CN1283244C - 一种抗癌二萜类化合物口服制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

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CN1283244C CN 200410030839 CN200410030839A CN1283244C CN 1283244 C CN1283244 C CN 1283244C CN 200410030839 CN200410030839 CN 200410030839 CN 200410030839 A CN200410030839 A CN 200410030839A CN 1283244 C CN1283244 C CN 1283244C
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Abstract

本发明涉及一种抗癌二萜类化合物口服制剂，具体地说是涉及一种促分化抑增殖的抗癌二萜类化合物口服制剂及其用途。该口服制剂包括可药用的复合溶媒和抗癌有效量的式I所示的二萜类化合物，所述的复合溶媒包括：极性溶剂5～30wt%；半极性溶剂5～25wt%：表面活性剂0.1～0.5wt%；高分子固态分散载体0.1～1wt%；NaC0.1～1wt%；葡萄糖1～5wt%；调味剂5～10wt%；余量为水。该口服制剂是将抗癌有效量的式I所示的二萜类化合物依次溶于极性溶剂和表面活性剂、半极性溶剂、高分子固态分散剂、氯化钠、葡萄糖和调味剂的溶液制得。该口服制剂的复合溶媒制剂可增加式I所示的二萜类化合物的溶解度，提高药物在体内的生物利用度，从而增强该化合物的抗癌疗效，降低用药剂量。

Description

一种抗癌二萜类化合物口服制剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种抗癌二萜类化合物口服制剂，具体地说是涉及一种促分化抑增殖的抗癌二萜类化合物口服制剂及其制备方法和用途。
技术背景
在中国专利ZL98124416.5中公开了一种从人工培育多年的植物中发现的二萜类化合物，如式1所示，但是这种抗癌二萜类化合物在水中的溶解性不好，因而会影响其在机体内的吸收，使得生物利用度较低。
                                式I
发明内容
本发明的目的在于克服抗癌二萜类化合物在水中的溶解性不好，在生物体内的生物利用度低的缺陷，从而提供一种溶解性能好、生物利用度高的抗癌二萜类化合物口服制剂，及其制备方法和用途。
本发明的目的是通过如下的技术方案实现的：
本发明提供一种抗癌二萜类化合物口服制剂，其包括可药用的复合溶媒和抗癌有效量的式I所示的二萜类化合物，
Figure C20041003083900051
                            式I
所述的复合溶媒(以重量百分比)，包括：
极性溶剂                    5～30wt％
半极性溶剂                  5～25wt％
表面活性剂                  0.1～0.5wt％
高分子固态分散载体          0.1～1wt％
NaCl                        0.1～1wt％
葡萄糖                      1～5wt％
调味剂                      5～10wt％
余量为水
所述的极性溶剂为二甲基亚砜、甲醇、无水乙醇或甘油；
所述的半极性溶剂为丙二醇、异丙醇或丙酮；
所述的表面活性剂为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、Tween类、平平加类、脂肪醇聚氧乙烯醚类或泊洛沙姆；
所述的高分子固态分散载体为环糊精类、橄榄油、植物油、改性淀粉或羧甲基纤维素钠；
所述调味剂为炼蜜。
本发明提供一种上述抗癌二萜类化合物口服制剂的制备方法，将抗癌有效量的式I所示的二萜类化合物溶于可药用的复合溶媒的各个组分(以在复合溶媒中所占重量百分比表示其含量)中，包括如下步骤：
