CN1278245A - 基于丙二酸的基质金属蛋白酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(Ⅰ)代表的化合物,其中在权利要求中给出取代基的含义,其制备方法及其作为MMP抑制剂的用途。

Description

基于丙二酸的基质金属蛋白酶抑制剂
本发明涉及新型基于丙二酸异羟肟酸酯结构的基质金属蛋白酶抑制剂。本发明还涉及这些抑制剂的制备方法及其用途，特别是在医疗领域的用途。
基质金属蛋白酶(MMPs，Matrixins)包括一族含Ca的Zn-肽链内切酶，其对于大多数(如果不是全部的话)细胞外基质成分，如间质和基膜胶原、纤连蛋白和层粘连蛋白具有蛋白水解活性。它们在正常的组织重建中起了重要作用，特别是参与了其它一些过程，如排卵、胚胎成长和分化。
已经表征了至少16种不同但高度同源的MMP物质，包括间质纤维细胞胶原酶(MMP-1，HFC)、嗜中性胶原酶(MMP-8，HNC)，两种明胶酶、溶基质素(如MMP-3和MMP-10)和Matrilysin。这些蛋白酶有许多共同的结构和功能特性，但在其底物特异性上有所不同。
所有的MMPs是以带约80个活性肽残基的多结构域蛋白水解活性酶原分泌出来的，活性肽在大多数情况下接有末端含约210个血红素结合蛋白样结构域的约165个催化结构域残基。催化结构域含有保守性HEXXHXGXXH锌结合序列，其特性为“metzincin”超家族1，并对大多数小肽底物有着完全活性。
MMPs对于正常的组织生长和重建非常重要，并与许多疾病有关，如肿瘤生长和转移、类风湿病和骨关节炎、牙周炎、角膜溃疡、动脉硬化和肺气肿。因此，MMPs抑制剂可用于治疗这些疾病。目前已经描述了三种以或多或少的特异性方式阻碍MMPs的蛋白水解活性的内源蛋白抑制剂(TIMP-I，II，III)。事实上迄今为止设计的所有特异性合成MMP抑制剂都是与其目标酶的活性部位相互作用的可逆性肽基抑制剂。它们含有可与催化锌(无需除去)相互作用的螯合基团，如异羟肟酸酯、硫醇、羧酸酯或次膦酸基，该基团与用于结合酶的底物识别部位的肽部分相偶联2。这样，抑制剂可以所需的锌酶为目标，并特定作用于所需的锌酶。为避免副效应或使副效应最小，需要活性更高和/或特异性更强的MMP抑制剂。
本发明描述的MMP抑制剂与MMPs连接的方式完全不同于上述合成的抑制剂。本发明的抑制剂仅仅以某种方式与WO96/17838的抑制剂相关，但其药理学性质更优。考虑到端基(R1)的结合性，使之能以最优化的方式与HNC的S1’袋结合，从而使本发明的化合物优化。特别是由于其疏水性。此外，端基对代谢衰退的灵敏性，与WO96/17838中公开的各自端基中含至少一种肽基的实施例相比，相对较小。
新的MMP抑制剂为通式I所示的化合物
Figure A9881078300051
如果端基中残基R1有一定的疏水值，则可观察到改进的MMPs的抑制作用，如果在本发明的抑制剂中，前三个与C3(O)NH结构单元相邻的主链原子由碳原子组成，则是有利的。logP是一个有用的疏水性参数，其可按Daylight Chemical Information System，Inc(1993)提供的PCModels GLOGP3计算。系数基于Hansch，C&Leo，A：化学和生物学中相关分析用的取代基常数。Wiley Interscience纽约(1979)，算法基于Chou，J&Jurs，P.，J.Chem.Inf.Comput.Sci.19，172(1979)。碎片以分子H2N-R1计算，而不是以基团或离子计算。
实施例
Figure A9881078300052
本发明化合物中R1以H2N-R1计算的LogP值介于1-4，优选为1.5-3.5，更优选2-3.2。
因此新的MMP抑制剂为通式I所代表的化合物
其中，
R1以H2N-R1计算时，LogP值介于1-4，其条件为主链中没有肽基，且链中至少开始的三个骨架原子是碳原子。
R2为2-10个骨架原子的残基，其与HNC的氨基酸161反应，所述的残基为饱和或不饱和的，直链或支链，并含有任选的纯环或杂环结构。
R1也可定义为代表一条链，该链可任选被取代一至四次，并含有7-11个骨架原子，且含有至少7个碳原子，只其条件为链中无肽基，并且链中至少开始的三个骨架原子是碳原子。
R1的链中优选不含酯基，链取代的数目优选为2或更小，且仅有一个任选的取代基在前三个骨架原子上。
更优选R1为与HNC的S1’袋结合的残基，并为下列残基之一：其中，R3和R4分别为H、C1-C10-烷基、芳基、芳基烷基、C1-C10-杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳基杂烷基、芳基杂烷基，
在苯基取代时，R3和R4彼此独立地为NR7R8，
R7和R8彼此独立地为氢或低级烷基，
在烷基取代时，R3和R4彼此独立地为SO2R9或COR10，
R9为氢或低级烷基，
R10为氢、低级烷基或一种氨基酸的Cα-残基，
R5和R6分别为H、OH、卤素、低级烷基、低级链烯基或低级杂烷基，优选至少其中之一为氢，
Y为O、S、NH、(CH2)n，n为1、2或3，
Z为N或CH，
优选R3和R4中至少一个为氢，更优选R4为氢，
优选R5和R6中至少一个为氢，更优选R6为氢，
如果Y为(CH2)2或(CH2)3，则R5优选为H
