CN1294274C - 叔丁基紫杉烷衍生物的酶促拆分 - Google Patents

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Abstract

一种用于拆分由下式[插入化学结构式]化合物的顺或反对映异构体组成的混合物的方法，其中R1是-O-C(O)烷基，-O-C(O)芳基或者-O-C(O)环烷基，该方法通过用羧酸酯水解酶接触该混合物来实施，羧酸酯水解酶催化该混合物的立体选择性水解，和应用这类对映异构体产生特别适合口服施用的抗肿瘤化合物。

Description

叔丁基紫杉烷衍生物的酶促拆分
相关申请
本申请要求属于2001年8月21日提交的美国临时申请序号60/313,757的权益。
技术领域
本发明是关于紫杉烷(taxane)衍生物的酶促拆分和从所述紫杉烷衍生物制备口服有效的抗肿瘤化合物的方法。
发明背景
紫杉醇(Paclitaxel)是从太平洋紫杉树(Pacific yew trees)，即短叶红豆杉(Taxus brevifolia)的树皮中提取的一种天然产物，是抗癌药剂紫杉醇(TAXOL)的活性成分。在活体动物模型内，它显示出良好的抗肿瘤活性，并且近期的研究阐明了其独有的作用模式，其中涉及微管蛋白的异常多聚化作用和有丝分裂的阻断。它在临床上被用于对抗多种人类癌症。从疗效和商业角度看，它都是一种重要的癌药剂(canceragent)。大量临床试验正在进行，以扩展和提高这种药剂在治疗人类增殖疾病中的效用。很多作者都综述了TAXOL临床研究结果。在《肿瘤学(Oncology)》的1999年第26期(1，增刊2)上，在所载一份肿瘤研讨会的完整出版物中，包括了由大量不同作者所著论文的一部非常新近的汇编。其他的例子是在如下所述的文章中，例如由Rowinsky等所著TAXOL：一种新研究的抗微管剂，《国家癌症研究所杂志(J.Natl.Cancer Instl)》，82：第1247-1259页，1990；由Rowinsky和Donehower所著“抗微管剂在癌症化疗中的临床药理学和应用”，《药物学治疗(Pharmac.Ther.)》，52：35-84，1991；由Spencer和Faulds所著“紫杉醇，其药效学和药物动力学性质和在癌症治疗中的潜在疗效的回顾”，《药物(drugs)》，48(5)794-847，1994；由K.C.Nicolaou等所著“TAXOL化学和生物学”，Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.，33：15-44，1994；由F.A.Holmes，A.P.Kudelka，J.J.Kavanaugh，M.H.Huber，J.A.Ajani，V.Valero所著、由Gunda I.Georg，Thomas T.Chen，Iwao Ojima，和Dolotrai M.Vyas编辑的书“紫杉烷抗癌药剂基础科学和目前状况”，1995，美国化学协会(American Chemical Society)，华盛顿特区，31-57；由Susan G.Arbuck和Barbara Blaylock所著、由Mathew Suffness编辑的书“TAXOL科学和应用”，1995，CRC出版公司(CRC Press Inc.)，Boca Raton，Florida，379-416；也包括在本文引用的参考文件中的研究结果。
也已经发现一种命名为泰索帝(docetaxel)的紫杉醇半合成同型物(analog)具有良好的抗肿瘤活性，是一种可以通过商业途径获得的癌药剂TAXOTERE的活性成分。参见，删除了A环侧链取代基和具有可变化C-2构型的生物活性紫杉醇类似物(Taxol Analogues)，《医学化学杂志(J.Med.Chem.)》，34，第1176-1184页(1991)；紫杉醇类似物的结构和它们抗有丝分裂活性之间的关系，《医学化学杂志(J.Med.Chem.)》，34，第992-998页(1991)，引入此处供参考。由Jorge E.Cortes和Richard Pazdur所著的一篇关于TAXOTERE的临床活性的综述已经发表在《临床肿瘤学杂志(Journal of Clinical Oncology)》，1995，13(10)，第2643-2655页。Paclitaxel和docetaxel的结构如下所示，同时示出属于此类分子的惯例编号系统；这种编号系统也应用在本申请中。
Figure C0281629300061
Paclitaxel(TAXOL)：R＝苯基；R1＝乙酰基
Docetaxel(TAXOTERE)R＝叔丁氧基；R1＝氢
