CN1303133C - 超临界结晶制备生物降解聚合物微粒的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种超临界结晶制备生物降解聚合物微粒的方法。其包括下列步骤：A.将超临界二氧化碳生物酶聚合物的有机溶剂溶液同时压入高压釜中，在20～50℃进行混合和膨胀；B.将上述步骤所得的混合物进行沉积和分离；C.再通入二氧化碳，并保持高压90-100分钟，洗涤残留有机溶剂。本发明工艺合理、操作简便、收率高、成本低、无污染、成品无化学残留，二氧化碳和有机溶剂可循环利用。所得聚合物微粒可广泛用于制备缓释药物。

Description

超临界结晶制备生物降解聚合物微粒的方法
技术领域
本发明涉及聚合物超细微粒的制备方法，特别是涉及一种超临界结晶制备生物降解聚合物微粒的方法。
技术背景
与传统工艺相比，采用超临界流体制备超细颗粒具有晶粒尺寸小、分布窄和产品无溶剂残留等优点，因而具有更广泛的用途。目前已提出的几种不同的超临界流体沉积技术，主要有以下两种，即超临界溶液快速膨胀过程(rapid expansion from supercritical solution，RESS)和气体抗溶剂结晶过程(gas anti-solvent recrystallization，GAS，也称气体反萃结晶过程)。RESS技术的整个过程不需要有机溶剂而且不需要分离处理，对产品没有污染。但由于RESS技术要求所加工的物质必须在超临界流体中能够溶解，大部分生物降解聚合物如聚乳酸几乎不溶于SC-CO2中。GAS过程将高聚物溶于有机溶剂(该溶剂须与SC-CO2相溶)，再将该溶液喷入SC-CO2，由于溶剂溶于CO2而溶质不溶，同样得到固体颗粒或纤维。GAS法解决了许多药物、高分子和有机染料等不能溶于单一超临界流体的问题，利用这一技术可以研究、开发和生产功能颗粒产品。聚乳酸是一种生物可降解材料，已经应用于缓释药物的制备，将药物复合到聚乳酸中，当进入生物体之后，聚乳酸逐渐被降解，里面的药物就逐渐地释放出来，从而大大延长了药物的有效作用时间，而且使药物释放速度平稳，避免了普通用药方法的药物浓度的波动。目前实际生产中，聚乳酸还是在有机溶剂介质中加工，消耗大量的有机溶剂并且使产物纯化变得复杂。
发明内容
本发明的目的在于提出一种工艺简单、收率高、成本低、无污染的生物降解聚合物微粒的制备方法。
本发明提出的生物降解聚合物微粒的方法，是一种超临界结晶法，具体步骤如下：
A.将超临界二氧化碳和生物降解聚合物的有机溶剂溶液同时压入高压釜中，在20～50℃进行混合和膨胀；
B.将上述步骤所得的混合物进行沉积和分离；
C.向高压釜中再通入二氧化碳，并保持高压90-100分钟，洗涤残留有机溶剂；最后降至常压，取出所得产物。
在步骤(B)中，还可将所得的气相产物进一步通入收液罐，回收二氧化碳和有机溶剂，以便于循环利用。
本发明中，生物降解聚合物的溶液浓度控制为0.5～1.5g/100ml，通入高压釜内的二氧化碳的压力为7～10MPa较好。
本发明中，一般控制进入高压釜的二氧化碳的流速为20-40ml/min，进入高压釜的生物降解聚合有机溶液的流速为5-8ml/min。
上述方法中，所用的有机溶剂为二氯甲烷、丙酮或乙酸乙酯之一种。
上述方法中，药物缓释载体用的可生物降解聚合物有很多，具体可以是聚乳酸(PLA)及其共聚物、聚乙交酯(PGA)及其共聚物、聚己内酯(PCL)及其共聚物等之一种。如聚乳酸、聚丙交酯-聚乙二醇、聚丙交酯-聚己内酯、聚丙交酯-聚乙交酯共聚物、聚己内酯-聚丙交酯-聚醚三元共聚物等。
由本发明制得的生物降解聚合物微粒的平均粒径一般在2μm以下。
本发明工艺简单、操作简便、收率高、成本低、无环境污染。所得产品可广泛用于制备各种缓释药物。
具体实施方式
实施例1：