R5和R6分别优选为H、OH、卤素、低级烷基或低级杂烷基，
Y优选为O，
R1更优选下列残基：
Figure A9881078300071
这些残基中特别优选以下残基
Figure A9881078300072
R2优选异丁基、苯基、苄基或高苄基(homobenzyl)。
本发明的化合物还含有式I所示化合物的消旋体、非对映体、药学上可接受的盐和药物前体。药物前体的例子为酯，如乙酯或苄酯，其可在活体内代谢为式I所示的化合物。
骨架原子为C、N、O和S，杂原子指N、O和S。
肽基指与两个相邻碳原子结合的-C(O)-NH-。
主链是指R1中最长的直链，其中如果环是链的一部分，则最多按4个骨架原子来计数。环本身作为链的一部分时，不代表取代基。例如-(CH2)3-CH(CH3)-CH2-CH3的链长等于6(1取代)，-(CH2)3-Ph(p-CH2-CH3)的链长等于9，-(CH2)3-Ph(m-CH2-CH3)的链长等于8，-(CH2)3-Ph的链长等于7(均为0取代)。如果环是主链的一部分，本发明仅要求保护带一个或多个单环的主链。带有双环及多环的主链排除在本发明之外。
碱盐、铵盐、三氟乙酸盐或盐酸盐尤其可用作上述药学上可接受的盐，其通常可按下述方法制备，例如用无机或有机碱或酸滴定化合物，如碳酸氢钠或碳酸氢钾、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氨水或胺，如三甲胺或三乙胺、三氟乙酸或盐酸。常通过从水/丙酮中沉淀来提纯盐。
任何时候，低级烷基代表直链或支链的C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基，特别是甲基、乙基、丙基和异丁基。
低级链烯基指2、3或4个碳原子的不饱和残基，如烯丙基或丁-2-烯基，但优选烯丙基。
低级杂烷基指其中1、2或3个碳原子被杂原子取代的烷基残基。优选仅含有一个杂原子，该杂原子优选为0。
卤素指氟、氯、溴或碘，优选氯。
纯环或杂环指饱和或不饱和5-6元环，如吡咯烷、哌啶、吗啉或吡咯啉环。
纯环和杂环可任选被取代一或二次，取代基为C1-C6烷基，如甲基、乙基或异丙基，还有氯、溴或羟基、甲氧基、苄氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基或苄氨基。
芳基通常指任选取代一次或多次的苯基残基。
杂芳基通常指被取代一次或多次的吡啶、哒嗪、吡咯、噻吩、呋喃或咪唑环。
二环芳基通常指任选被取代一次或多次的2，3-二氢化茚或萘残基，优选萘残基。
芳基、二环芳基和杂芳基可任选被C1-C6烷基取代一次或数次，优选甲基、乙基或异丙基，也可以被氯、溴、氟或羟基、烷氧基，例如甲氧基、苄氧基、乙酰氧基、羧基、乙氧羰基、氨基羰基、甲氨基羰基、二甲氨基羰基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、苄氨基、乙酰氨基、苯甲酰氨基和脒基取代一或数次。
芳烷基通常指未取代的，或取代一或多次的苄基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基或苯基戊基残基，优选苄基、苯乙基或苯基戊基残基。取代基也可考虑C1-C6烷基残基，优选甲基、乙基或异丙基，以及氯、溴、氟或羟基、甲氧基、苄氧基、乙酰氧基、羧基、乙氧基羰基、氨基羰基、甲氨基羰基、二甲氨基羰基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、苄氨基、乙酰氨基、苯甲酰氨基和脒基。
芳杂烷基、杂芳杂烷基和杂芳烷基指与芳烷基相同的残基，但至少有一个碳被杂原子取代。
C1-C10烷基和C1-C10杂烷基指1-10个骨架原子的直链支链基团。
氨基酸指蛋白源氨基酸或非蛋白源氨基酸。对于D-和L-氨基酸，优选蛋白源氨基酸。非蛋白源氨基酸的实例为：2-氨基-2-甲基丁烷羧酸、2-氟-β-丙氨酸、β-丙氨酸、2，3-二氨基丁二酸、β-氨异丁基羧酸、异丝氨酸、2-氨基-3-羟基-4-甲基戊烷羧酸、2-氨基-3-甲氧基丁烷羧酸、二氨基丙酸、2-氨基-2-甲基-3-羟基丙烷羧酸、2-氨基-2-甲基丁二羧酸、2-氨基-3-羟基-3-甲基丁烷羧酸、2，3-二氨基丙酸、2-氨基-2-甲基-3-羟基丙烷羧酸、2-氨基-2-甲基丁二羧酸、2-氨基-2-甲基-4-戊烯羧酸、2-氨基-3-甲氧基-丙烷羧酸、1-氨基-1-环己烷羧酸、1-氨基-1-环戊烷羧酸、1-氨基环丁烷羧酸、1-氨基环丙烷羧酸、2-(2-呋喃基)-甘氨酸、2-氨基-3-氟丁酸、2-氨基异丁酸、3-氯-丙氨酸、3-氟-正亮氨酸、3-氟-缬氨酸、3-氟丙氨酸、3-甲氧基-缬氨酸、α-氰基-丙氨酸、α-甲基-亮氨酸、β-氯-丙氨酸、β-氰基-丙氨酸、β-羟基-亮氨酸、β-羟基-天门冬氨酸、3-羟基天门冬氨酸、2-氨基丁酸、丙烯基甘氨酸、γ-甲基亮氨酸、高丝氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、叔亮氨酸、2，3-二氨基丁二酸、2-氨基-4-戊烯羧酸、2-氨基庚烷羧酸、2-环丙基-2-甲基甘氨酸、4-硫代异亮氨酸、别苏氨酸、α-甲基天门冬氨酸、α-甲基丝氨酸、β-羟基正缬氨酸、β-甲基天门冬氨酸、高半胱氨酸、O-甲基丝氨酸、