1)先将抗癌有效量的式I所示的二萜类化合物溶于5～30wt％极性溶剂，得到透明的溶液；所述的极性溶剂为二甲基亚砜、甲醇、无水乙醇或甘油；
2)将0.1～0.5wt％表面活性剂和5～25wt％半极性溶剂混合成乳液；并与步骤1)得到的二萜类化合物溶液混合成透明溶液；所述的半极性溶剂为丙二醇、异丙醇或丙酮；所述的表面活性剂为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、Tween类、平平加类、脂肪醇聚氧乙烯醚类或泊洛沙姆；
3)将0.1～1wt％高分子固态分散剂、0.1～1wt％氯化钠、1～5wt％葡萄糖和5～10wt％调味剂溶于去离子水中，并高压蒸气灭菌；所述的高分子固态分散载体为环糊精类、橄榄油、植物油、改性淀粉或羧甲基纤维素钠；所述调味剂为炼蜜；
4)将步骤2)得到的混合液与步骤3)得到的混合液混合，用去离子水补足总体积，制得抗癌二萜类化合物口服制剂。
本发明所述的抗癌二萜类化合物口服制剂的制备方法均在无菌条件下操作。
本发明提供一种所述的抗癌二萜类化合物口服制剂在制备治疗癌症药物中的应用。
本发明提供的抗癌二萜类化合物口服制剂是根据化合物的“极性相似者相容”的机理，利用了极性复合溶剂助溶的性质，非离子表面活性剂形成膜液晶相而增溶的性质、以及高分子亲水固态分散载体的性质，而研制的一种助溶、增溶和固态分散的复合体系制剂。本发明根据式I所示的二萜类化合物选用的极性溶剂可以形成偶极离子型，选用的半极性溶剂可以诱导偶极型并形成永久偶极，选用的表面活性剂可以乳化而增溶药物，选用的高分子固态分散载体可以分散包合药物，选用的渗透压调整剂——NaCl和葡萄糖可以阻止溶血。因而本发明的复合溶媒制剂可增加式I所示的二萜类化合物的溶解度，提高药物在体内的生物利用度，从而增强该化合物的抗癌疗效，降低用药剂量。利用本发明提供的口服制剂，抑瘤率达64～69％，并对多种肿瘤有效，台偶腺癌，人鼻咽癌，人早幼粒白血病、人肾癌、宫颈癌、食道癌、结肠癌、胆囊癌。
具体实施方式
实施例1、制备本发明的抗癌二萜类化合物口服制剂
将抗癌有效量的式I所示的二萜类化合物按如下步骤溶于可药用的复合溶媒中：
所述的复合溶媒(以重量百分比)，包括：
极性溶剂——无水乙醇                  15wt％
半极性溶剂——丙二醇                  10wt％
表面活性剂——Tween-80                0.5wt％
高分子固态分散载体——羧甲基纤维素钠  0.5wt％
NaCl                                  0.9wt％
葡萄糖                                1wt％
调味剂——炼蜜                        5wt％
余量为水
1)先将抗癌有效量的式I所示的二萜类化合物溶于极性溶剂无水乙醇，得到透明的溶液；
2)将表面活性剂Tween-80和半极性溶剂丙二醇混合成乳液；并与步骤1)得到的二萜类化合物的乙醇溶液混合成透明溶液；
3)将高分子固态分散剂羧甲基纤维素钠、氯化钠、葡萄糖和调味剂溶于去离子水中，并于15磅的高压蒸气灭菌；
4)将步骤2)得到的混合液与步骤3)得到的混合液混合，用去离子水补足总体积，制得抗癌二萜类化合物口服制剂。
该口服制剂使用的复合溶媒是利用了增溶助溶的膜液晶技术，可使难溶于水的抗癌二萜类化合物的溶解度大大增加，表1列出了式I所示的二萜类化合物在水中和本发明提供的复合溶媒中的溶解度，可见，该复合溶媒具有较为明显的增溶助溶效果。
表1、二萜类化合物在水中与复合溶媒中的溶解度
  水(100ml)   复合溶媒(100ml)
  0.4mg溶解   286mg全溶
  4mg微溶   370mg全溶
  40mg难溶   570mg全溶
  400mg不溶   740mg全溶
  1135mg全溶
  1480mg全溶
实施例2、二萜类化合物对人胃腺癌(BGC-823)裸鼠异种移植瘤体内抗肿瘤实验
受试药物：实施例1制备的二萜类化合物口服制剂，其中的二萜类化合物由中国科学院动物研究所生物膜与膜工程国家重点实验室制备，纯度98％以上
阳性对照：维甲酸(RA)，SIGMA公司产品，用口服制剂配制
对照：复合溶媒
细胞模型：人胃腺癌细胞(BGC-823)，由中国科学院动物研究所提供