在发明者Samuel Broder，Kenneth L.Duchin和Sami Selim的PCT专利申请WO 98/53811的下列引用语中，以及在该引用语中所引用的参考文献中，能够找到大量证据证明Paclitaxel没有口服活性。该引用语写道：“口服给药时，Paclitaxel非常不易吸收(小于1％)；参见Eiseman等，有关Taxol和Taxus的第二届NCl研讨会(1992年9月)；Suffness等，TAXOL科学和应用(CRC出版社1995)。Eisemann等指出，在口服时，Paclitaxel的生物利用率仅为0％；Suffness等报告Paclitaxel的口服定量给药(oral dosing)似乎是不可能的，由于口服给药达到160毫克/公斤/天时没有证实发现抗肿瘤活性。而且，没有开发出有效的方法，使口服Paclitaxel或者其他口服紫杉烷或表明有抗肿瘤活性的Paclitaxel同型物如docetaxel能够有效施用(即，增加Paclitaxel口服生物利用率的方法)。由于这个原因，到目前为止，Paclitaxel还没有能够对病人口服使用，当然没有用于Paclitaxel敏感疾病的病程或治疗中。”在由J.Terwogt等所著的另一篇报告中，发表在《柳叶刀(theLancet)》，1998年7月25日，第352卷，第285页，也描述了在鼠类(小鼠)肿瘤模型(sc M109)中，对应于高达160毫克/公斤/注射的剂量而没有任何疗效迹象的低生物活性，和Suffness一样，得出的结论是：进一步增加定量给药不会产生疗效，尽管没有达到毒性剂量。而且，我们自己在无胸腺小鼠或无胸腺大鼠中异体移植人肿瘤，用口服施用Paclitaxel进行对抗，企图证实活性的努力到目前没有成功。
本发明提供了对同处于审理中的美国专利申请序号09/712,352中所公开的特别有效的水溶性C-4紫杉烷同型物的酶促拆分外消旋混合物，此处将该专利申请引入以供参考，该酶促拆分外消旋混合物具有其有口服活性，因此，在口服之后具有对抗增殖性疾病的功效。与本发明有关的一些背景技术如下所示。
某些在C-4羟基团处有修饰的紫杉烷衍生物在本技术领域已有描述。
授予Poss等的美国专利号5,808,102，和PCT公开的专利申请号WO94/14787中包含了对在C-4位置具有修饰的紫杉烷同型物的描述。
Gunda l.Georg等，在《四面体通讯(Tetrahedron Letters)》，1994，35(48)第8931-8934页中描述了C-4酯同型物的合成。
S.Chen等，在《有机化学杂志(Joumal of Organic Chemistry)》1994，59(21)，6156-8中描述了C-4环丙基酯同型物的合成。
在1998年11月24日颁发给Chen，Shu-Hui的美国专利号5,840,929中论及C-4甲氧基醚衍生物。
Chen，Shu-Hui。C-4甲基醚Paclitaxel同型物的首次合成和4-脱乙酰-4-甲基醚浆果赤霉素III的非预期反应活性。《四面体通讯(Tetrahedron Letters)》，1996，37(23)，第3935-3938页。
下面的参考文献中讨论了许多C-4酯或碳酸酯同型物：Chen，Shu-Hui；Wei，Jian-Mei；Long，Byron H.；Fairchild，Craig A.；Carboni，Joan；Mamber，Steven W.；Rose，William C.；Johnston，Kathy；Casazza，Anna M.；等。新C-4paclitaxel(Taxol)同型物：有效的抗肿瘤药剂。Boorg.Med.Chem.Lett.，1995，5(22)，2741-6。
C-4吖丙啶基氨基甲酸酯同型物的制备已经被描述在：Chen，Shu-Hui，Fairchild，Craig；Long，Byron H.新的C-4含氮丙啶(Aziridine-Bearing)的Paclitaxel(Taxol)同型物的合成和生物学评估。《医学化学杂志(J.Med.Chem.)》。1995，38(12)，263-7。
下面论文以C-4同型物的制备说明来描述反应或变化：
一种修饰10-脱乙酰基浆果赤霉素III的C-4位的新方法(A newmethod to modify the C-4position of 10-deacetylbaccatin III)。Uoto，Kouichi；Takenoshita，Haruhiro；lshyama，Takashi；Terasawa，Hirofumi；Soga，Tsunehiko，《化学药理学报(Chem.Phar.Bull.)》。1997，45(12)，2093-2095。
Samaranayaka，Gamini；Neidigh，Kurt A.；Kiingston，David G.I.；修饰的紫杉醇(Taxols)，8。赤霉素III的脱酰化和再酰化。《天然产物杂志(J.Nat.Prod.)》，1193，56(6)884-98。
Datta，Apurba；Jayasinghe，Lalith R.；Georg，Gunda I.。4-脱乙酰基紫杉醇和10-乙酰基-4-脱乙酰基泰索帝(4-Deacetyltaxol and10-Acetyl-4-deacetyltaxotere)：合成和生物学评估。《医学化学杂志(J.Med.Chem.)》。1994，37(24)，4258-60。
