发明。
实施例1
将6克环氧乙烷用CaSO4干燥分馏,蒸入充满氮气的安瓿瓶中。然后向此安瓿瓶注入60ml四氢呋喃及0.5N的KCH2CN四氢呋喃溶液10ml。室温搅拌反应48小时后加入20%的N-谷氨酸酐四氢呋喃溶液20ml,继续反应12小时,过量甲醇沉淀得带端氰基的聚环氧乙烷和聚谷氨酸两嵌段共聚物(Mn=8000)
IR:υCN 2160cm-1υC-O 1100 cm-1υCO 1664cm-1υCO-NH 1551cm-1
1HNMR:2.48ppm 3.6ppm 5.03ppm 4.49ppm 2.80ppm 7.25ppm
8.3ppm
由此得到的产物,由于其端基为反应性官能团-氰基,在生物活性体中易于与病变细胞结合,其主动靶向性明显改善。
显然,本例中反应物环氧乙烷可用环氧丙烷替换,反应物N-谷氨酸酐(BG-NCA)具有广泛的可更换性,采用N-天冬氨酸酐、N-赖氨酸酐等代替N-谷氨酸酐,其产物具有类似的性能和靶向效果。
实施例2
将5克环氧丙烷用CaSO4干燥分馏,蒸入充满氮气的安瓿瓶中。然后向此安瓿瓶注入30ml四氢呋喃及0.3N的KCH2CN四氢呋喃溶液10ml。室温搅拌反应48小时后,加入20%的N-赖氨酸酐四氢呋喃溶液15ml,继续反应12小时,过量甲醇沉淀得带端氰基的聚环氧丙烷和聚赖氨酸两嵌段共聚物(Mn=9000)。
IR:υCN 2150cm-1υC-O 1100 cm-1υCO 1664cm-1υCO-NH 1551cm-1
1HNMR:2.48ppm 3.6ppm 4.2ppm 4.49ppm 1.3ppm 7.25ppm
8.3ppm
由此得到的产物,由于其端基为反应性官能团-氰基,在生物活性体中易于与病变细胞结合,其主动靶向性明显改善。
显然,本例中反应物环氧丙烷可用环氧乙烷替换,反应物N-赖氨酸酐具有广泛的可更换性,采用N-天冬氨酸酐、N-谷氨酸酐等代替N-赖氨酸酐,其产物具有类似的性能和靶向效果。
实施例3
(1)操作方法同实施例1,得到带端氰基的聚环氧乙烷和聚谷氨酸两嵌段共聚物(Mn=8000)。
(2)在反应瓶中加入5克这种带端氰基的聚环氧乙烷和聚谷氨酸两嵌段共聚物、0.5克四氢铝锂和250ml四氢呋喃,60℃下搅拌反应8小时后,过滤,滤液用过量乙醚沉淀得固体初产品。初产品以乙醇重结晶提纯得端氨基的聚环氧乙烷和聚谷氨酸两嵌段共聚物(Mn=8000)
IR:υC-O 1100 cm-1υCO 1664cm-1υCO-NH 1551cm-1
1HNMR:2.48ppm 3.6ppm 4.2ppm 4.49ppm 1.3ppm 7.25ppm
8.3ppm
由此得到的产物,由于其端基为反应性官能团-氨基,在生物活性体中易于与病变细胞结合,其主动靶向性明显改善。
显然,本例中反应物环氧乙烷可用环氧丙烷替换,反应物N-谷氨酸酐(BG-NCA)具有广泛的可更换性,采用N-天冬氨酸酐、N-赖氨酸酐等代替N-谷氨酸酐,其产物具有类似的性能和靶向效果。
实施例4
(1)操作方法同实施例1,得到带端羟基的聚环氧乙烷和聚谷氨酸两嵌段共聚物(Mn=5000)。
(2)将5克这种带端羟基的聚环氧乙烷和聚谷氨酸两嵌段共聚物溶于100ml氯仿中,加入1克顺丁烯二酸酐,60℃下搅拌反应8小时后,过量甲醇沉淀得带端羧基的聚环氧乙烷和聚谷氨酸两嵌段共聚物(Mn=5000)。
IR:υC-O 1100 cm-1υCO 1664cm-1υCO-NH 1551cm-1
1HNMR:2.48ppm 3.6ppm 5.03ppm 4.49ppm 2.80ppm 7.25ppm
由此得到的产物,由于其端基为反应性官能团-羧基,在生物活性体中易于与病变细胞结合,其主动靶向性明显改善。
显然,本例中反应物环氧乙烷可用环氧丙烷替换,反应物N-谷氨酸酐(BG-NCA)具有广泛的可更换性,采用N-天冬氨酸酐、N-赖氨酸酐等代替N-谷氨酸酐,其产物具有类似的性能和靶向效果。
实施例5
(1)将8克环氧乙烷用CaSO4干燥后分馏,蒸入充满氮气的安瓿瓶中。然后向此安瓿瓶内注入60ml四氢呋喃及0.5N的KCH2CN四氢呋喃溶液10ml。室温搅拌反应72小时后过滤,滤液用过量乙醚沉淀得固体初产品。初产品以乙醇重结晶得纯品。结构式为:
NCCH2-(CH2CH2O)n-H
IR:υCN 2160cm-1υOH 3360cm-1υCO 1100cm-1
1HNMR:2.45ppm 1.95ppm 3.6ppm;Mn=5,000
(2)在反应瓶中加入5克NCCH2-(CH2CH2O)n-H和0.5克LiAlH4和250ml四氢呋喃,40℃下搅拌反应5小时。过滤,滤液用过量乙醚沉淀得固体初产品。初产品以乙醇重结晶得纯品。结构式为:
