CN1295838A - 透明质酸钠制剂的新应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及透明质酸钠制剂的新应用。本发明公开了透明质酸钠制剂在人体心外科、小儿泌尿外科、椎管外科、妇产科、腹部外科等手术中以及鼓室成形式和防止术后肌腱粘连等方面的新应用。

Description

透明质酸钠制剂的新应用

本发明涉及透明质酸钠制剂的新应用。

透明质酸钠制剂已在临床上用于人体心外科、小儿泌尿外科、椎管外科、妇产科、腹部外科。

本发明的目的为进一步探讨透明质酸钠制剂的新应用，以使该制剂在临床的用途更广。

本发明公开了透明质酸钠医用制剂在人体心外科、小儿泌尿外科、椎管外科、妇产科、腹部外科等手术中以及鼓室成形术和防止术后肌腱粘连等方面的新应用。一．透明质酸钠医用制剂用于心外科手术的临床观察

上海中山医院选用上海建华精细生物制品厂提供的医用透明质酸钠制剂-(SHP)应用于心脏病手术防止术后心包粘连，现将观察结果报告如下：

材料和方法：5例中女性3例，男性2例，年龄平均为35岁。病种：动脉导管未闭1例，二尖瓣狭管扩张术2例，先天心脏病1例，二尖瓣换瓣术1例。

手术方法：动脉导管未闭1例采用怀管结扎术后在纵腹胸膜内注入SHP3CC后再缝合纵腹胸膜。另4例，均在心包膜内手术结束，止血后在心脏切口表面及心包膜内注入SHP3CC后缝合心包。术后12小时、24小时、 2、3、7天观察全身情况及有无不良反应，记录如下，观察结果：

术后能正常复苏，术后12小时内无一例出血，心律正常，血压均在正常范围。无高热等，24小时至7天内隔日查血常规，WBC由高逐日降至正常，与原来未用SHP的病人术后情况相同，病员使用SHP后无肝功能、肾功能损害或衰落现象、无恶心呕吐、血压等异常现象，伤口均愈合。

结论：临床应用证明，透明质酸钠医用制剂无菌、无毒、无感染、无异常反应，经5例病人应用观察，未发现不良反应，术后病人恢复良好。二．透明质酸钠医用制剂在小儿泌尿外科应用的报告

上海医科大学儿科医院采用由上海建华清细生物制品厂生产的医用透明质酸钠制剂，进行临床观察。

方法：

1．先天性肾盂积水10例，男8例，女2例：年龄5个月-10岁。

2．局部病变情况：肾盂输尿管连接及输尿管上端2-3厘米段狭窄7例，粘连扭曲2例，输尿管腔外血管压迫1例。

3．手术方法：切除病变输尿管3-4厘米，作肾盂和输尿管上段端的吻合术，在吻合四周注入SHP溶液5ml。

4．高位隐睾作为分期睾丸固定术5例。术后睾丸只能降至外环口下方水平。将睾丸固定在该水平的皮下组织间隙内，在睾丸及精索周围注入SHP溶液5ml。

结果：

10例作肾盂输尿管上段端吻合术后2-3周，经肾盂造瘘管注入15％泛影葡胺40-60ml，在电光镜下见肾盂、输尿管的蠕动波将造影剂推过吻合口向下传递，吻合口通畅。10例均拔除造瘘管出院，随访时间1个月至半年，复查B超均提示肾盂积水明显改善，临床症状消失。

5例高位隐睾，需半年至一年后再作手术固定时观察。

结论：

以往，肾盂、输尿管吻合术后失败的主要原因是吻合口周围产生粘连后的疤痕狭窄，及吻合漏致尿液外渗引起继发感染后的炎性狭窄。而应用SHP制剂后能减少吻合的炎性粘连反应，其主要是抑制成纤维细胞的活性和抑制毛细血管形成，从而降低炎性狭窄的发生率。此外，SHP制剂是一种高分子化合物，遇水后能膨胀，在吻合周围注入SHP溶液后能起到隔开组织表面作用，防止由于粘连后的疤痕狭窄。经过10例病儿术后在电镜下造影观察，可见造影剂能顺利通过吻合口的蠕动波，证实术后2-3周吻合口已能恢复良好的排空功能，肾盂输尿管吻合口的通畅率大大提高。

临床应用证明本制剂无菌、无毒、无感染，使用安全，效果良好。15例病人术后12小时、24小时、2、3、7天观察全身情况，无恶心呕吐、高热、出血现象。血压、呼吸、心率均在正常范围。24小时至7天内隔日查血常规和尿常规，未见异常情况。术后复查肝、肾功能均正常。伤口一期愈合。