尽管存在上述提到的C-4同型物例子或制备它们的方法，但是没有提供证实有口服效果的C-4同型物的证据。本发明提供了一种用于拆分有口服效果的C-4同型物的外消旋混合物的方法。
下面的参考资料描述了用于活性口服紫杉烷的方法或可能的方法。
已经报道了在调节剂存在时施用紫杉烷的方法，该方法能在口服后增加血浆中紫杉烷的含量：Terwogt，Jetske M.Meerum；Beijnen，JosH.；Ten Bokkel Huinink，Wim W.；Rosing，Hilde；Schellens，Jan H.M.。环孢霉素与Paclitaxel联合施用使口服治疗成为可能。《柳叶刀(Lancet)》(1998)，352(9124)，285。
Terwogt，Jetski M.Meerum；Malingre，Mirte M.；Beijnen，Jos H.；Huinink，Wim W.；Ten Bokkel；Rosing，Hilde；Koopman，Franciska J.；Van Tellingen，Olaf；Swart，Martha；Schellens，Jan H.M.。口服环孢霉素A与Paclitaxel联合施用使口服治疗成为可能。《临床癌症研究(Clin.Cancer Res.)》(1990)，5(11)，3379-3384。
Hansel，Steven B.通过与金鸡纳宁联合施用，使紫杉烷能够口服生物利用的方法。根据国际申请专利合作条约提出的国际申请WO97/27855，于1997年8月7日公开出版。
Broder，Samuel；Duchin，Kenneth L.；Selim，Sami。用环孢霉素增强生物有效性、对病人口服紫杉烷的方法和组合物。根据国际申请专利合作条约提出的国际申请WO 98/53811，于1998年12月3日公开出版。这些报告没有包括有效抗肿瘤的数据，而是根据血浆中存在紫杉烷推断它们具有有效抗癌的潜力。
在本技术领域的先有技术中，已经出现了至少一份有关药物前体在临床前动物模型中的口服活性报告：Scola，Pual M；Kadow，John F；Vyas，Dolatrai M.。Paclitaxel药物前体衍生物的制备。欧洲专利申请EP747385，于1996年12月11日公开出版。有口服疗效的药物前体的口服生物有效性没有被公开，并且没有这些化合物作用于人的进一步报告发表。
最近，一份描述具有抗小鼠肿瘤口服活性的紫杉烷同型物(IDN-5109)的摘要，于1999年，公开在位于Philadelphia的美国癌症研究者协会。这份摘要的参考资料是：Pratesi G.；Polizzi D.；TotoretoM.；Riva A.；Bombardelli E.；Zunino F；IND5109一种新的口服使用后有效的紫杉烷。美国癌症研究者协会会议录(Proc Am Assoc CancerRes)199940摘要1905，国家肿瘤研究所(Istituto Nazionale Tumori)，20133米兰和Indena SpA，20139，米兰，意大利。这种化合物的结构与本发明描述的化合物完全不同。不像本发明所包含的化合物，IND5109是从14-β羟基浆果赤霉素III衍生而来，并且在C-4位的羟基基团上有一个乙酸根。
为了完整性，列出关于这种化合物的活性的两篇参考文献。
Nicoletti ML，Rossi C，Monardo C，Stura S，Morazzoni P，Bombardelli E，Valoti G，Giavazzi R.：Paclitaxel类似物IND5109对具有Paclitaxel不同敏感性的人类卵巢癌异种移植的抗肿瘤效果。美国癌症研究者协会会议录1999 40摘要1910评估+引证(Evals+citations)。
Polizzi，Donatella；Pratesi，Graziella；Tortoreto，Monica；Supino，Rosanna；Riva，Antonella；Bombardelli，Ezio；Zunino，Franco。一种在一组人类肿瘤异种移植者中具有改善的耐受性和治疗活性的新紫杉烷。《癌症研究(Cancer Res.)》。1999，59(5)，1036-1040。
紫杉醇(Paclitaxel)是一种高度依赖于疗程的药物，惯例地延长肿瘤暴露时间有益。这一点与Paclitaxel的作用机制有关，由于紫杉烷(taxanes)仅仅识别和结合处于多聚化状态的微管蛋白，而微管蛋白多聚化只是在癌细胞周期的一个短暂时间内发生。流行使用的静脉输液(1-3小时)是目前易于接受的和有效的，并且避免了需要长期的(＞24小时)连续疗程的常规使用方法。然而，口服紫杉烷可以提供易于变化的和成本效率性的方式来完成这种长期暴露。最近，临床效果已经证明，采用每星期重复使用一次的中等剂量(即，除了能耐受的最大剂量)的TAXOL，口服紫杉烷对于这种长期方案是理想的。其他报道的使用紫杉烷的临床适应症(例如：类风湿关节炎，多发性硬化症)也将得益于口服紫杉烷的有效性。一种能口服施用的、有效的紫杉烷，能提供一种与注射方式不同的诱人的替代方案，与当前临床紫杉烷使用形式不同，并且由于仍然需要研究治疗方案的许多途径，它也提供了一个有潜力的治疗优势。