NH2CH2-(CH2CH2O)n-H
1HNM:2.9ppm 3.6ppm(3)将0.5克NH2CH2-(CH2CH2O)n-H和0.5克N-谷氨酸酐(BG-NCA)加入安瓿瓶内,抽真空置换氮气三次后密封。注入6ml氯仿和4ml二氧六环。35℃下搅拌反应72小时,用过量甲醇沉淀得固体初产品,初产品水洗纯化后得纯的带端羟基的聚环氧乙烷和聚谷氨酸两嵌段共聚物。
IR:υC=O1664cm-1υCO-NH 1551cm-1 699cm-1 745cm-1
1HNMR:3.6ppm 5.03ppm 4.49ppm 2.50ppm Mn=8,000
由此得到的产物,由于其端基为反应性官能团-羟基,在生物活性体中易于与病变细胞结合,其主动靶向性明显改善。
显然,本例中反应物环氧乙烷可用环氧丙烷替换,也可用环氧乙烷、环氧丙烷的混合物,反应物N-谷氨酸酐(BG-NCA)具有广泛的可更换性,采用N-天冬氨酸酐、N-赖氨酸酐等代替N-谷氨酸酐,其产物具有类似的性能和靶向效果。
实施例6
(1)将8克环氧乙烷用干燥后分馏,蒸入充满氮气的安瓿瓶中。然后向此安瓿瓶内注入120mL四氢呋喃及0.5N的KCH2CN四氢呋喃溶液10ml。室温搅拌反应72小时后过滤,滤液用过量乙醚沉淀得固体初产品。初产品以乙醇重结晶得纯品。结构式为:
NCCH2-(CH2CH2O)n-H
IR:υCN 2160cm-1υOH 3360cm-1υCO 1100cm-1
1HNMR:2.45ppm 1.95ppm 3.6ppm;Mn=8,000。
(2)在反应瓶中加入5克NCCH2-(CH2CH2O)n-H和0.5克LiAlH4和250ml四氢呋喃,40℃下搅拌反应5小时。过滤,滤液用过量乙醚沉淀得固体初产品。初产品以乙醇重结晶得纯品。结构式为:
NH2CH2-(CH2CH2O)n-H
1HNMR:2.9ppm 3.6ppm
(3)将0.5克NH2CH2-(CH2CH2O)n-H、0.5克N-苯丙氨酸酐(PP-NCA)及0.5克BG-NCA加入安瓿瓶内,抽真空置换氮气三次后密封。注入9ml氯仿和6ml二氧六环。35℃下搅拌反应72小时,用过量甲醇沉淀得固体初产品,初产品水洗纯化后得纯品。
IR:υCO 1100cm-1υC=O 1664cm-1υCO-NH 1551cm-1
1HNMR:2.5ppm 2.8ppm 3.6ppm 7.25ppm 8.3ppm;
Mn=12,000
本例中反应物环氧乙烷可用环氧丙烷替换,也可用环氧乙烷、环氧丙烷的混合物,由此得到的产物,其主动靶向性明显改善。
实施例7
(1)将10克环氧丙烷用CaSO4干燥后分馏,蒸入充满氮气的安瓿瓶中。然后向此安瓿瓶内注入50ml四氢呋喃及0.5N的KCH2CN四氢呋喃溶液10ml。60℃搅拌反应72小时后过滤,滤液用过量乙醚沉淀得固体初产品。初产品以乙醇重结晶得纯品。结构式为:
(2)在反应瓶中加入5克NCCH2-(CH2CH2O)n-H和0.5LiAlH4克和250ml四氢呋喃,40℃下搅拌反应5小时。过滤,滤液用过量乙醚沉淀得固体初产品。初产品以乙醇重结晶得纯品。结构式为:
NH2CH2-(CH2CH(CH3)O)n-H
1HNM.2.9ppm 3.6ppm
(3)将0.5克NH2CH2-(CH2CH2O)n-H和0.5克N-赖氨酸酐(BG-NCA)加入安瓿瓶内,抽真空置换氮气三次后密封。注入6ml氯仿和4ml二氧六环。35℃下搅拌反应72小时,用过量甲醇沉淀得固体初产品,初产品水洗纯化后得纯的带端羟基的聚环氧乙烷和聚赖氨酸两嵌段共聚物。
IR:υC=O 1664cm-1υCO-NH 1551cm-1 699cm-1 745cm-1
1HNMR:3.6ppm 4.20ppm 4.49ppm 1.3ppm 7.25ppm
8.3ppm 2.50ppm;Mn=9,000
由此得到的产物,其主动靶向性明显改善。
实施例8
(1)将10克环氧乙烷和环氧丙烷分别用CaSO4干燥后分馏,蒸入充满氮气的安瓿瓶中。然后向此安瓿瓶内注入100ml二氧六环及0.5N的KCH2CN二氧六环溶液20ml。40℃搅拌反应72小时后过滤,滤液用过量乙醚沉淀得固体初产品。初产品以乙醇重结晶得纯品。
(2)在反应瓶中加入5克NCCH2-(CH2CH2O)n-H和0.5克和250ml四氢呋喃,40℃下搅拌反应5小时。过滤,滤液用过量乙醚沉淀得固体初产品。初产品以乙醇重结晶得纯品。结构式为:
NH2CH2-(CH2CH2O)n-H