青霉胺、炔丙基甘氨酸、乙烯基甘氨酸、H-4，5-脱氢-亮氨酸-OH、H-α-甲基-缬氨酸-OH、H-炔丙基-甘氨酸-OH、H-别-异亮氨酸-OH、H-Pra-OH、H-反-4，5-脱氧-赖氨酸-OH、3-羟基天门冬氨酸、6-羟基正亮氨酸、别-异亮氨酸、烯丙基甘氨酸、α-氨基-N-丁酸、γ-甲基亮氨酸、α，β-二氨基丁二酸、O-氨基甲酰基-丝氨酸、S-甲基-半胱氨酸、瓜氨酸、环己基丙氨酸、α，γ-二氨基丁酸、α，β-二氨基丙酸、蛋氨酸-亚砜、Cα-甲基-丙氨酸、N-甲基-甘氨酸(肌氨酸)、萘丙氨酸、鸟氨酸、1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸、高半胱氨酸、4-羟基-脯氨酸、5-羟基-赖氨酸、氨基丁酸、泛氨酸、葡糖氨酸、羊毛硫氨酸、蒜氨酸、二羟苯基丙氨酸、刀豆氨酸、Oletopine、β-赖氨酸、β-丙氨酸。
例如，丙氨酸的Cα残基为CH(NH2)(CH3)。
本发明的术语“抑制”指MMP的活性在体外和体内中显著地降低，MMP活性可在体外测定，如根据F.Grams(1993)3.所述的酶分析法。“基本抑制”是指至少约50％的抑制作用(基于无抑制剂的MMP活性)，优选抑制剂浓度小于毫摩尔。通常可发现超过约80-90％的抑制。
新的抑制剂的螯合基团与催化锌(位于MMPs中活性位裂的底部，并与三个组氨酸以及抑制剂的NHOH和O五配位)以双齿方式相互作用。本发明抑制剂的端基采用一种弯曲构型，并插至S1’袋(侧位)中。与此相反，大多数已知抑制剂的端基以沿着活性位裂延伸的方式结合(结合位点的定义参见4)。
新的抑制剂与现有技术中的抑制剂之间在结合方面的区别在于本发明抑制剂的大量新的重要结构特征。
A.(假的)丙二酸基本结构
丙二酸结构限定了抑制剂的三个结合位置。螯合基团通过NHOH和O在C1位以双齿形式与MMPs中的活性位锌相结合。
第二个结合位点由R2和HNC的氨基酸161之间的相互作用来限定。术语“与氨基酸161相互作用”是指与氨基酸161周围的表面相互作用，其中优选包括与氨基酸161的结合。结合衍生自例如范德华力或亲水作用。
丙二酸基本结构与MMPs的另一个结合是通过端基处C3的氧而达到的。该氧以氢键连接到HNC的亮氨酸160的酰胺质子上。
B.端基
本发明的抑制剂通过R1与S1’袋结合。袋由下述物质组成：
人中性胶原酶(HNC)：
L193，V194，H197，E188，L214，Y216，P217，Y219，A220，R22氨基酸(根据Reinemer等(1994)5编号)。
HFC：
L181，A182，R214，V215，H218，E219，Y237，P238，S239，Y240氨基酸(根据Lovejoy等(1994)6编号)。
溶基质素：
L197，V198，H201，E202，L218，Y220，L220，L222，Y223，H224，S225，A226氨基酸(根据Gooley等(1994)7编号)。
因此，化合物的一项主要特征在于，与本领域现有技术中的MMP抑制剂相反，端基的结构与本发明化合物的抑制活性高度相关。现有技术中的抑制剂的端基没有以优化的方式与MMPs中的关键结合位点结合。然而，在本发明化合物中，端基R1与MMPs的S1’袋的结合组成了抑制剂与MMP之间结合的关键部分，从而产生抑制活性。因此端基R1有能与S1’袋很好地结合的结构是必需的。
已经发现，如果所述的残基在延伸构型中，与R1连接的氮和R1链中最后一个非氢原子所形成的轴之间的延伸不大于3.2埃时，这个指向S1’的残基是有利的。优选延伸小于3.0埃。该距离可通过不带附加取代基的最小能量的所述残基按照如Discover/Insight II(MSI，San Diego)的标准分子力学程序和其中的标准力场(如CVFF)来计算。计算中氨基是以氢饱和的，即整个残基是H2N-R1。最小化后，可从R1相连的氮与主链的最后一个非氢原子之间划上一道线。目前可测定这条线与最远的原子(包括骨架原子上的氢)之间的距离。例子为：
Figure A9881078300121
“与S1’袋结合”在本发明中是指端基的原子或其所连的氢原子的最大距离为3.2埃。即，如色氨酸的残基太大，且不要求被保护。优选的距离最大为3.0埃。
这些要求可通过合成的化合物达到，该化合物含有被一个碳原子与取代基R2分隔的锌螯合基团，其中R2构成辅助结合部位。并且该化合物通过范德华力和/或亲水作用与蛋白质表面相互作用，端基R1设计成能插入到具有确定的几何形状和表面性质的蛋白质袋中。在上部，环境主要是疏水性的，从而可以利用疏水性作用，而下部含有多个亲水性位点，从而可进行氢键连接。因此，氢键受体和供体固定于抑制剂分子的这个区域。
由于锌结合区域与C3中的氧之间较短的距离，加上上述提及的转角结构R1，抑制剂在与MMPs结合时，可得到“基于L”的结构。
本领域现有技术中大多数的MMP抑制剂是基于丁二酰结构，其锌结合区域与C3之间有着更长的距离。
因此，R2与S1’袋结合，使得端基与该袋没有机会相结合。因此，本领域现有技术的MMP抑制剂与本发明相反，以类似底物的方式键合，从而在MMP结合区中显示出延伸的骨架。
上述提到的抑制剂的结合性能可通过X-射线结晶技术进行测定。这些方法如W.Bode等，EMBO J.13(1994)1263-1269所述，该文献的这些技术和HNC催化结构域的结晶结构在此引作参考。