实验动物：BALB/C裸鼠，购自中国药品生物制品检定所，4-5周龄，体重18-22g，雌性，许可证编号为SCXK11-00-0010。置于空气净化室内饲养，室温25±2℃。小鼠使用的笼具、饮用水、饲料等，均经高压蒸汽消毒处理，全部实验过程达到SPF(Specific Pathogeen-free)条件。
实验设计及分组：
1.瘤组织的接种：取培养的人胃腺癌BGC-823细胞数瓶，胰酶消化后离心混合制成细胞悬液，在无菌条件下，用1ml注射器将细胞悬液注入BALB/C裸鼠颈部皮下，2.0×105个细胞/只。
2.实验分组：接种后次日随机分组，同时给药，每组6只裸鼠，分为：对照组、高、中、低三个二萜类化合物组和阳性对照组(维甲酸)——RA组。
3.给药途径：口服(PO)
4.给药剂量：
对照：        无药物，仅为复合溶媒
二萜类化合物：300mg/kg(6mg/0.4ml/只/日)
              150mg/kg(3mg/0.4ml/只/日)
              75mg/kg(1.5mg/0.4ml/只/日)
RA：          15mg/kg(0.3mg/0.4ml/只/日)
5.实验方法：
5.1给药：接种后次日给药，每日灌胃一次口服制剂，共给药28天。
5.2称体重：每周一次称体重并测瘤块大小，第四周每日称体重一次。测量计算公
式：V＝0.5×长径×短径2。
5.3疗效评价：在末次给药24小时后，处死动物，剖取肿瘤称重。
肿瘤抑制率＝(C-T)/C×100％(C：对照组平均瘤重T：给药组平均瘤重)。
6.数据处理
数据用x+s表示。用SPSS11.0软件做数据统计、方差分析、t检验分析各组瘤重的差别。
实验结果：
实验观察28天，实验结果列于表2。实验结果显示：高、中、低剂量二萜类化合物组、RA组的肿瘤抑制率分别为64.3％、49.8％、27.1％、57.7％，除低剂量组外，抑瘤率均超过40％，抑瘤率与对照组相比有显著性差异(P＜0.05)，说明中剂量(150mg/kg)以上的口服制剂对人胃腺癌动物模型有明显的抑制肿瘤生长的作用，且提高剂量能增强治疗效果。比较实验前后动物体重变化，除RA组外，药物对动物体重变化均无影响，而且体重呈上升趋势。
                           表2、对人胃腺瘤裸鼠移植瘤的疗效
组别   动物数/只   体重/g   生存天数 瘤重/g   抑瘤率％
  开始   最后   开始   最后
  对照   6   6   20.6±1.63   22.1±1.37   28   1.09±0.16   0
  75mg/kg   6   6   21.2±0.55   21.3±1.66   28   0.685±0.05   27.1
  150mg/kg   6   6   20.8±0.5   22.1±1.33   28   0.546±0.08   49.8
  300mg/kg   6   6   21.5±0.7   22.2±0.98   28   0.389±0.05   64.3
  RA   6   6   23.4±0.61   18.9±1.26   28   0.461±0.014   57.7
疗效评价结论：
实验结果说明该抗癌二萜类化合物口服制剂的抑瘤效果显著，且能促进动物体重增加，说明该药能提高动物的生活质量，明显优于RA的治疗效果。
实施例3、二萜类化合物对人鼻咽癌(CNE-2)裸鼠异种移植瘤体内抗肿瘤实验
受试药物：同实施例2
阳性对照：同实施例2
对照：同实施例2
细胞模型：人鼻咽癌CNE-2细胞(由广东中山医科大学提供)
实验动物：同实施例2
实验设计及分组：
1.瘤组织的接种：取培养的人鼻咽癌(CNE-2)细胞数瓶，胰酶消化后离心混合制成细胞悬液，在无菌条件下，用1ml注射器将细胞悬液注入BALB/C裸鼠颈部皮下，2.0×105个细胞/只。
2.实验分组：同实施例2
3.给药途径：同实施例2
4.给药剂量：同实施例2
5.实验方法：同实施例2
6.数据处理：同实施例2
实验结果：