1HNM:2.9ppm 3.6ppm
(3)将0.5克NH2CH2-(CH2CH2O)n-H和0.5克N-天冬氨酸酐(BG-NCA)加入安瓿瓶内,抽真空置换氮气三次后密封。注入6ml氯仿和4ml二氧六环。35℃下搅拌反应72小时,用过量甲醇沉淀得固体初产品,初产品水洗纯化后得纯的带端羟基的聚环氧乙烷和聚天冬氨酸两嵌段共聚物。
IR:υC=O 1664cm-1υCO-NH 1551cm-1 699cm-1 745cm-1
1HNMR:3.6ppm 5.03ppm 4.69ppm 2.50ppm 1.3ppm 2.92ppm
7.3ppm 8.3ppm;Mn=9,000
由此得到的产物,其主动靶向性明显改善。
Claims (10)
1.一种聚醚-聚氨基酸两嵌段共聚物,其结构式如下:其中A代表聚醚的结构单元:-CH2-CH2-O-、-CH2-CH(CH3)-O-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-O-,
R1代表聚氨基酸残基:-CH2CH2COOH、-CH2C6H5、-CH2COOH、
-CH2CH2CH2CH2NH2,-CH2SH、-CH(OH)CH3、-CH2OH、
-CH2CH2CONH2、-CH2CONH2、-CH2CH2COOCH2C6H5、
-CH2CH2CH2CH2NHOOCH2C6H5,
R2代表羟基、氨基、羧基、氰基、醛基,
式中n=10~500 m=10~500。
2.按照权利要求1所述的聚醚-聚氨基酸两嵌段共聚物,其特征于,A代表-CH2-CH2-O-、-CH2-CH(CH3)-O-。
3.按照权利要求2所述的聚醚-聚氨基酸两嵌段共聚物,其特征在于,A代表-CH2-CH2-O-。
4.按照权利要求1所述的聚醚-聚氨基酸两嵌段共聚物,其特征在于,R1代表-CH2CH2COOH、-CH2C6H5、-CH2CH2CH2CH2NH2。
5.按照权利要求4所述的聚醚-聚氨基酸两嵌段共聚物,其特征在于,R1代表-CH2CH2COOH。
6.按照权利要求1所述的聚醚-聚氨基酸两嵌段共聚物,其特征在于,R2代表羟基。
7.按照权利要求1所述的聚醚-聚氨基酸两嵌段共聚物,其特征在于,R2代表氰基。
8.一种权利要求1所述的聚醚一聚氨基酸两嵌段共聚物的制备方法,包括:
a.将聚醚的单体如环氧乙烷、环氧丙烷或两者混合物溶于适宜溶剂,浓度1~30%,加入乙氰钾引发聚合,反应温度0~40℃,制得端基分别为氰基和羟基的聚醚;
b.将上述的聚醚中加入N-氨基酸酐,溶液浓度1~20%,反应温度0~40℃,经处理制得产物;
9.按照权利要求8所述的聚醚-聚氨基酸两嵌段共聚物的制备方法,其特征在于,将所述聚醚-聚氨基酸经分离提纯后再用四氢呋喃溶解,浓度为1~20%,加入LiAlH4,摩尔比为1∶5~15,反应温度0~60℃,制得端基分别为氨基和羟基的聚醚-聚氨基酸两嵌段共聚物。
10.权利要求1~7中任何一项限定的聚醚-聚氨基酸两嵌段共聚物,作为可生物降解的具有主动靶向性药物控释载体的应用。
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CN 00112885 CN1321696A (zh) | 2000-04-28 | 2000-04-28 | 聚醚-聚氨基酸两嵌段共聚物及其制备方法和应用 |
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CN103857702A (zh) * | 2011-10-03 | 2014-06-11 | 南洋理工大学 | 具有优异广谱抗微生物活性和高选择性的阳离子肽多糖 |
CN111655758A (zh) * | 2018-02-01 | 2020-09-11 | 国立大学法人东京大学 | 核酸投递用聚合物 |
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CN103857702B (zh) * | 2011-10-03 | 2018-01-26 | 南洋理工大学 | 具有优异广谱抗微生物活性和高选择性的阳离子肽多糖 |
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CN111655758B (zh) * | 2018-02-01 | 2024-03-22 | 国立大学法人东京大学 | 核酸投递用聚合物 |
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