MMP’s催化结构域的主要性质
MMPs，如HNC，为球形，并有一条狭窄的活性位裂将较大的“上部”N端基区与较小的“下部”C端基区相分离。上部区域由中心高度旋转的五链和β-折叠(β-链序为2，1，3，5，4和代表仅有的反平行链的片层链5)组成，并在其凸面由一个双S形环和另外两个桥环构成侧面，而在其凹面上，由两个长的包括活性位点螺旋的α-螺旋结构构成侧面。
重要的底物和抑制剂结合区域为β-折叠的亮氨酸(160)到苯丙氨酸(164)之间的“边缘”链，其中β-折叠位于活性位螺旋的“顶部”，并形成活性位裂的“北部”边缘，结合区还包括前面的甘氨酸(155)至亮氨酸(160)的“凸起”区段，此后称为“凸起区段”，它是S形双环的一部分。“催化的”锌离子位于活性位裂的底部，并通过一个或两个抑制剂原子与His(197)-Glu(198)-X-X-His(201)X-X-Gly(204)-X-X-His(207)锌结合共有序列的三个组氨酸残基中Nε2咪唑原子相络合。此外，催化结构域具有第二个“结构”锌离子以及两个封装在β-折叠顶部的钙离子。
较小较低的结构域是由两个链状连结的宽环和一个C末端三转α-螺旋组成。第一个宽右旋环包括一个从Ala(213)延伸至Tyr(216)的紧密的1，4-转角。该“Met-转角”代表“metzincins”1中一个保守的拓扑成分，其给三个与催化锌连接的组氨酸残基提供疏水基。肽链进而延伸至Pro(217)的分子表面，其中主链是相连的，且延续到延伸的Pro(217)-Thr(224)链中。S1’袋正好位于催化锌的“右”边，并通过长的表面裂隙(与活性位裂垂直)形成，该表面裂隙通过这条形成其外墙(指“成壁区段”)的Pro(217)-Tyr(219)链的最初部分与大量水分隔。此袋的入口的形成是通过i)凸起区段Gly(158)-ILe(159)-Leu(160)和边缘链Leu(160)-Ala(161)的最初部分形成袋的“上”侧，ii)Tyr(219)侧链(“右”侧)，iii)包括Asn(218)侧链的成壁区段(“下”侧)和iv)催化锌以及Glu(198)羧基(“左”侧)。这些特征提供了一系列极性基团，它们通过氢键将结合的肽底物和抑制剂固定(见下)。极性入口的瓶颈开在袋中非常疏水的内部上，其边缘主要是i)Leu(160)和Val(194)的侧链，ii)Tyr(219)侧链，iii)构成成壁区段Pro(217)Tyr(219)的酰胺的平面，以及iv)His(197)中的咪唑环的平面。除了3-4个位于袋入口处的溶剂分子之外，袋的内部充满了4氢键交联的“内部”水分子。袋的底部通过Arg(222)的长侧链部分隔绝，该侧链侧面为Leu(193)和Leu(214)的侧链，并“向后”/“向下”延向Met-转角。末端胍基与Pro(211)0、Gly(212)0和/或Ala(213)0弱氢键结合。一些分散的极性基团给内附的水分子提供了固着点，其中之一以直接的氢键，穿过Arg(222)侧链与成壁区段之间留下的开口，与局部大量的水分子相接触。抑制剂的结合
WO96/17838中描述了HNC催化结构域的分离和纯化，带抑制剂的HNC催化结构域的结晶和结构分析、以及本领域现有技术与本发明的抑制剂的结合。本发明抑制剂的合成
可根据本领域已知的方法制备本发明的抑制剂。合适的丙二酸酯可用作原料。为了用更大的烷基或芳基取代R2处的酸性氢，可采用1，3-二羰基-CH酸性化合物的标准碱催化烷基化反应(或烯醇化物的烷基化反应)。通过用丙二酸衍生物，如混合酐、DCC(二环己基碳化二亚胺)或活性酯，对保护的羟胺进行酰化，再进行脱保护，可以合成异羟肟酸酯。
可特异抑制MMPs的本发明的化合物在治疗类风湿性关节炎和相关疾病中是有药学价值的，这些病症中溶胶原活性是关键因素，例如角膜溃疡、脑膜炎、骨质疏松、牙周炎、佩吉特氏病、齿龈炎、瘤侵袭、瘤转移、营养不良性表皮松懈、大疱生成、全身性溃疡、表皮溃疡、胃溃疡等。这些化合物在治疗以下疾病中特别有用：类风湿性关节炎(厚发性慢性多关节炎，PCP)，系统性红斑狼疮(SLE)、幼年型类风湿性关节炎、斯耶格伦氏综合征(RA+干燥综合征)、结节性多关节炎和相关的脉管炎，如韦格内氏肉芽肿瘤、巨细胞性关节炎、古德帕斯彻氏综合征、过敏性脉管炎、多肌炎和皮肤肌炎、瘤转移、瘤侵袭、进行性系统硬化、M.Behcet，Reiter综合征(关节炎+尿道炎+结膜炎)、混合性结缔组织疾病(Sharp’s综合征)、关节强硬性脊椎炎(M.Bechterew)。
本发明的化合物可通过任何合适的途径给药，优选以适合这种途径的药物组合物形式，并以治疗所需的有效剂量摄入。本发明化合物的有效治疗剂量，即能够预防或抑制疾病进程的剂量，可以很容易由本领域任何-个普通技术人员来确定。
因此，本发明提供了一类新型药物组合物，该组合物含有一种或多种本发明化合物，并结合一种或多种非毒性药学可接受的载体和/或稀释剂和/或辅药(总的来说，此处称之为“载体材料”)，且需要的话，含有其它的活性组分。化合物和组合物，例如，可以血管内、腹膜内、皮下、肌肉或局部给药。
为了满足所有的给药方式，药物组合物可以例如片剂、胶囊、悬液或液体形式存在。药物组合物优选以含有特定量活性成分的剂量单位形式制备。这种剂量单位的例子为片剂或胶囊。哺乳动物每日合适的剂量根据病人的情况和其它因素，在很宽的范围内变化。但是，合适的剂量是约0.1～300毫克/千克体重，特别是约1～30毫克/千克体重。活性成分还可通过注射方式给药。