这样就很清楚，非常需要提供纯的、高度拆分形式的紫杉烷，并且与肠胃外施用紫杉醇相比，它具有很好的口服生物利用度和很好的口服功效。
发明概述
一方面，本发明提供有效方法，用于拆分对映异构体混合物，优选是外消旋混合物，这些混合物由鉴定出、在制备口服用紫杉烷(taxanes)，例如Taxol中用作中间体的特别有用的化合物组成，也就是用于这些化合物的立体特异性制备。本发明的另一方面，拆分后的对映异构体被用于制备紫杉烷，用于在恒温动物包括人类中口服使用。
特别地，本发明提供一种用于拆分包括分子式Ia和Ib的对映异构体的混合物的方法，其中，在如下所示的两个分子式Ia和Ib中，R1都是在相对于叔丁基(t-butyl)基团的顺式位置：
Figure C0281629300111
或者，其中，在两个分子式IIa和IIb中，R1都是在相对于叔丁基(t-butyl)基团的反式位置：
Figure C0281629300121
其中
R1是-O-C(O)烷基，-O-C(O)芳基，或者-O-C(O)环烷基；
包括如下步骤：(a)将羧酸酯水解酶或提供羧酸酯水解酶的微生物与所述混合物接触，其中所述酶催化所述混合物的立体选择性水解，从而提供两种化合物的混合物，其中，在一种化合物中，R1是-O-C(O)烷基，-O-C(O)芳基，或者-O-C(O)环烷基；和在另一种化合物中，R1是羟基；和(b)回收所述化合物中的一种或者两种。
发明详述
本发明的方法进一步描述如下。
顺式对映异构体
下面一对顺式对映异构体可以用本发明的酶催化方法分离：
即，分子式Ia和Ib的对映异构体，其中，在Ia和Ib两者之中，R1是在相对于叔丁基基团的顺式位置。
如上所述，根据本发明的方法，优选是拆分顺式对映异构体混合物。
反式对映异构体
下面一对反式对映异构体可以用本发明的酶催化方法分离：
Figure C0281629300132
即，分子式IIa和IIb的对映异构体，其中，在两者之中，R1是在相对于叔丁基基团的反式位置。
拆分对映异构体混合物的优选方法
一种混合物，包括分子式Ia和Ib或IIa和IIb的化合物的对映异构体混合物，优选地通过立体选择性水解被拆分，在羧酸酯水解酶存在下，优选地在来自微生物的羧酸酯水解酶存在下。
如此制备的一对化合物是非对映异构体，可以最终被分离而得到光学活性的，优选是光学纯的化合物。优选地，光学纯度大于99％，特别是99.5％。
本发明也提供该混合物的一种化合物，基本上不含有其他异构体，这种化合物可以用本发明的方法制备。
另外，本发明关于使用通过上述方法所获得的中间产物制备精选的紫杉烷化合物的工艺过程。
定义
术语“立体选择性转化”，用在这里，是指一种对映(异构)体相对于另外一种对映(异构)体的优先反应，即，不对称的、对映选择性反应。同样地，术语“立体选择性水解”，是指一种对映体相对于另外一种对映体的优先水解。
术语“混合物”，当所述术语在这里是被用于对映异构体化合物时，代表含有同等的(消旋的)或不同等量的对映异构体的混合物。
术语“拆分”，用在这里，代表部分拆分，也优选地，代表完全拆分。
术语“非对映异构体形式”，用在这里，代表一种化合物的结构，最初它是一对对映异构体中的一个，由于其中至少有一个基团被修饰，以致所述化合物不再是原本的那对对映异构体中的另一个化合物的镜像。
术语“酶催化过程”或“酶促法”，用在这里，代表本发明运用酶或者微生物的工艺过程或方法。
术语“烷基(alkyl)”，“烷(alkan)”或“烷(alk)”，单独地或作为其他基团的部分用在这里，优选代表直链和支链，任意被取代的碳氢化合物，在正链(normal chain)中含有1到15个碳原子，优选是1到6个碳原子，例如：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，异丁基，戊基，己基，异己基，庚基，4，4-二甲基戊基，辛基，2，2，4-三甲基戊基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，它们的各种支链异构体，和类似物。典型的取代基可以包含选自下面所列基团的一个或多个基团：卤(特别是氯)，三卤甲基，烷氧基(例如，两个烷氧基取代基形成一个乙缩醛)，芳基例如没有取代的芳基、烷基-芳基、或卤芳基，环烷基例如没有取代的环烷基或烷基-环烷基，羟基或被保护的羟基基团，羧基，烷氧基羰基，烷基酰胺，烷基羰基酰胺，氨基，芳基羰基酰胺，硝基，氰基，硫羟或烷基硫代。特别优选的烷基取代基是羟基基团。