给药后分别在14天、21天、28天测量瘤组织的体积，如表3结果显示14天后低剂量组、中剂量组略小于对照组，高剂量与RA组明显小于对照组；21天、28天后，低剂量组略小于对照组，中剂量和RA组均明显小于对照组，高剂量组比对照组显示出显著的抑瘤效果。实验终期，各组动物解剖结果显示：高、中、低、RA组抑瘤率分别为66.9％、47.6％、27.7％、49.3％，高、中、RA组抑瘤率均超过40％，其抑瘤率与对照组相比有显著性差异(p＜0.05)，比较实验前后动物体重变化，除RA组外，药物对动物体重变化均无影响，而且体重呈上升趋势。
                                表3、对肿瘤生长的影响
组别   接种后不同天数
  14天   21天   28天
  对照   125.6±189.10   583.1±623.96   1437.5±147.16
  低剂量组   102.4±137.04   497.9±342.15   1384.2±710.78
  中剂量组   112.3±109.16   308.6±408.8   743.1±274.55
  高剂量组   1.24±11.62   14.8±32.27   247.9±301.54
  RA组   43.1±43.2   239.4±309.86   892.7±937.01
                               p＜0.05有显著性差异
                表4、对人鼻咽癌裸鼠体重的影响
组别   动物数(只)                 体重(g)
  开始   结束   开始   结束
  对照   6   6   18.9±0.92   23.1±1.9
  低剂量组   6   6   18.6±0.80   22.5±2.74
  中剂量组   6   6   17.6±0.83   23.3±2.8
  高剂量组   6   6   19.2±0.91   22.9±2.7
  RA组   6   6   20.7±0.27   19.74±0.83
                        表5、对肿瘤的疗效
  组别   成瘤率(％)   瘤重(g)   抑瘤率(％)
  对照   6/6   100％   2.816±2.403
  低剂量组   6/6   100％   2.03±3.78   27.7％
  中剂量组   6/6   100％   1.474±0.532   47.6％
  高剂量组   4/6   66.6％   0.933±1.109   66.9％
  RA组   6/6   100％   1.429±0.47   49.3％
疗效评价结论：
该二萜类化合物口服制剂对人鼻咽癌(CNE-2)有明显的抑瘤作用，且能促进动物体重增加，说明该药能提高动物的生活质量，明显优于RA的治疗效果。
实施例4、二萜类化合物对人早幼细胞白血病(NB4)裸鼠异种移植瘤体内抗肿瘤实验
受试药物：同实施例2
阳性对照：同实施例2
对照：同实施例2
细胞模型：人早幼细胞白血病(NB4)(由中国医学科学院血液研究所提供)
实验动物：同实施例2
实验设计及分组：
1.瘤组织的接种：将5×106/0.2ml人早幼细胞白血病(NB4)细胞接种于经4Gy铯源照射的裸鼠右前侧，待其长成瘤后，取无坏死的瘤组织，制备成单细胞悬液，接种于裸鼠右前侧，裸鼠在接种前经铯源照射4Gy。
2.实验分组：同实施例2
3.给药途径：同实施例2
4.给药剂量：同实施例2
5.实验方法：同实施例2
6.数据处理：同实施例2
实验结果：
各组动物不同时间体重的变化列于表6，从不同时期各组动物体重与接种前后比较，除对照组外，其他各组动物在接种后第7天体重均有不同程度的下降；14天以后，其它组体重均呈上升趋势。
                                 表6、各组动物不同时间体重的变化(g)
分组                                           接种后不同天数
  0天   7天   14天   21天   30天
  RA组   16.0±2.57   13.1±2.75   15.6±2.13   17.5±2.43   19.0±2.42
  低剂量组   14.5±1.12   13.5±0.41   14.8±0.99   16.3±0.95   17.1±1.13
  中剂量组   14.6±0.80   13.9±0.80   15.9±0.84   18.1±1.07   18.5±1.13
  高剂量组   14.6±0.99   13.5±0.71   15.2±1.37   16.8±1.9   16.8±1.69
  对照组   14.4±0.48   14.9±0.99   15.4±0.99   17.4±0.80   19.4±0.68
        表7、各组动物瘤重及抑瘤率
  瘤重(g)   抑瘤率
  对照组   1.35±0.899   0
  低剂量组   1.21±0.588   10.37％
  中剂量组   0.82±0.462   39.26％
  高剂量组   0.28±0.258   79.26％
  RA组   0.76±0.627   43.70％
实验观察30天，实验终期，动物解剖结果显示，高、中、低、RA组抑瘤率分别为79.26％、39.26％、10.37％、43.70％，高中剂量组经统计处理与对照组相比有差异显著(P＜0.05)。比较实验前后动物体重变化，药物对动物体重变化均无影响。疗效评价结论：
实验结果说明该二萜类化合物口服制剂对人早幼粒白血病有明显的抑瘤作用，并且不影响动物体重变化。
实施例5、二萜类化合物对大肠癌(CA-II)裸鼠异种移植瘤体内抗肿瘤实验
受试药物：同实施例2
阳性对照：同实施例2
对照：同实施例2
细胞模型：大肠癌(CA-II)细胞(由北大医学部病理系提供)
实验动物：同实施例2
实验设计及分组：
1.瘤组织的接种：取培养的人大肠癌(CA-II)细胞数瓶，胰酶消化后离心混合制成细胞悬液，在无菌条件下，用1ml注射器将细胞悬液注入BALB/C裸鼠颈部皮下，2.0×105个细胞/只。
2.实验分组：同于实施例2
3.给药途径：同于实施例2
4.给药剂量：同于实施例2
5.实验方法：同于实施例2
6.数据处理：同于实施例2
实验结果：
实验结果列于表8、表9，药物对人大肠癌荷瘤裸鼠的疗效观察28天，实验终期各组动物解剖结果显示，高、中、低、RA组抑制瘤率分别为68.5％、30.9％、13.2％、47.2％，除低剂量组外，其瘤重与对照组相比有显著性差异(p＜0.05)；比较实验前后动物体重变化，除RA组外药物对动物体重均没有影响，而且使体重呈上升趋势。
           表8、二萜类化合物对人大肠癌(CA-II)荷瘤裸鼠体重的影响
组别   动物数/只                 体重/g
  开始   最后   开始   最后
  对照   8   8   18.2±0.81   24.3±1.3
  75mg/kg   8   8   17.9±0.94   23.3±1.03
  150mg/kg   8   8   18.5±0.73   22.7±1.27
  300mg/kg   8   8   18.2±0.92   22.92±0.92
  RA   8   8   21.3±0.74   19.96±0.83
      表9、二萜类化合物对大肠癌(CA-II)肿瘤抑制作用
组别   成瘤潜伏期(天) 成瘤率(％) 抑瘤率(％)
  对照   100％
  75mg/kg   7-10   100％   13.2％
  150mg/kg   7-9   100％   30.9％
  300mg/kg   12-14   69％   68.5％
  RA   8-9   100％   47.2％
疗效评价结论：
实验结果说明，该二萜类化合物口服制剂对人大肠癌有明显的抑瘤作用，且能促进动物体重增加，说明该药能提高动物的生活质量，明显优于RA的治疗效果。
实施例6、二萜类化合物对人肺癌(PG)裸鼠异种移植瘤体内抗肿瘤实验
受试药物：同实施例2
阳性对照：同实施例2
阴性对照：同实施例2
细胞模型：人肺癌(PG)细胞(由北大医学部病理系提供)
实验动物：同实施例2
实验设计及分组：
1.瘤组织的接种：取培养的人肺癌(PG)细胞数瓶，胰酶消化后离心混合制成细胞悬液，在无菌条件下，用1ml注射器将细胞悬液注入BALB/C裸鼠颈部皮下，2.0×105个细胞/只。
2.实验分组：同于实施例2
3.给药途径：同于实施例2
4.给药剂量：同于实施例2
5.实验方法：同于实施例2
6.数据处理：同于实施例2
实验结果：
结果列于表10、表11。药物对人肺癌荷瘤裸鼠的疗效观察28天，实验终期各组动物瘤块称重，结果列于表12，高、中、低、RA抑制瘤率分别为57.6％、28.9％、13.4％、39％，其瘤重与对照组相比有显著性差异(p＜0.05)，比较实验前后动物体重变化，除RA组外，药物对动物体重均没有影响，而且使体重呈上升趋势。
       表10、二萜类化合物对人肺癌(PG)荷瘤裸鼠体重的影响
组别   动物数/只           体重/g
  开始   最后   开始   最后
  对照   6   6   17.4   23.4±1.9
  75mg/kg   6   6   19.5   24.1±1.4
  150mg/kg   6   6   18.04   22.4±1.18
  300mg/kg   6   6   17.09   22.5±0.79
  RA   6   6   20.01   19.7±0.81
            表11、二萜类化合物对人肺癌(PG)的治疗
  组别   成瘤潜伏期(天)   成瘤率(％)   抑瘤率(％)
  对照   7-8   100％
  75mg/kg   7-9   100％   13.4％
  150mg/kg   8-   100％   28.9％
  300mg/kg   10-   94％   57.6％
  RA   8-   100％   39％
疗效评价结论：
实验结果说明二萜类化合物口服制剂对人肺癌有明显的抑制作用，且能促进动物体重增加，说明该药能提高动物的生活质量，明显优于RA的治疗效果。

Claims (4)

1、一种抗癌二萜类化合物口服制剂，其包括可药用的复合溶媒和抗癌有效量的式I所示的二萜类化合物，
Figure C2004100308390002C1
式I
所述的复合溶媒，包括：
极性溶剂              5～30wt％
半极性溶剂            5～25wt％
表面活性剂            0.1～0.5wt％
高分子固态分散载体    0.1～1wt％
NaCl                 0.1～1wt％
葡萄糖                1～5wt％
调味剂                5～10wt％
余量为水
所述的极性溶剂为无水乙醇或甘油；
所述的半极性溶剂为丙二醇、异丙醇或丙酮；
所述的表面活性剂为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、吐温、脂肪醇聚氧乙烯醚或泊洛沙姆；
所述的高分子固态分散载体为环糊精、改性淀粉或羧甲基纤维素钠；
所述调味剂为炼蜜。
2、一种权利要求1所述的抗癌二萜类化合物口服制剂的制备方法，包括如下步骤：
1)先将抗癌有效量的式I所示的二萜类化合物溶于5～30wt％极性溶剂，得到透明的溶液；所述的极性溶剂为无水乙醇或甘油；
2)将0.1～0.5wt％表面活性剂和5～25wt％半极性溶剂混合成乳液；并与步骤1)得到的二萜类化合物溶液混合成透明溶液；所述的半极性溶剂为丙二醇、异丙醇或丙酮；所述的表面活性剂为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、吐温、脂肪醇聚氧乙烯醚或泊洛沙姆；
3)将0.1～1wt％高分子固态分散剂、0.1～1wt％氯化钠、1～5wt％葡萄糖和5～10wt％调味剂溶于去离子水中，并高压蒸气灭菌；所述的高分子固态分散载体为环糊精、改性淀粉或羧甲基纤维素钠；所述调味剂为炼蜜；
4)将步骤2)得到的混合液与步骤3)得到的混合液混合，用去离子水补足总体积，制得抗癌二萜类化合物口服制剂。
3、如权利要求2所述的抗癌二萜类化合物口服制剂的制备方法，其特征在于，所述的各个步骤均在无菌条件下操作。
4、一种权利要求1所述的抗癌二萜类化合物口服制剂在制备抗癌药物中的用途。
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