本发明化合物和/或组合物治疗疾病的给药方案应根据很多因素，包括疾病类型、年龄、体重、性别和病人的病情、感染的严重程度、给药方式以及所用的具体化合物来选择，因此可以变化很大。
为达到治疗目的，本发明的化合物通常和一种或多种适于指定给药方式的辅药结合起来。如果口服，化合物中可以混入乳糖、蔗糖、淀粉粉末、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇，然后压片或装入胶囊以用于常规给药。化合物也可溶解在水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠和/或多种缓冲剂中。其它辅药和给药方式在药学领域也是广为人知的。当然在任何给定的例子中，合适的剂量取决于所治疗疾病的性质和严重程度，给药途径和涉及的哺乳动物的种类，包括其大小及各自的特异体质。典型的载体、稀释剂和辅药包括，例如水、乳糖、明胶、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、树胶、聚亚烷基二醇、凡士林等。药物组合物可以固体形式，如颗粒、粉末或栓剂，或以液体形式，如溶液、悬液或乳剂制成。药物组合物可以经过常规的药学操作，如消毒和/或含有常用的药学辅剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、缓冲剂等。
为了用于治疗类风湿性关节炎，本发明的化合物可以任何常规途径给药，优选以适合这种途径的药物组合物形式，以及治疗所需的有效剂量给药。在治疗关节炎中，通常可通过口服或通过关节内注射至受伤的关节来给药。
已经指出，给药剂量以及治疗方案将取决于，例如疾病的种类、其严重程度、所治疗的病人及其对治疗的反应，因此它们的变化很大。
在本发明范围内，除了在实施例中提及的化合物以及在权利要求中提及的所有取代基组合衍生出的化合物，优选下述基于丙二酸的衍生物：
1.N-联苯-4-基-N’-羟基-2-异丁基-丙二酰胺
2.N-羟基-2-异丁基-N’-(4-对-甲苯氧基-苯基)-丙二酰胺
3.[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-N’-羟基-2-异丁基-丙二酰胺
4.(2-苯甲酰氨基-4-苯氧基-苯基)-N’-羟基-2-异丁基-丙二酰胺
5.N-羟基-2-异丁基-N’-(1-哌啶-1-基甲基-辛基)-丙二酰胺
6.(1-丁基-辛基)-N’-羟基-2-异丁基-丙二酰胺
7.[1-(2，2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)辛基]-N’-羟基-2-异丁基-丙二酰胺
8.N-羟基-2-异丁基-N’-[1-(1-甲基氨基甲酰基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)辛基]-丙二酰胺
9.N-羟基-2-异丁基-N’-(4-苯氧基-苯基)-丙二酰胺
10.N-羟基-2-异丁基-N’-(3-苯基-丙基)-丙二酰胺
11.N-羟基-2-异丁基-N’-(5-苯基-戊基)-丙二酰胺
12.N-羟基-2-异丁基-N’-辛基-丙二酰胺
13.N-癸基-N’-羟基-2-异丁基-丙二酰胺
14.N-羟基-2-异丁基-N’-(3-甲基-1-苯乙基-丁基)-丙二酰胺
15.N-羟基-2-异丁基-N’-(1-异丁基-5-苯基-戊基)-丙二酰胺
16. 2-苄基-N-联苯-4-基-N’-羟基-丙二酰胺
17. 2-苄基-N-羟基-N’-(4-对甲苯氧基-苯基)-丙二酰胺
18. 2-苄基-N-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-N’-羟基-丙二酰胺
19.(2-苯甲酰氨基-4-苯氧基-苯基)-2-苄基-N’-羟基-丙二酰胺
20. 2-苄基-N-羟基-N’-(1-哌啶-1-基甲基-辛基)-丙二酰胺
21. 2-苄基-N-(1-丁基-辛基)-N’-羟基-丙二酰胺
22. 2-苄基-N-[1-(2，2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)辛基]-N’-羟基-丙二酰胺
23. 2-苄基-N-羟基-N’-[1-(1-甲基氨基甲酰基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)辛基]-丙二酰胺
24. 2-苄基-N-羟基-N’-(4-苯氧基-苯基)-丙二酰胺
25. 2-苄基-N-羟基-N’-(3-苯基-丙基)-丙二酰胺
26. 2-苄基-N-羟基-N’-(5-苯基-戊基)-丙二酰胺
27. 2-苄基-N-羟基-N’-辛基-丙二酰胺
28. 2-苄基-N-癸基-N’-羟基-丙二酰胺
29. 2-苄基-N-羟基-N’-(3-甲基-1-苯乙基-丁基)-丙二酰胺
30. 2-苄基-N-羟基-N’-(1-异丁基-5-苯基-戊基)-丙二酰胺
31.N-联苯-4-基-N’-羟基-2-苯乙基-丙二酰胺
32.N-羟基-2-苯乙基-N’-(4-对甲苯氧基-苯基)-丙二酰胺