术语“环烷基”，单独地或作为其他基团的部分用在这里，优选地，代表任意被取代的饱和环烃基团，含有1到3个环和3到12个环上碳原子，优选是3到8个环上碳原子，其包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环癸基，环十二烷基，和金刚烷基。典型的取代基包括一或多个如上所述的烷基基团，或如上所述的一或多个基团作为烷基取代基。
术语“芳基”，用在这里，优选代表单环或双环的，取代的芳族基，在环部分中含有6到12个碳原子，例如，没有被取代的苯基、二苯基、萘基，或用取代基取代了的基团，例如，取代基是烷基，卤烷基，环烷烷基，卤素，烷氧基，卤烷氧基，羟基，芳基和类似物。
术语“羟基保护基团”，用在这里，代表有能力保护游离羟基基团的基团，在需要应用保护作用的反应之后，其可以被移去，而不会干扰分子的其余部分。可以找到用于羟基保护的各种基团和它们的合成方法，例如，在“有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)”中，由T.W.Greene，John Wiley，Sons，1981，或Fiser和Fiser所著，引入此处作为参考。典型的羟基保护基团，包括甲氧基甲基，1-乙氧基乙基，苄氧基甲基，(β-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基，四氢吡喃基，2，2，2-三氯乙氧基-羰基，叔丁基(二苯基)甲硅烷基，三烷基甲硅烷基，三氯甲氧基羰基，和2，2，2-三氯乙氧基甲基。
原材料
包括分子式Ia和Ib的化合物的原材料混合物可以用本领域技术人员已知的方法制备，例如，描述在下述文献中的方法，欧洲专利申请号400,971，引入此处供参考。例如，分子式Ia和Ib的顺式-β-内酰胺化合物的消旋混合物可以通过形成下式所示亚胺来制备：
t-butyl-CH＝N-
可以通过下式所示醛的反应形成：
t-butyl-CHO
然后，这样制备的亚胺可以与下式所示的酰氯反应：
其中R1如前面所定义，例如，乙酸基乙酰氯，从而产生分子式Ia和Ib所示的顺式-β-内酰胺化合物组成的消旋混合物。后面的反应可以在溶剂例如亚甲基氯中，在碱例如三乙胺的存在下，在一定温度例如-20℃进行，随后加热到25℃。
如果期望一种不同的内酰胺原材料，上述过程可以，依次地，跟随对所形成的内酰胺进行修饰的过程。
除了消旋混合物外，起始混合物可以如此得到，例如，通过将分子式为Ia或Ib的化合物中的一种添加到这些化合物的消旋混合物中。
例如，起始混合物可以含有，分子式为Ia和Ib的化合物的非对映体，尽管在进行本发明的酶催化拆分法之前分离这种化合物是优选的。
酶和微生物
在本发明的方法中应用的酶和微生物可以是任何酶和微生物，只要具备催化如本文所述的立体选择性转化的能力。各种酶，例如，酯酶，脂酶，酰胺酶和酰基转移酶，不管来源和纯度，可以是动物酶或植物酶或它们的混合物的形式，例如，微生物的细胞，破碎的细胞，细胞的提取物，或来源于合成物。
至于微生物的运用，本发明的方法可以用任何微生物的细胞材料进行，只要该材料具备如本文描述的立体选择性转化的催化能力。在细胞使用中，可以是完好的湿细胞形式或干细胞，如冻干，喷雾干燥，或加热干燥的细胞。使用细胞时，也可以是处理过的细胞材料形式，例如，破裂的细胞或细胞提取物。细胞或细胞材料可以是细胞或细胞提取物。细胞或细胞材料可以在游离状态下使用，或固定化在支持物上，例如通过物理吸附或包埋。
适合作为催化酶来源的典型微生物属包括：毛霉菌属(Mucor)，大肠杆菌属(Escherichia)，葡萄球菌属(Staphylococcus)，土壤杆菌属(Agrobacterium)，不动杆菌属(Actinetobacter)，根霉菌属(Rhizopus)，曲霉属(Aspergillus)，诺卡菌属(Nocardia)，链霉菌属(Streptomyces)，木霉属(Trichoderma)，念珠菌属(Candida)，红酵母属(Rhodotorula)，球拟酵母菌属(Torulopsis)，变性杆菌属(Proteus)，芽孢杆菌属(Bacillus)，产碱杆菌属(Alcaligenes)，假单孢菌属(Psuedomonas)，红球菌属(Rhododoccus)，短杆菌属(Brevibacterium)，地丝菌属(Geotrichum)，肠杆菌属(Enterobacter)，色杆菌属(Chromobacterium)，节杆菌属(Arthrobacter)，细杆菌属(Microbacterium)，分支杆菌(Mycobacerium)，酵母菌属(Saccharomyces)，青霉素属(Penicillium)，甲烷杆菌(Methanobacterium)，葡萄孢属(Botrytis)，毛壳菌属(Chaetomium)，蛇孢菌属(Ophiobolus)，分支孢子菌属(Cladosporium)，和类似物。遗传工程宿主细胞的应用也在本发明之中。
