CN1283456A - 用于治疗哺乳类动物癌症的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于治疗癌症的药物领域,涉及一种用于治疗人类癌症如乳癌、白血病、肺癌、骨癌、皮肤癌、前列腺癌、黑色素瘤和胰腺癌的化合物,其化合物为Go6976或者其衍生物,本发明可以防止癌细胞生成,杀死癌细胞或减低癌细胞的生长率,可用Go6976或其衍生物单独进行,也可以与先有技术化疗药物或放射疗法结合使用:还可对某些癌症的高危人群作为预防性药物使用,使癌症治疗达到更好的效果。

Description

用于治疗哺乳类动物癌症的化合物
本发明属于治疗癌症的药物领域，特别涉及针对蛋白激酶Cα(PKCα)的癌症治疗的化疗药品。
研究人员发现一种名为蛋白激酶C的酶系家族与多种癌症相关。这个酶系家族包括至少11种同功酶。该家族中的特别一员被命名为蛋白激酶C阿尔法、缩写为：PKCα。
研究者们报告在人乳腺肿瘤中PKCα活性有所增高(NG et．al，Science，283：2085-2089)，在前列腺癌中PKCα的表达显著增加(Comford et．al，Am．J．Pathol．154：137-144)。研究者还报告人类黑色素细胞瘤的转移需有PKCα(Demis et．al，Cancer Lett．128：65-70)；脑瘤的进行性增生也与PKCα有关(Shen et．al．，Mol．Pharmacol．55：396-402)。许多癌症研究者具有的普遍性共识是--一些最危险的癌症可以用针对PKCα的化疗药物或特别设计寡核苷酸片段来进行治疗。
最近，Muller等人被授于一项专利，美国专利号No．5．744，460。其中公开了一项针对PKCα的癌症治疗方案。这项方案中利用了反义寡核酸技术，并结合了化疗药物。在授与Benett等人的美国专利(No．5，882，927，No．5，885，970)中，也公开。了他们使用的是以PKCα为目标的反义寡核苷酸链。几项利用PKCα抑制剂治疗癌症的专利发明被颁发给Heath等人，这些专利中包括美国专利NO．5，843，935。美国专利NO．5，723，456是把针对PKC的酶作为治疗癌症方法的另一个癌症治疗的例子，Schwart等人所获的美国专利NO．5，281，072中建议用化疗药物以力图降低PKC活性。上述所列各项专利中的公开文本是从参考文献中获得后收编于此处的。
化合物G6976，是一种已知的PKCα抑制剂，由Calbiochem公司和Alexis公司生产(这两家公司均在加州圣地哥市设有办公机构)。G6976可写作C24H18N4O，其分子式见图l，该专利申请人在Molecular Cellular Biology，17：3418-3428中报告，根据不同种实验的结果，G6976可以防止由TPA诱导PKCα的降解，它是一个更特殊的PKCα抑制剂。
本发明的目的是提出将G6976或其衍生物应用于癌症治疗方案中，它可以防止癌细胞生成。杀死癌细胞或减低癌细胞的生长率。可广泛用于多种癌症治疗中，用G6976或其衍生物单独进行，也可以与先有技术化疗药物或放射疗法结合使用：还可对某些癌症的高危人群作为预防性药物使用。使癌症治疗达到更好的效果。
本发明提出一种用于治疗哺乳类动物癌症的化合物，其特征在于，所说的化合物为G6976或者其衍生物。
本发明所说的哺乳动物是人。
所说的癌症可包括乳癌、白血病、肺癌、骨癌、皮肤癌、前列腺癌、黑色素瘤、胰腺癌以及其它癌症。
所说的的化合物可根据不同的癌症采用相应的常规治疗方法，例如可是直接注射入肿瘤组织的，或直接注射入哺乳动物血流的或是口服的，或是针对PKCα的，是与先有技术化疗药物组合给药的，或是针对PKCα的，是与放射治疗配合进行的。
所说的化合物还可是用于癌症高危人群的一种预防癌症的药物。