33.[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-N’-羟基-2-苯乙基-丙二酰胺
34.(2-苯甲酰氨基-4-苯氧基-苯基)-N’-羟基-2-苯乙基-丙二酰胺
35.N-羟基-2-苯乙基-N’-(1-哌啶-1-基甲基-辛基)-丙二酰胺
36.(1-丁基-辛基)-N’-羟基-2-苯乙基-丙二酰胺
37.[1-(2，2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)辛基]-N’-羟基-2-苯乙基-丙二酰胺
38.N-羟基-N’-[1-(1-甲基氨基甲酰基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)辛基]-2-苯乙基-丙二酰胺
39.N-羟基-2-苯乙基-N’-(4-苯氧基-苯基)-丙二酰胺
40.N-羟基-2-苯乙基-N’-(3-苯基-丙基)-丙二酰胺
41.N-羟基-2-苯乙基-N’-(5-苯基-戊基)-丙二酰胺
42.N-羟基-N’-辛基-2-苯乙基-丙二酰胺
43.N-癸基-N’-羟基-2-苯乙基-丙二酰胺
44.N-羟基-N’-(3-甲基-1-苯乙基-丁基)-2-苯乙基-丙二酰胺
45.N-羟基-N’-(1-异丁基-5-苯基-戊基)-2-苯乙基-丙二酰胺
46.N-联苯-4-基-N’-羟基-2-苯基-丙二酰胺
47.N-羟基-2-苯基-N’-(4-对甲苯氧基-苯基)-丙二酰胺
48.[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-N’-羟基-2-苯基-丙二酰胺
49.(2-苯甲酰氨基-4-苯氧基-苯基)-N’-羟基-2-苯基-丙二酰胺
50.N-羟基-2-苯基-N’-(1-哌啶-1基甲基-辛基)-丙二酰胺
51.(1-丁基-辛基)-N’-羟基-2-苯基-丙二酰胺
52.[1-(2，2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)-辛基]-N’-羟基-2-苯基-丙二酰胺
53.N-羟基-N’-[1-(1-甲基氨基甲酰基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)辛基]-2-苯基-丙二酰胺
54.N-羟基-N’-(4-苯氧基-苯基)-2-苯基-丙二酰胺
55.N-羟基-2-苯基-N’-(3-苯基-丙基)-丙二酰胺
56.N-羟基-2-苯基-N’-(5-苯基-戊基)-丙二酰胺
57.N-羟基-N’-辛基-2-苯基-丙二酰胺
58.N-癸基-N’-羟基-2-苯基-丙二酰胺
59.N-羟基-N’-(3-甲基-1-苯乙基-丁基)-2-苯基-丙二酰胺
60.N-羟基-N’-(1-异丁基-5-苯基-戊基)-2-苯基-丙二酰胺
61. 2-苄基-N-羟基-N’-(4-苯氧基-4-吡啶基)-丙二酰胺
62.N-羟基-2-异丁基-N’-(4-苯氧基-4-吡啶基)-丙二酰胺
下述实施例和出版物用以理解本发明，本发明范围在权利要求书中阐明。可认为能在步骤中进行修改而不偏离本发明的精神。
实施例
合成抑制剂
缩写
OSu：     N-羟基丁二酰亚胺酯
ONp：     对硝基苯酯
Mal(iBu)：2-异丁基-丙二酸
Bn：      苄基
Z：       苄基羧基
Boc：     叔丁基羧基
homophe： 高苯基(homophenyl)丙氨酸
实施例1(±)HONH-Mal(iBu)-NH-(CH2)3-C6H5
a).(±)BnONH-Mal(iBu)-OH
在搅拌下，向邻苄基羟胺盐酸盐(4.79克，30毫摩尔)的50毫升THF悬浮液中加入甲醇钠(1.62克，30毫摩尔)，10分钟后蒸发溶剂。残余物再悬浮在50毫升THF中，并在0℃和(±)-EtO-Mal(iBu)-OK(6.78克，30毫摩尔)及EDCl.HCl(6.34克，33毫摩尔)反应。使反应混合物恢复至室温，12小时后，用带有5％KHSO4、5％NaHCO3和水的粗产物的AcOEt标准洗涤液处理。用MgSO4干燥有机层、蒸发，油状残余物用硅胶(0.040-0.063毫米)柱色谱纯化，洗脱剂为AcOEt/∶正己烷(1∶2)；(±)BnONH-Mal(iBu)-OEt的产率：7.45克(84.6％)的无色油；TLC(AcOEt)/正己烷，1∶2；Rf0.3)；1H-NMR(d6-DMSO)：和结构一致。
在10毫升THF和10毫升甲醇中的(±)BnONH-Mal(iBu)-OEt(3.53克，12毫摩尔)用在2毫升水中的NaOH(1.44克，36毫摩尔)在50℃皂化1小时。反应混合物用50毫升甲醇稀释，并在冰冷却下用10克大孔树脂15(H+-型，4.6毫摩尔/克)除去盐分。滤掉树脂，用甲醇洗涤，合并的滤液蒸干，产率3.2克(100％)针状物。TLC(CH3CN/H2O；4∶1)：Rf0.6；FAB-MS：m/z＝266.1[/M+1]+；C14H19NO4计算值为MT＝265.1；1H-NMR(d6-DMSO)；d＝11.26(s，1H，NHOBn)，7.34-7.39(m，5H，C6H5)，4.78(s，2H，CH2(Bn))，3.03(dd，1H，H-C2(Mal))，1.37-1.65(m，3H，H-C3(Mal)+H-C4(Mal))，0.85(2*d，6H，2*CH3)。b.(±)HONH-Mal(iBu)-NH-(CH2)3-C6H5