适合在本方法中运用的特定微生物包括：粘稠色杆菌(Chromobacterium viscosum)，铜绿假单孢菌(Pseudomonasaeuriginosa)例如ATCC 25619，荧光假单孢菌(Pseudomonasfluorescens)，恶臭假单孢菌(Pseudomonas putida)例如ATCC 31303，卵圆形假单孢菌(Pseudomonas ovalis)，大肠杆菌(Escherichia coli)，金色葡萄球菌(Staphylococcus aureas)，粪产碱杆菌(Alcaligenesfaecalis)，灰霉链霉菌(Streptomyces griseus)，洋葱假单孢菌(Pseudomonas cepacia)，皱褶念珠菌(Candida rugosa)例如ATCC14830，念珠菌地丝菌(Geotrichum candidum)例如ATCC 32345，棒状链霉菌(Streptomyces clavuligerus)，红球菌诺卡菌(Nocardiaerythropolis)，厌氧诺卡菌(Nocardia asteraides)，草分支杆菌(Mycobacterium phlei)，根癌农杆菌(Agrobacterium radiobacter)，黑曲菌(Aspergillus niger)，米根霉菌(Rhizopos oryzae)，和类似物。和单个物种使用一样，两个或多个微生物物种可以在实施本工艺过程中予以使用。术语“ATCC”，用在这里，是指美国模式菌种收集中心(American Type Culture Collection)，12301 Parklawn Drive，Rockville，Maryland 20852，的目录编号。美国模式菌种收集中心为所指微生物的保藏处。
本发明的拆分方法可以在微生物(后者多种微生物)生长之后进行，也可以在微生物生长的同时进行，对于后者，就是通过原位发酵和拆分过程进行。本技术领域的技术人员可以完成微生物的生长，例如，通过使用含有营养素例如碳源和氮源以及微量元素的适当培养基。
用于本发明的典型的、可通过商业途径获得的酶包括：脂酶例如Amano PS-30[洋葱假单孢菌(Pseudomonas cepacia)]，Amano GC-20[念珠菌地丝菌(Geotrichum candium)]，Amano APF[黑曲霉(Aspergillusniger)]，Amano AK[假单孢菌属(Pseudomonas sp.)]，荧光假单孢菌(Pseudomonas fluorescens)脂酶[生物催化剂有限责任公司(Biocatalyst Ltd.)]，Amano脂酶P-30[假单孢菌属(Pseudomonassp.)]，Amano P[荧光假单孢菌(Pseudomonas fluorescens)]，AmanoAY-30[圆柱状念珠菌(Candida cylindracea)]，Amano N[雪白根霉菌(Rhizopus niveus)]，Amano R[青霉菌属(Penicillium sp.)]，Amano FAP[稻属根霉菌(Rhizopus oryzae)]，Amano AP-12[黑曲霉(Aspergillusniger)]，Amano MAP[曼赫毛霉菌(Mucor meihei)]，Amano GC-4[念珠菌地丝菌(Geotrichum candium)]，Sigma L-0382和L-3126[猪胰脂酸(porcine pancrease)]，Sigma L-3001(麦胚)，Sigma L-1754[圆柱状念珠菌(Candida cylindracea)]，Sigma L-0763[粘稠色杆菌(Chromobacterium viscosum)]和Sigma K-30[黑曲霉(Aspergillusniger)]。另外，从动物组织得来的典型酶包括，来自猪肝脏的酯酶，来自胰腺的∝-糜蛋白酶和胰酶制剂，例如猪胰脂肪酶(Sigma)。在实施本工艺过程中，和使用一种酶一样，可以使用两种或多种酶。
在下面的反应方案中，进一步描述了本发明的优选实施方案。然而，为了清楚，这里的这些反应方案描述的是某些顺式对映异构体混合物的拆分，应该理解到的是这些描述出的实施方案一样适用于本发明的其他对映异构体混合物的拆分。
             实施例1
来自洋葱假单孢菌的固定化脂酶PS-30
拆分外消旋顺式-3-4-叔丁基-3-乙酰基吖啶-2-酮
制备一种反应混合物，含有10mM磷酸钾缓冲液3升，90克的外消旋顺式-3-4-叔丁基-3-乙酰基吖啶-2-酮，和45克的固定化的洋葱假单孢菌(Pseudomonas cepacia)脂酶PS-30。在40℃下，以每分钟搅拌150次，进行反应。将反应混合物的pH值用25％的氢氧化钠溶液维持在7.0。4小时后，反应产生49％的预期的手性乙酸酯(理论上，最大产率为50％)且大于99％的超纯对映异构体。
             实施例2
来自镰刀霉菌属的固定化Pen V酰胺酶拆分外消旋顺式-3-4-叔丁基-3-乙酰基吖啶-2-酮