向高压釜中通入高压二氧化碳，调节温度和压力至稳定状态(40℃，10MPa)。将聚乳酸(L-PLA)溶解在二氯甲烷中形成10mg/ml的有机溶液。将二氧化碳和聚乳酸的二氯甲烷溶液同时喷入高压釜中，流速分别为20ml/min和5ml/min，时间为5分钟，此多相体系同时在高压釜中混合和膨胀。待系统稳定5分钟左右之后，向高压釜中通入新鲜的二氧化碳并保持高压(20Mpa)持续90分钟，用以洗涤残留的有机溶剂。最后缓慢降至常压，开釜收集产物，经扫描电镜(SEM)分析，聚乳酸的平均粒径为0.943μm，可直接用于制备针剂，能较好满足药物缓释载体的要求。
实施例2：
向高压釜中通入高压二氧化碳，调节温度和压力至稳定状态(40℃，10MPa)。将聚乳酸(L-PLA)溶解在二氯甲烷中形成20mg/ml的有机溶液。将二氧化碳和聚乳酸的二氯甲烷溶液同时喷入高压釜中，流速分别为20ml/min和5ml/min，时间为5分钟，此多相体系同时在高压釜中混合和膨胀。待系统稳定5分钟左右之后，向高压釜中通入新鲜的二氧化碳并保持高压(20Mpa)持续90分钟，用以洗涤残留的有机溶剂。最后缓慢降至常压，开釜收集产物，经扫描电镜(SEM)分析，聚乳酸的平均粒径为1.773μm，可直接用于制备针剂，能较好满足药物缓释载体的要求。
实施例3：
向高压釜中通入高压二氧化碳，调节温度和压力至稳定状态(40℃，10MPa)。将聚乳酸(L-PLA)溶解在二氯甲烷中形成30mg/ml的有机溶液。将二氧化碳和聚乳酸的二氯甲烷溶液同时喷入高压釜中，流速分别为20ml/min和5ml/min，时间为5分钟，此多相体系同时在高压釜中混合和膨胀。待系统稳定5分钟左右之后，向高压釜中通入新鲜的二氧化碳并保持高压(20Mpa)持续90分钟，用以洗涤残留的有机溶剂。最后缓慢降至常压，开釜收集产物，经扫描电镜(SEM)分析，聚乳酸的平均粒径为2.050μm，可直接用于制备针剂，能较好满足药物缓释载体的要求。
实施例4：
把实施例1中的二氯甲烷替换为丙酮，其余条件一样，最后得到的微球粒径为1.013μm。
实施例5：
把实施例1中的二氯甲烷替换为乙酸乙酯，其余条件一样，最后得到的微球粒径为1.125μm。
实施例6：
把实施例1中的聚乳酸(L-PLA)替换为聚乳酸(D，L-PLA)，其余条件一样，最后得到的微球粒径为0.950μm。
实施例7：
把实施例1中的聚乳酸(L-PLA)替换为聚丙交酯-聚乙二醇(PLA-PEG)，其余条件一样，最后得到的微球粒径为0.875μm。
实施例8：
把实施例1中的聚乳酸(L-PLA)替换为聚丙交酯-聚己内酯(PLA-PCL)，其余条件一样，最后得到的微球粒径为0.894μm。
实施例9：
把实施例1中的聚乳酸(L-PLA)替换为聚丙交酯-聚乙交酯共聚物(PLGA)，其余条件一样，最后得到的微球粒径为0.787μm。
实施例10：
把实施例1中的聚乳酸(L-PLA)替换为聚己内酯-聚丙交酯-聚醚三元共聚物(PCEL)，其余条件一样，最后得到的微球粒径为0.790μm。
上述实施例所制得的聚合物微粒均可用作缓释药物载体。

Claims (3)

1.一种超临界结晶制备生物降解聚合物微粒的方法，其特征在于包括以下步骤：
A.将超临界二氧化碳和生物降解聚合物有机溶剂溶液同时压入高压釜中，在20～50℃进行混合和膨胀；
B.将上述步骤所得的混合物进行沉积和分离；
C.向高压釜再通入二氧化碳，并保持高压90-100分钟，洗涤残留有机溶剂；其中：
控制进入高压釜的二氧化碳的流速为20～40ml/min，进入高压釜的可生物降解聚合物溶液的流速为5～8ml/min；
所述的有机溶剂为二氯甲烷、丙酮或乙酸乙酯之一种；
所述的可生物降解的聚合物为聚乳酸及其共聚物、聚乙交酯及其共聚物、聚己内酯及其共聚物之一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在步骤(B)中，还将上述所得的气相产物通入收液罐，回收二氧化碳和有机溶剂。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于控制可生物降解聚合物的溶液的浓度为0.5～1.5g/100ml，通入高压釜内的二氧化碳的压力为7～10MPa。
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