按苯乙基衍生物所述将BnONH-Mal(iBu)-OH转变为(3-苯基)丙酰胺，然后在标准条件下氢化以产生标题化合物，2步后，产率75％，熔点148℃，1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：10.46(s，1H，NHOH)，8.86(s，1H，NHOH)，7.69(dd，1H，NH-CH2-CH2-Bn))，7.15-7.30(m，5H，C6H5)，3.09(dd，2H，NH-CH2-CH2-CH2-ph)，3.01(t，1H，H-C2(Mal))，2.55(dd，2H，NH-CH2-CH2-CH2-ph)，1.69(q，2H，NH-CH2-CH2-CH2-ph，1.58(m，2H，H-C3(Mal))，1.43(n，1H，H-C4(Mal))，0.86+0.84(2*d，6H，H-C5(Mal))。实施例2(±)HONH-Mal(iBu)-NH-(CH2)7-CH3
按(3-苯基)丙基衍生物所述制备正辛酰胺化合物，产率68.5％，熔点151℃；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：10.42(s，1H，NHOH)，8.86(s，1H，NHOH)，7.55(dd，1H，NH-C8H17)，3.03(m，2H，NH-CH2-C7H15)，2.95(t，1H，H-C2(Mal))，1.20-1.70(m，15H，2*H-C3(Mal)，H-C4(Mal)，NH-CH2-C6H12-Me)，0.86+0.84(m，9H，NH-CH2-C6H12-Me+H-C5(Mal))。实施例3(±)HONH-Mal(CH2CH2-C6H5)-NH-(CH2)3-C6H5a.(±)-EtO-Mal(CH2CH2-C6H5)-OEt
按标准步骤通过丙二酸二乙酯和2-苯基-乙基溴化物的烷基化作用得到标题化合物。通过蒸馏收集产物(沸点：122℃，0.1mm)；产率：32.02克(61％)，无色油；TLC(AcOEt/正己烷，1∶1)：Rf 0.7。b.(±)BnONH-Mal(CH2CH2-C6H5)-OEt
在室温，EtOH中，将(±)-EtO-Mal(CH2CH2-C6H5)-OEt用1当量的KOH皂化。蒸干溶剂，残余物(2.74克，10.0毫摩尔)和苄基羟胺盐酸盐(1.60克，10.0毫摩尔)、HOBT(1.5克，10毫摩尔)、EDCI(1.92克，10毫摩尔)和NMM(1.01克，10毫摩尔)在THF(10毫升)中反应。12小时后，反应混合物用AcOEt稀释，并用5％KHSO4、5％NaHCO3和水洗涤。有机相用MgSO4干燥，产物从AcOEt/正己烷中结晶两次，产率1.87克(55％)；TLC(AcOEt/正己烷，1∶1)：Rf 0.4；1H-NMR(d6-DMSO)与指定的结构一致。c.(±)HONH-Mal(CH2CH2-C6H5)-NH-(CH2)3-C6H5
(±)BnONH-Mal(CH2CH2-C6H5)-OH与(3-苯基)丙胺偶合，并如对苄酰胺衍生物所述进行处理。然后按标准方式进行氢化，2步后以70％的产率分离标题化合物，熔点134℃；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：10.46(s，1H，NHOH)，8.91(s，1H，NHOH)，7.72(dd，1H，NH-CH2-CH2-Bn))，7.10-7.30(m，10H，2*C6H5)，3.09(dd，2H，NH-CH2-CH2-CH2-Ph)，2.95(t，1H，H-C2(Mal))，2.58(t，2H，H-C4(Mal))，2.55(t，2H，H-C4(Mal))，2.49(dd，2H，NH-CH2-CH2-CH2-Ph)，1.99(q，2H，H-C3(Mal))，1.71(q，2H，NH-CH2-CH2-CH2-Ph)。实施例4(±)HONH-Mal(Bn)-NH-(CH2)3-C6H5a.(±)BnONH-Mal(Bn)-OEt
如苯乙基衍生物所述方式制备(±)HONH-Mal(Bn)-OEt，并通过蒸馏分离。在室温下，EtOH中，用KOH皂化丙二酸二乙酯衍生物，得到的KO-Mal(Bn)-OEt(3.90克，15.0毫摩尔)与苄基羟胺盐酸盐(2.40克，15.0毫摩尔)、HOBT(1.5克，10毫摩尔)、EDCI(3.10克，16毫摩尔)和NMM(1.51克，15毫摩尔)在THF中反应。反应混合物用如对苯乙基化合物所述的方法进行处理，产率4.3克(88％)；TLC(AcOEt/正己烷，1∶1)：Rf 0.4；1H-NMR(d6-DMSO)与结构一致。b.(±)BnONH-Mal(Bn)-OH
(±)BnONH-Mal(Bn)-OEt用如对苯乙基类似物的方法用KOH进行皂化，产率95％；TLC(CH3CN/H2O，4∶1)：Rf0.55。c.(±)HONH-Mal(Bn)-NH-(CH2)3-C6H5
按(3-苯基)丙酰胺所述将(±)BnONH-Mal(Bn)-OH转化为苯乙基类似物，然后以标准方式氢化以60％的产率经2步制备标题化合物。熔点143℃；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：10.41(s，1H，NHOH)，8.87(s，1H，NHOH)，7.73(dd，1H，NH-CH2-CH2-Bn))，7.10-7.30(m，10H，2*C6H5)，3.05(t，1H，H-C2(Mal))，3.04(m，4H，NH-CH2-CH2-CH2-Ph，H-C3(Mal))，2.50(dd，2H，NH-CH2-CH2-CH2-Ph)，1.71(q，2H，NH-CH2-CH2-CH2-Ph)。实施例5抑制效果的测定(酶测定)
为了测定MMPs，例如HNC的抑制，催化结构域(分离和纯化参见实施例1)用具有不同浓度的抑制剂孵化。然后，以类似于F.Grams等(1993)3的方式测定标准底物的转化中最初的反应速度。合成的MMP底物是在C-末端与DNP(二硝基苯酚)偶合的七肽。所述的DNP残基通过该七肽的相邻色氨酸的位阻荧光猝灭。包括DNP基团的三肽断裂后，色氨酸的荧光增强了。因此底物的蛋白水解断裂可通过荧光值测定。
测定用缓冲液：
50mM Tris/HCl pH7.6(Tris＝三羟甲基氨基甲烷)
100mM NaCl 10mM CaCl2 5％MeOH(如果需要的话)
酶
8nM人嗜中性胶原酶的催化结构域(Met80-Gly242)
底物
10uM DNP-Pro-Leu-Gly-Leu-Trp-Ala-D-Arg-NH2
总的测试体积：1毫升
制备酶和抑制剂的试验缓冲溶液(25℃)。将底物直接放入溶液中开始反应，用280钠米和350钠米波长的激发和发射荧光光谱分别进行荧光底物的断裂。IC50值以抑制剂的浓度计算，该浓度是与没有抑制剂相比，将反应速率降低一半所需的浓度。
表I
不同抑制剂对HNC的IC50值
物质                                   实施例号  IC50
HONH-(Mal(iBu)-homophe-NHhBn(p-Me)(WO96/17838) 1.6μM
HONH-(Mal(iBu)-NH(CH2)3-Ph 1 0.62μM
HONH-COCH(Bn)-CO-NH(CH2)3-Ph 4 0.64μM
HONH-COCH(hBn)-CO-NH(CH2)3-Ph 3 0.56μM
HONH-(Mal(iBu)-NH(CH2)7-CH3 2 0.30μM
(Mal(iBu)＝2-异丁基丙二酸；homophe＝高苯基丙氨酸；NHhBn(p-Me)＝2-(4-甲基)苯基乙胺；hBn＝高苄基；Bn＝苄基；Ph＝苯基)。
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Claims (10)

1.通式I代表的化合物，或其药学上可接受的盐或药物前体
Figure A9881078300021
其中R1代表可任选被取代一到四次的链，且该链由7～11个包括至少7个碳原子的骨架原子组成，其条件为链中无肽基，并且链中至少开始的三个骨架原子是碳原子，R2为2-10个骨架原子的残基，其与HNC的氨基酸161相互作用，所述的残基为饱和或不饱和的、直链或支链的、且含有任选的纯环或杂环结构。
2.通式I代表的化合物，或其药学上可接受的盐或药物前体，
其中R1与S1’袋结构结合，且以H2N-R1计算的LogP值介于1-4，其条件为链中无肽基，并且链中至少开始的三个骨架原子是碳原子，R2为2-10个骨架原子的残基，其与HNC的氨基酸161相互作用，所述的残基为饱和或不饱和的，直链或支链的，且含有任选的纯环或杂环结构。
3.权利要求1或2的通式I化合物，其中R1中的链优选不含酯基。
4.权利要求1的通式I化合物，其中链的取代数目为2或更少，且在前3个骨架原子中仅有一个任选的取代基。
5.权利要求1-4之一的通式I化合物，其中R1为与HNC的S1’袋结合的残基，且为下列残基之一：
Figure A9881078300031
其中，R3和R4分别为H、C1-C10-烷基、芳基、芳烷基、C1-C10-杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳基杂烷基、芳基杂烷基，在苯基取代时，R3和R4彼此独立地为NR7R8，R7和R8彼此独立地为氢或低级烷基，在烷基取代时，R3和R4彼此独立地为SO2R9或COR10，R9为氢或低级烷基，R10为氢、低级烷基或氨基酸的Cα-残基之一，R5和R6分别为H、OH、卤素、低级烷基、低级链烯基或低级杂烷基，优选至少之一为氢，Y为O、S、NH、(CH2)n，n为1、2或3，Z为N或CH。
6.权利要求5所述的通式I化合物，其中R3和R4至少之一为氢，R5和R6至少之一为氢。
7.权利要求1-6之一所述的通式I化合物，其中R1中的原子与氮和链中最后一个非氢原子所形成的轴的最大距离为3埃。
8.权利要求1-7之一所述的通式I化合物，其中如果以H2N-R1计算，R1的logP值介于2-3.2。
9.含至少一种权利要求1-8之一所述的通式I化合物和药学辅剂及载体的治疗组合物。
10.权利要求1-8所述通式I化合物用于制备治疗剂的用途，其中该治疗剂是用于治疗MMP活性是关键因素的疾病。
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