本发明为癌症治疗提供了一种化疗方案的药物。在这个治疗方案中G6976或者其衍生物用于哺乳动物的癌症治疗。G6976或其衍生物针对PKCα活性。实验资料显示G6976对于治疗乳癌，白血病。肺癌，骨癌及皮肤癌均有效。这些治疗可以用G6976或其衍生物单独进行，也可以与化疗药物或放射疗法结合使用，在一个优选的具体化的实验中G6976作为一个预防性药物用于癌症治疗，它可以防止癌细胞生成。
附图简要说明
图1为G6976的化学结构式。
图2为用本发明G6976治疗人类乳腺癌细胞(MDA-MB-468)的结果。
图3为用本发明G6976治疗人类乳腺癌细胞(MDA-MB-453)的结果。
图4为用本发明G6976处理HL60急性早幼粒白血病细胞的结果。
图5为用本发明G6976处理肺癌细胞治疗的结果。
图6为用本发明G6976处理骨肉瘤细胞治疗的结果。
图7为用本发明G6976处理A431人类类表皮样癌细胞的处理结果。
图8为用本发明G6976阻止EGF诱导的细胞癌变的结果。
下面详述优选的具体化实验
本发明可结合各图来进行描述。几种不同的癌细胞在实验室条件下进行生长，然后用G6976进行试验并记录结果。具体实验及结果如下所述。
细胞培养
细胞培养使用了下述癌细胞，它们是由美国位于Rockville，MD的类型培养库(American Type Culture Collection)提供的：
MDA-MB-468人类乳癌细胞。
MDA-MB-453人类乳癌细胞。
A431人类类表皮样癌细胞。
U-2 OS人类骨肉瘤细胞。
3Y1大鼠纤维母细胞过分表达表皮生长因子受体(EGFR)
这些细胞均培养于Dulbecco的改进的Eagle培养液(DMEM)中，培养液中添加有10％的小牛血清。
小细胞肺癌细胞(NCI-H1048)
非小细胞型肺细胞(NCI-H2342)
小细胞肺癌细胞在含2mmL-谷氨酰胺的培养基RPMIl640中生长，培养基中还含有1．58／L的碳酸氢钠，4．5g/L的葡萄糖，10mMHEPES，1．0mM的丙酮盐钠和5％的胎牛血清。非小细胞型肺癌细胞于RPMIl640培养基中生长：培养基中添加有5％胎牛血清，5ug／ml胰岛素，10ug／ml转铁蛋白，30nM硒化钠，10nM氢化可的松，10nMβ雌二醇，10mMHEPES以及2mML-谷氨酰胺。
HL60人类急性早幼粒白血病细胞生长于PRMI1640培养基中，其只含10％热灭活的胎牛血清(FBS)。
为在软琼脂中生长这些细胞，把1×103数量的细胞悬于上层琼脂中(含20％牛血清，0．38％琼脂，余下为DMEM)，然后铺于已经硬化的底层琼脂上--如Qureshi等在Biochem．Biophys．Res．Commun．192：969-975中所报告的。
实验物品
G6976自Calbiochem公司获得。
细胞存活率试验
细胞接种后过24小时，然后对它们或者用G6976进行处理，或者不予处理。此后定期收集细胞并用台盘离排除方法试验其生存率评估。方法见CY Chen等人在J．Bioc．Chem．273：16700-16709的描述。
实验结果
乳癌
用G6976治疗人类乳腺癌细胞(MDA-MB-468和MDA-MB-453)的结果见图2和图3，培养基中含有大约5×105数量的细胞，用0．0，0．5，1．0及2．0微摩尔的G6976进行处理于4天后进行存活细胞计数。如图2所示，在用1微摩尔G6976处理时细胞计数减至约1×105，而用2．0微摩尔G6976处理时则减至约0．3×105以下。在另一个如图3所示的实验中，乳腺癌细胞用2．0微摩尔G6976处理，以24小时为间隔进行测量。存活细胞的浓度每经过24小时就下降一半。图2和图3的误差条为根据3次独立实验估计的标准误。
白血病
用G6976处理HL60急性早幼粒白血病细胞的结果见图4。两个5×105细胞样本中的一份用2．0微摩尔G6976处理，存活细胞于4日后计数。在第4天时未处理样本中的细胞增长近乎10倍达到5×106而存活细胞在经治疗的样本减少至0．2×105以下。
肺癌