制备一种反应混合物，含有10mM磷酸钾缓冲液20毫升，100毫克的外消旋顺式-3-4-叔丁基-3-乙酰基吖啶-2-酮，和25毫克的镰刀霉菌属(Fusarium Sp.)的固定化的Pen V酰胺酶。在40℃下，每分钟搅拌150次，进行反应。将反应混合物的pH值用0.1N的氢氧化钠溶液维持在7.0。在3小时之后，反应产生36％的预期手性乙酸酯(理论上，最大产率为50％)且一种对映异构体的超出量大于90％。
实施例3
固定化的来自洋葱假单孢菌的脂酶PS-30和来自镰刀霉菌属的Pen V酰胺酶拆分外消旋顺式-3-4-叔丁基-3-丙酸基吖啶-2-酮
制备一种反应混合物，含有10mM的磷酸钾缓冲液20毫升，100毫克的外消旋顺式-3-4-叔丁基-3-丙酸基吖啶-2-酮，和50毫克的洋葱假单孢菌(Pseudomonas cepacia)的固定化脂酶PS-30。在40℃下，每分钟搅动150次，进行反应。将反应混合物的pH值用0.1N的氢氧化钠维持在7.0。18小时后，反应产生48％的预期的手性丙酸酯(理论上，最大值为50％)和一种超出量大于99％的对映异构体。
制备一种反应混合物，含有10mM的磷酸钾缓冲液20毫升，100毫克的外消旋顺式-3-4-叔丁基-3-丙酸基吖啶-2-酮，和25毫克的来自镰刀霉菌属(Fusarium Sp.)的固定化Pen V酰胺酶。在40℃下，每分钟搅动150次，进行反应。将反应混合物的pH值用0.1N的氢氧化钠维持在7.0。20分钟后，反应产生25％的预期的手性丙酸酯(理论最大值为50％)和一种超出量大于98％的对映异构体。
实施例4
洋葱假单孢菌的固定化脂酶PS-30拆分外消旋顺式-3-4-叔丁基-3-己酰基吖啶-2-酮
制备一种反应混合物，含有10mM的磷酸钾缓冲液20毫升，100毫克的外消旋顺式-3-4-叔丁基-3-己酰基吖啶-2-酮，和50毫克的洋葱假单孢菌(Pseudomonas cepacia)的固定化脂酶PS-30。在40℃下，每分钟搅动150次，进行反应。将反应混合物的pH值用0.1N的氢氧化钠维持在7.0。30分钟后，反应产生48％的预期的手性己酰(理论最大值50％)和大于99％的一种对映异构体的超出量。
实施例5
固定化的来自镰刀霉菌属的Pen V酰胺酶拆分外消旋顺式-3-4-叔丁基-3-苯乙酰基吖啶-2-酮
制备一种反应混合物，含有10mM的磷酸钾缓冲液20毫升，100毫克的外消旋顺式-3-4-叔丁基-3-苯乙酰基吖啶-2-酮，和25毫克的固定化的来自镰刀霉菌属(Fusarium Sp.)的Pen V酰胺酶。在40℃下，每分钟搅动150次，进行反应。反应混合物的pH值用0.1N的氢氧化钠维持在7.0。18小时后，反应产生25％的预期的手性苯乙酰(理论最大值50％)和对映异构体超出量大于99％。
此处公开的旋光活性对映体可以用于生产分子式III所表示的抗肿瘤化合物，或者它们的药物上可接受的盐。
其中：R1如上所定义；和R2是CHC(O)O-。
特别优选的化合物是其中的R1为O-C(O)-叔丁基的化合物。
通式III的化合物对于不正常的细胞增殖发挥显著的抑制作用，并有治疗特性，这使它可能治疗具有与不正常细胞增殖相关的病理状况的病人。另外，这类化合物具有显著的口服生物利用率，因而，在口服用药后，可以引发它们积极的治疗效应。
通过描绘在下面的流程图1中的过程，可以生产分子式III所示的化合物。这个方法可以很容易变化，以便用于生产分子式III范围内的化合物，但是这些变化没有明确地公开。
方法之一，需要的化合物可以通过流程1中图解所示的一般方法制备。在该流程的步骤(a)中，如前所述，分子式Ia，Ib，IIa或IIb所示的对映异构体与分子式IV所示的化合物(浆果赤霉素III衍生物)反应。
在该流程1的步骤(a)中，在偶合前，将(C)13-碳上的羟基基团转化为金属醇盐是有利的。预期的金属醇盐的组成，通过分子式IV的化合物与强金属碱反应完成，例如，二异丙酰胺锂，C1-6烷基锂，双-(三甲基甲硅烷基)酰胺锂或钠或钾，苯基锂，氢化钠，氢化钾，氢化锂，或类似的碱。例如，当需要醇锂时，分子式IV的化合物可以，在惰性溶剂如四氢呋喃中，与丁基锂反应。通过Holton的方法，分子式Ia，Ib，IIa或IIb所示的适合化合物与被取代的浆果赤霉素结合的例子，见U.S.5,175,315；U.S.5,466,834；U.S.5,229,526；U.S.5,274,124；U.S.5,243,045；U.S.5,227,400；U.S.5,336,785；和U.S.5,254,580；U.S.5,294,637；或EP 0 590 267 A2，将其每一个引入此处供参考。
流程1
Figure C0281629300221