结果证明由上海建华精细生物制品厂提供的医用透明质酸钠在临床使用无不良反应，在预防术后粘连提高手术成功率方面临床效果明显，是值得推广应用的。三．透明质酸钠医用制剂在椎管手术中的应用

上海市长宁区中心医院骨科应用透明质酸钠在腰椎骨内手术中预防术后神经粘连取得初步结果。

男性15例，女性8例，年龄25-46岁。椎板减压19例，髓核摘除4例，共23例。

选用透明质酸钠(关节腔注射用)，每例2.5ml。每例在手术缝合关闭前严格止血，冲洗缝合创面后吸尽液体和血块，基本做到手术区内无出血点和血液，然后将透明质酸钠涂布在脊膜和神经根。

术后均无心率、体温、血尿常规、肝脾功能异常改变，无过敏反应，大小便均正常，鞍区及双下肢无烧灼感、无神经刺激症状。

术后随访时间较短尚难定论，但从术后0.5-4个月观察21例病例(91.3％)术后均感无下肢任何牵拉不舒感。

透明质酸钠在椎管内手术中应用的初步观察表明，本品使用方便、安全，为预防术后神经粘连提供了一个值得可取的手段。四．透明质酸钠医用制剂在妇产科应用的临床小结

长征医院妇产科对166例患者在手术中应用了透明质酸钠医用制剂，其中妇科手术97例，产科手术69例。患者年龄为23-70岁，平均42.05±9.54岁。

妇科急腹症包括6例异位妊娠，1例卵巢囊肿；恶性肿瘤中2例为卵巢囊腺癌，1例子宫内膜癌。子宫肌腺症与子宫内膜异位症一并在子宫内膜异位症中统计。

透明质酸钠医用制剂由上海建华精细生物制品厂提供。为妇产科手术专用型，规格为5ml/瓶，每个患者用1瓶。在手术关腹前，将透明质酸钠均匀涂布在手术创面上，术后严密观察血压、脉搏、血压和血、尿常规。术后一至两月门诊随访，详细询问是否存在肠粘连引起的自觉症状。

结果：患者手术后，心率和血压均正常，除术后2-3天有吸收热和短暂白细胞增高外，无因应用透明质酸钠引起的炎症反应。无恶心、呕吐及腹泻等胃肠道副反应，无皮疹、高热、寒战等过敏反应。住院期间，在活动很少的情况下，无一例患者有腹腔炎症粘连的表现，妇科手术组住院天数为10.55±2.62天，无因用透明质酸钠引起副作用而需延长住院时间者。术后一至两月门诊随访，患者腹部柔软，盆腔内无压痛，无阵发性腹痛发作史。5例行输卵管显微吻合术的患者，均在术后2月内妊娠。

讨论：透明质酸钠医用制剂的主要成份是多糖，仅含0.025％的蛋白质，因此不会引起免疫反应。也没有种族特异性。由于其不是药品，故在妇产科手术中应用没有绝对的禁忌症，本研究显示，透明质酸钠制剂在应用中，无毒无刺激，未引起任何副作用。五．透明质酸钠医用制剂在腹部外科临床应用的小结

长征医院普外科对接受腹部手术的186例病人术中应用了透明质酸钠医用制剂。其中，男性97例，女性89例；年龄28-85岁，平均52.64岁；急诊手术25例(13.44％)，平诊140例(86.56％)；Ⅰ类手术23例(12.37％)，Ⅱ类140例(75.27％)，Ⅲ类23例(12.37％)。186例疾病种类及具体手术情况见表1和表2。

透明质酸钠医用制剂系上海建华精细生物制品厂产品。手术结束关腹前，取该药20ml倒入腹腔，并使之均匀涂布于创面。术后除常规观察必要指标外，定期严密观察病人体温、有无过敏征象，腹部情况，血象，必要时复查腹腔B超。出院后门诊随访，调查有无肠粘连征象及其它情况。

                  表1 186例病人病种分布

结果：全部病人均顺利渡过手术期。体温和血象多于术后6-7天内恢复正常。肠鸣音多于2-3天内恢复。患者无高热、剧吐、阵发性腹痛等症状。切口愈合良好，均如期拆线，复查B超无腹腔积液。

                表2 186例病人手术情况

所有患者用药后未见皮疹、肠麻痹、腹泻等全身或局部之过敏症象。

术后随访1周到6个月，患者均无肠粘连及其它胃肠功能紊乱之征象。2例粘连性梗阻病人术后告痊愈，随访4-5个月效果良好。六．透明质酸钠医用制剂防止术后肌腱粘连临床应用研究

上海医科大学华山医院运用上海建华精细生物制品厂提供的医用透明质酸钠制剂(SHP)，进行防止肌腱粘连的临床应用研究，报告如下：

                    材料和方法一．一般资料：手部11区肌腱损伤患者6名(8例手指)，男性4名，女性2名，平均年龄24.6岁，其中急症手术1名，择期手术5名；右示指2例，右环指1例，右手中指2例，左拇指1例，左中环指1例，左示指1例，均为11区(无人区)肌腱损伤。术中样查完全离断1名(1例)，肌腱粘连5名(7例)。肌腱粘连5名中有2名为双指肌腱损伤术后粘连(右示中指及中环指各1名)。二．方法：

a．1例肌腱完全离断者，得11区内肌腱直接致良K氏修复，切掉部分滑车，局部置SHP1ml，彻底止血闭切口。

b．3例肌腱粘连者行肌腱粘连分离后局部置SHP1ml，彻底止血闭切口。

c．另2名患者(4例)因同时双指肌腱损伤术后粘连，给予彻度肌腱粘连分离后单指局部置SHP1ml，另一指作自体对照，彻底止血后闭切口。

所有患者均术后置石膏固定48小时后拆去石膏，作保护下主动伸指、被动屈指功能训练。

以TAM改进差值(△TAM=TAM术后-TAM术前)作比较。进行小样本量Fisher′s计学分析。

                        结果

1.2名自体对照患者(4指)TMA改进值：

          用SHP2指(实验组)：    △TAM=188.3

          未用SHP2指(对照组)：  △TAM=124.2

显而易见，两者有定差异，提示运用SHP者效果较为理想。

2.4名(4指)患者，其中3名肌腱粘连，1名为肌腱断损，其中：

    肌腱粘连术后平均：    △TAM=162.4

    肌腱断损直接缝接局部SHP1ml后：    △TAM=118.3

    未用SHP对照组平均：    △TAM=142.4

    Fisher’s精确检验统计分析P＜0.01有显著差异，提示运用SHP防止肌腱粘连有临床意义。

                                  讨论

1.透明质酸钠因具有可靠的生物相容性，可安全地应用于临床。本组6名患者8例手指中6例应用SHP，术后均无全身毒性反应及局部严重肿胀、渗出等表现，伤口愈合良好，证实了其安全性。

2.透明质酸钠具有可吸收性及亲水性，可附着在肌腱等组织周围，形成一层隔离膜，防止肌腱与周围组织粘连，本研究实验组及对照组术后△TAM的比较，实验关节主动活动度比对照组有显著增高，说明SHP在防止肌腱粘连中有实际、有效的意义。七．透明质酸钠医用制剂在鼓室成形术中的应用

上海医科大学华山医院应用上海建华精细生物制品厂制备的透明质酸钠医用制剂，对23例鼓室成形术作临床究结果如下：

                  材料及方法

23例均为住院病人，其中男性14例，女性9例。年龄范围20-64岁，平均39岁。其中慢性中耳炎单纯鼓膜修补术6例，一期鼓室成形术(Ⅲ型)2例；粘连性中耳炎鼓室成形术10例；鼓室成形术后鼓膜萎缩再次修补5例。

8例慢性中耳炎病人于鼓膜穿孔边缘除去鳞状皮移植床，鼓室内填以含1％SHP之明胶海绵，取耳屏软骨膜或乳突骨膜作移植鼓膜，其中2例鼓室成形术均凿取乳突皮质骨修成骨小柱，立于镫骨中板上，以含1％SHP之明胶海绵围绕扶持固定。

10例粘连性中耳炎均做耳道内切口，分离与听骨粘连之鼓膜，分离听小骨之间粘连带，然后于听骨之间及鼓室内填以含1％SHP之明胶海绵，鼓耳道皮办复位。

5例鼓室成形术后时间不等，因鼓膜萎缩致再次出现鼓膜穿孔，经3月以上刺激修补，贴硼酸尿素棉片，穿孔未能愈合。乃于穿孔边缘去鳞状上皮，搔刮刺激后，取1％SHP滴于穿孔边缘及鼓室内，每周1次，至穿孔愈合。

                          结果

8例慢性中耳炎病人术后2周取出耳道内填塞海绵后，见移植骨膜全部成活，且鼓膜表面大部分已成为鳞状上皮覆盖，术后3-4周则全部覆盖，均较未使用SHP者创面修复快。随访2-4月未发生鼓膜萎缩及穿孔。其中2例鼓室成形术(Ⅲ型)骨小柱位置固定，未见移动或倒伏，听力提高明显，语言频率平均20-30db。10例粘连中耳炎病人术后1周取出耳道填塞海绵，见耳道内切口愈合良好，鼓膜完整，无明显内陷粘连，术后随访2-4月未见鼓膜内陷粘连，听力提高稳定，平均20-30db。其中4例系外伤性传导性聋，术中见鼓室内积血已消除，听骨之间、听骨与上鼓室外侧壁之间有广泛粘连形成，镫骨活动差，术后听力提高明显，平均约30db，随访2-4月听力明显下降，未见明显听骨粘连征象。

5例鼓室成形术后鼓膜萎缩病人，原手术时均未用过SHP。经1-3次SHP治疗后，其中4例鼓膜孔愈合。另1例治疗1月后仍未愈合，放弃治疗。

                        讨论

鼓膜是研究创伤愈合的理想器官。鼓膜有独特的结构，它的内外两侧均存有空气。我们可以通过耳道清楚地看到鼓膜修复情况。证实SHP能明显提高鼓膜穿孔治愈率，且愈合时间相当短，自然愈合也无法相比。有些穿孔病程很长，看上去很稳固，使用SHP后穿孔也能闭合。且愈合过程中没有出现萎缩现象。

本文23例进一步证实鼓室成形术中使用SHP，移植鼓膜成活率明显提高，创面愈合过程加快，愈合后鼓膜再萎缩穿孔的机率下降。SHP还能起到暂时固定骨小柱的作用，减轻术后听骨粘连，从而提高鼓室成形术的疗效。

23例病人治疗过程中没有出现耳鸣、眩晕、耳背症状，也没有引起内耳损伤，且无不良反应、未引起耳内感染，病人易于接受，值得在耳科临床中推广应用。

上述临床结果表明透明质酸钠医用制剂在人体心外科、小儿泌尿外科、腰椎椎管外科、妇产科、腹部外科等手术中以及鼓室成形术和防止术后肌腱粘连等方面的应用是可行的，也是安全可靠的，有关这部份的新应用至今未见国内外文献资料报道。

本发明方法比现有方法有创造性的突破，制备的透明质酸钠制剂质量好、收率高，比现有方法的收率提高近5倍，从而极大地降低了成本，宜于规模型工业化生产。另外，本发明公开的透明质酸钠医用制剂在人体临床心外科、小儿泌尿外科、椎管外科、妇产科、腹部外科等手术中以及鼓室成形术和防止术后肌腱粘连等方面的新应用，将给患者带来希望，并且扩大了透明质酸钠医用制剂的用途。

实例1、透明质酸钠医用制剂用于心外科手术的临床观察

上海中山医院选用上海建华精细生物制品厂提供的医用透明质酸钠制剂-(SHP)应用于心脏病手术防止术后心包粘连，现将观察结果报告如下：

材料和方法：5例中女性3例，男性2例，年龄平均为35岁。病种：动脉导管未闭1例，二尖瓣狭管扩张术2例，先天心脏病1例，二尖瓣换瓣术1例。

手术方法：动脉导管未闭1例采用怀管结扎术后在纵腹胸膜内注入SHP3CC后再缝合纵腹胸膜。另4例，均在心包膜内手术结束，止血后在心脏切口表面及心包膜内注入SHP3CC后缝合心包。术后12小时、24小时、2、3、7天观察全身情况及有无不良反应，记录如下，观察结果：

术后能正常复苏，术后12小时内无一例出血，心律正常，血压均在正常范围，无高热等，24小时至7天内隔日查血常规，WBC由高逐日降至正常，与原来未用SHP的病人术后情况相同，病员使用SHP后无肝功能、肾功能损害或衰落现象，无恶心呕吐、血压等异常现象，伤口均愈合。

结论：临床应用证明，透明质酸钠医用制剂无菌、无毒、无感染、无异常反应，经5例病人应用观察，未发现不良反应，术后病人恢复良好。

Claims (1)

1、透明质酸钠制剂的新应用，其特征在于透明质酸钠作为在人体心外科、小儿泌尿外科、椎管外科、妇产科、腹部外科手术中以及鼓室成形术和防止术后肌腱粘连应用的医用制剂。