用G6976处理肺癌细胞治疗的结果如图5所示，小细胞肺癌和非小细胞型肺癌细胞各制备2份样本每份5×105左右细胞。两类细胞各取一份样本用G6976处理，于第4天计数存活细胞。在未处理的样本癌细胞几乎增长了10倍，而在经过处理的样本计数几乎减少至原来的数量的0．5倍以下。
骨癌
骨肉瘤细胞治疗的结果如图6所示。约5×105细胞样本两份中的一份用2微摩尔G6976进行处理，存活细胞于第4天进行计数。在第4日未经处理的样本中细胞数增长了近8倍，达到4×106数量，而存活细胞在经处理的样本减少至约原来的计数的一半。
皮肤癌
A431人类类表皮样癌细胞的处理结果见图7。两份约5×105细胞样本中的一份用2微摩尔G6976进行处理，每24小时计数存活细胞一次，连续4天。在第4天在未经处理的样本中细胞数增长了大约24倍，几乎达到1．2×107，而在经处理的样本中存活细胞大约增长了一倍。
EGF诱导的细胞癌变
图8显示G6976阻碍由表皮生长因子(EGF)造成的细胞癌变的效果。过度表达EGF受体的3Y1细胞，在用100纳摩尔EGF处理24小时后，就显示出变异的形态学特征。用250纳摩尔G6976和EGF共同处理可以完全阻止EGF诱导的细胞癌变，而单用G6976处理没有出现对于3Y1 EGFR细胞的毒性效应。
G6976阻止EGF诱导的细胞癌变由其能够抑制锚定非癌变性的细胞增长得到进一步的证实。如图8所示，把含有1×103过度表达EGF受体的3YI细胞悬于软琼脂中，一份样本不予处理，一份用100纳摩尔EGF处理，一份用100纳摩尔EGF和250纳摩尔G6976处理，还有一份样本用250纳摩尔G6976处理，上述每一种情况，细胞的克隆形成率都在悬细胞于软琼脂三周后确定。G6976阻止了EGF诱发的克隆形成。
对于正常细胞无显著毒性效果
本发明人在正常细胞(其中包括大鼠3Y1纤维母细胞)试验GO6976，其使用了上述实验中的药物浓度未发现有明显的毒性效果。在上述类型的细胞中，毒性效果在用5微摩尔治疗时开始出现。
人类及动物治疗
上述试验清楚地表明G6976对于不同种类的人类癌细胞有强大的细胞杀死效应，它还可以抑制其它种类的人类癌细胞。根据EGF试验显示其能阻碍EGF诱导的细胞转化，G6976还可以用于多种癌症的预防。由于它在有效对抗癌细胞的浓度时对正常细胞并无毒性作用，所以G6976是一种非常有价值的化疗药物。它可以在许多众所周知的目前用于化疗的方法中使用。例如：它可以直接注射入肿瘤组织，注射于血流中，口服，或用膏片敷于皮肤上。所选择的剂量应当是足以构成有效的治疗但不至于过高而造成不能接受的副作用。在治疗中和治疗后一段时间对癌症的状态以及病人的健康最好应进行密切地监测。
尽管上述例子中描述了G6976作为一种化疗药品用于治疗不同种癌症的有效性，但这些并非本项发明预想的局限，这个化合物在所有的测试过的癌细胞中都能杀死癌细胞或减低癌细胞的生长率。因此，很明显，在治疗有PKCα表达水平或活性增高的那些尚未试验过的癌细胞中它也会有效，诸如前列腺癌细胞，胰腺癌细胞及黑色素瘤细胞。G6976的衍生物中凡能有效抑制PKCα者也应对癌症治疗有效。而且，因为G6976可防止癌细胞转化，所以它也理应作为一种预防性药物有效，特别是那些对某些癌症的高危人群。

Claims (4)

1．一种用于治疗哺乳类动物癌症的化合物，其特征在于，所说的化合物为G6976或者其衍生物。
2．如权利要求1所述的用于治疗哺乳类动物癌症的化合物，其特征在于，所说的哺乳动物是人。
3．如权利要求l所述的用于治疗哺乳类动物癌症的化合物，其特征在于，所说的癌症是乳癌、白血病、肺癌、骨癌、皮肤癌、前列腺癌、黑色素瘤或胰腺癌之一种。
4．如权利要求1所述的用于治疗哺乳类动物癌症的化合物，其特征在于，所说的化合物为用于癌症高危人群的一种预防癌症的药物。
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