在此所用，R3和R4是惯用的羟基保护基团，如分子式V中所示和如以前所讨论的。惯用的羟基保护基团是可以用于封闭或者保护羟基功能的部分，本技术领域的技术人员对此很了解。优选地，所述基团是可以通过对分子保留部分不会导致能察觉的破坏的方法而被除去的基团。例如，这样的能容易除去的羟基保护基团包括：氯乙酰基，甲氧甲基，1-甲基-1-甲氧乙基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，二烷基甲硅烷基醚例如二甲基甲硅烷基醚，和三烷基甲硅烷基醚例如三甲基甲硅烷基醚、三乙基甲硅烷基醚，和叔丁基二甲基甲硅烷基醚，二烷基烷氧基甲硅烷基醚，如二异丙基甲氧基甲硅烷基醚；2，2，2-三氯乙氧基甲基，2，2，2-三氯乙氧基羰基(或简化为：三氯乙氧基羰基)，苯氧基羰基和类似物。其他可以用的适合的羟基保护基团可以在以前讨论过的T.W.Greene中找到，也在Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts所著“有机合成中的保护基团(Protecting Groups in Organic Synthesis)”第三版的第二章中找到(1999，John Wiley & Sons，纽约)，引入此处供参考。分子式IV所示的化合物的常在文献中采用的保护基团是三烷基甲硅烷基。对R3而言，最优选的基团包括：1-甲基-1-甲氧乙基(MOP)，三烷基甲硅烷基醚，或二烷基甲硅烷基醚例如二异丙甲氧基甲硅烷基醚。
对R4而言，最优选的基团是二烷基烷氧基甲硅烷基醚，例如二异丙甲氧基甲硅烷基醚，但是三烷基甲硅烷基醚，或碳酸盐，例如苯碳酸盐也可以是优选的。在步骤(b)中，保护基团R3或R4或可能两者是从分子式V所示的化合物中除去的。如果R3或R4是基于甲硅烷基的保护基团，在四氢呋喃(THF)溶剂中可以有效地被三乙胺、三氢氟化物除去。其他来源的氟化物也可以被利用。例如，四丁氟化铵，氢氟化吡啶鎓，氟化钾，或氟化铯可以利用。可以利用氟化钾与络合剂如18-冠-6或类似物的结合，来辅助脱甲硅基作用。在这种条件下，典型使用的是如乙腈这样的溶剂。其他条件，例如温和的含水盐酸或三氟乙酸，和诸如乙腈或四氢呋喃(THF)的共溶剂，可以用于甲硅烷基的脱保护。相同的酸性条件对1-甲基-1-甲氧乙酯(MOP)保护基团的除去也能很好的起作用。
真正使用的条件要根据对R3或R4所使用的保护基团而确定。例如一个优选的路线是对R3采用MOP基团，和对R4采用二异丙甲氧基甲硅烷基醚。在这种情况下，步骤(b)将使用含水盐酸和一种有机溶剂获得温和的酸性环境(workup)。在步骤(c)中，得到的2’脱保护的化合物将暴露于含氟的物质中，例如在四氢呋喃(THF)溶剂中的三乙胺三氢氟化物中，并在色谱法或结晶学纯化后，产生化合物III。

Claims (10)

1.一种方法，用于拆分包含分子式Ia和Ib的对映异构体或分子式IIa和IIb的对映异构体的混合物，其中，在两个分子式Ia和Ib中，R1相对于叔丁基基团是在顺式位置：
Figure C028162930002C1
或，其中，在两个分子式IIa或IIb中，R1是在相对于叔丁基基团的反式位置：
Figure C028162930002C2
其中，
R1是-O-C(O)烷基，-O-C(O)芳基，或者-O-C(O)环烷基；
包括的步骤为：(a)用脂酶或酰胺酶与所述混合物接触，其中所述酶催化所述混合物的立体选择性水解，提供两种化合物的混合物，其中，在一种化合物中，R1是-O-C(O)烷基，-O-C(O)芳基，或者-O-C(O)环烷基；和在另一个化合物中，R1是羟基；和(b)回收所述化合物中的一种或者两种。
2.根据权利要求1的方法，其中所述混合物是在水和/或一种有机醇存在时被拆分的。
3.根据权利要求2的方法，其中R1是-O-C(O)烷基。
4.根据权利要求3的方法，其中在步骤(a)中所形成的化合物具有下面的结构：
5.根据权利要求3的方法，其中在步骤(a)中形成的化合物具有下面的结构：
6.根据权利要求1的方法，其中所述脂酶或酰胺酶是从微生物获得。
7.根据权利要求6的方法，其中所述脂酶是选自来自假单孢菌属(Pseudomonas sp.)的脂酶PS-30，来自洋葱假单孢菌(Pseudomonascepacia)的脂酶PS-30，来自念珠菌地丝菌(Geotrichum candidum)的脂酶GC-20，来自雪白根霉菌(Rhizopus niveus)的脂酶N，来自黑曲霉(Aspergillus niger)的脂酶APF，来自念珠菌属(Candida sp.)的脂酶AY-30，假单孢菌属(Pseudomonas sp.)的脂酶AK和荧光假单孢菌(Pseudomonas fluorescens)的脂酶。
8.根据权利要求1的方法，其中所述脂酶是猪胰脂肪酶。
9.根据权利要求1的方法，其中所述脂酶或酰胺酶是固定化在支持物上。
10.根据权利要求6的方法，其中所述酰胺酶是从镰刀菌属(Fusarium sp.)获得的Pen V酰胺酶。
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C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee