CN1273409C - 制备磷酸钙化合物的聚合物溶胶的方法及在金属移植体上涂布此溶胶的方法 - Google Patents

制备磷酸钙化合物的聚合物溶胶的方法及在金属移植体上涂布此溶胶的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种根据溶胶-凝胶合成法制备透明均匀的磷酸钙化合物的聚合物溶胶的方法，该溶胶包含具有优异可润湿性和生物活性的磷灰石，也涉及在金属移植体上涂布该聚合物溶胶的方法，其中聚合物溶胶涂布在该金属移植体上，然后经热处理形成与该金属移植体牢固粘结的致密涂层。本发明的磷酸钙化合物的聚合物溶胶是通过如下步骤制备的：制备含有溶解在有机酸中的乙醇钙的钙盐溶液和含有溶解在该有机酸中的亚磷酸三乙酯或磷酸三乙酯的磷酸盐溶液；及将该钙盐溶液和该磷酸盐溶液混和制得混合溶液，并老化该混合溶液。

Description

制备磷酸钙化合物的聚合物溶胶的方法及 在金属移植体上涂布此溶胶的方法
技术领域
本发明涉及一种根据溶胶-凝胶合成法制备磷酸钙化合物的聚合物溶胶的方法，该溶胶包含具有优异生物活性的磷灰石，也涉及在金属移植体上涂布该聚合物溶胶的方法，其中聚合物溶胶涂布在该金属移植体上，然后经热处理形成与该金属移植体牢固粘结的致密涂层。本发明特别涉及一种制备磷酸钙化合物的聚合物溶胶的方法，其中由于钙和磷成分完全溶解在该聚合物溶胶中，所以该聚合物溶胶是透明均匀的且具有优异的可润湿性，以及将含有羟磷灰石的磷酸钙陶瓷的聚合物溶胶涂布在牙科及整形外科领域广泛应用的各种金属移植体上的方法，其中该聚合物溶胶涂布在该金属移植体上，然后经热处理形成与该金属移植体牢固粘结的致密涂层。
背景技术
在Kitsugi等的Biomaterials 16，1101-1107(1995)中已有将诸如羟磷灰石(Hydrixyapatite，HA，Ca10(PO4)6(OH)2)、磷酸三钙(Tricalciumphosphate，TCP，Ca3(PO4)2)、磷酸四钙(Tetracalcium phosphate，TTCP，Ca4P2O9)、焦磷酸钙(Calcium pyrophosphate，CPP，Ca2P2O7)等的磷酸钙陶瓷移植到兔子骨组织中的报告，他们使用透射电子显微镜(TEM：Transmission Electron Microscope)观察磷酸钙陶瓷和骨组织间的界面，结果发观在该界面上磷酸钙陶瓷与骨组织化学结合。
上述磷酸钙陶瓷的所有例子在与骨头直接结合这一点上完全相同，但是在人体内的溶解速度互不相同。众所周知，羟磷灰石是可移入到人体内的最稳定磷酸钙陶瓷，其化学特性与构成人体骨组织的无机物最类似，所以临床上正致力于把羟磷灰石陶瓷作为人造骨骼材料。然而，羟磷灰石陶瓷尽管其生物适和性优异，但其不能克服一般陶瓷所具有的脆性缺点，因而容易损坏。所以在必须能反复承受负荷的部位主要还是使用由不锈钢、钴铬合金、钛合金等金属材料制成的移植体。
为了将金属材料的优异机械强度与羟磷灰石的强生物适和性相结合，正在进行在金属移植体的表面涂布羟磷灰石的研究。在金属移植体表面上涂布羟磷灰石的最通常方法是等离子体喷涂法。等离子喷涂法是将羟磷灰石粉末利用载气使其通过20000～30000℃的等离子体区域，瞬间熔融后，粘合到目标基板上的涂布方法。等离子体喷涂法与溅射法、化学气相沉积法等其它方法相比其优点在于粘合强度大。
但是，当羟磷灰石粒子通过非常热的等离子体区域时，其化学结构受到损坏，从而诸如磷酸三钙、磷酸四钙、氧化钙、非结晶焦磷酸钙这样的分解产物大量产生，当涂布的目标基板移入到体内时，目标基板上的涂层将被人体吸收，从而导致发生涂层从目标基板解离或涂层强度明显降低的问题(参见Filiaggi et al.J.Biomed.Mater.Res.，25：1211-1229，1991)。
为解决上述问题研究了改进的涂布方法，但是羟磷灰石陶瓷的可能烧结温度为1100℃或更高，这本身就是存在的问题。金属移植体主要是使用不锈钢316L和钛合金(Ti-6A1-4V)，但是在1100℃或更高的温度时，其机械强度会大大降低并被剧烈氧化，所以必须在1000℃或更低的温度下才能致密烧结羟磷灰石涂层。
近来为降低羟磷灰石陶瓷的烧结温度，对合成纳米级羟磷灰石粒子(1nm＝10-9m)进行了许多试验。溶胶-凝胶合成法非常符合这种目的，所谓溶胶-凝胶法就是水解金属有机物以生成3～4nm的初始粒子，将初始粒子经过缩聚反应以形成凝胶网孔。除去溶剂，凝胶网孔干燥收缩，将其进行热处理而生成最终的陶瓷粒子。由于陶瓷粒子在化学上均匀、尺寸大大缩小，且陶瓷粒子具有优异的反应性，所以溶胶-凝胶合成法很有利。但是由于由溶胶-凝胶法制得的陶瓷粒子的量相对较少，所以溶胶-凝胶合成法仅能用于涂布方法这样的特殊目的。
当将由溶胶-凝胶法合成的磷灰石涂布至目标体上时，磷灰石在相对较低温度下结晶，其烧结温度大大降低，从这点来看，其作为新型的磷灰石涂布方法具有发展前景。在含有磷灰石的磷酸钙陶瓷的溶胶-凝胶合成法中重要的是选择适当的钙盐、磷酸盐及溶剂。另外，在溶胶-凝胶合成法中，均匀混和钙和磷酸并使彼此充分接触以得到所需要的老化条件是重要的。
美国专利第5,766,669号揭示了一种将磷灰石涂布到金属基板上的方法，此方法包括将硝酸钙(Ca(NO3)2)与磷酸铵溶液混和以制成磷灰石溶胶，将该磷灰石溶胶涂布到该金属基板上，及在950℃～1000℃下热处理制得的金属基板，由此制成磷灰石涂层。另外，美国专利第6,569,489号也揭示了一种将磷灰石涂布到基板上的方法，此方法包括在pH为6.0～7.5、温度为100℃或更低的溶解有钙离子、磷酸根离子、碳酸根离子的水溶液中浸渍要涂布的基板，浸渍足够长的时间以使磷灰石涂层和基板化学结合，从而在基板上形成结晶的磷灰石涂层。
另外，D.M.Liu等(Biomaterials 22 1721-1730，(2001))试图将磷灰石溶胶涂布到纯钛基板上，其中是将硝酸钙(Ca(NO3)2)溶解于无水乙醇中制得的溶液与通过将亚磷酸三乙酯和水加入到无水乙醇中并水解得到的溶液而成的另一种溶液混合，从而制得磷灰石溶胶。另外，K.A.Gross等(J.Mater.Sci.：Mater.In Med.9839-843，(1998))等提出一种制备磷灰石涂层的技术，包括将乙醇钙溶到乙醇和乙二醇的混合溶剂中所成的第一种溶液与亚磷酸三乙酯溶到乙醇和乙二醇的混合溶剂中所成的第二种溶液混合，由此制备磷灰石溶胶，将该溶胶涂布到钛基板上后，在800℃条件下热处理得到的基板，从而得到磷灰石涂层。
但是，采用磷灰石水溶液涂布基板或使用硝酸钙作为钙盐不是理想的，因为当在基板上涂布磷灰石水溶液时，由于磷灰石溶胶对基板的可润湿性较差，所以不能在整个基板上得到均匀厚度的涂层。
另外，使用乙醇和乙二醇的混和溶剂的情况也和将水作为溶剂的情况相同，磷灰石溶胶对基板的可润湿性下降，所以从根本上存在在基板上不能得到均匀致密的涂层的严重缺陷。可润湿性优异的溶胶由于能在整个基板表面上均匀分散，所以对于形成均匀的涂层是有益的。因此，在溶胶-凝胶涂布法中最重要的因素是由溶胶-凝胶合成法制得的溶胶对基板的可润湿性。
使用现有技术常用的磷灰石溶胶的涂布方法因为使用可润湿性差的溶胶，所以存在涂层不致密、厚度不均匀的问题。由此，尽管使用磷灰石溶胶的涂布方法简单且不需要价格高昂的设备，但还是不能广泛应用。
发明内容
因此，本发明针对现有技术中的上述问题而提出，本发明的一个目的是提供一种制备磷酸钙化合物的聚合物溶胶的方法，其中由于钙和磷成分完全溶解在该聚合物溶胶中，所以该聚合物溶胶是透明均匀的且具有优异的可润湿性和生物活性。
本发明的另一目的是提供一种将含有羟磷灰石的磷酸钙陶瓷的聚合物溶胶涂布在牙科及整形外科领域广泛使用的各种金属移植体上的方法，其中该聚合物溶胶涂布在该金属移植体上，然后经热处理形成与该金属移植体牢固粘结的致密涂层。
为实现上述目的，本发明提供一种含有磷灰石的磷酸钙化合物的聚合物溶胶的制备方法，该方法包括制备含有完全溶解在有机酸中的乙醇钙(Ca(OC2H5)2)的钙盐溶液和含有溶解在所述有机酸中的亚磷酸三乙酯(P(OC2H5)3)或磷酸三乙酯(PO(OC2H5)3)的磷酸盐溶液，将所述的钙盐溶液和所述的磷酸盐溶液混和以制得混合溶液，并老化所述的混合溶液。所述的有机酸选自丙酸(CH3CH2COOH)、乙酸(CH3COOH)及甲酸(HCOOH)中的任一种。
本发明还提供一种在金属移植体上涂布磷酸钙陶瓷的方法，该方法包括以下步骤：通过浸渍、旋涂或喷涂等方法将聚合物溶胶涂布到金属移植体的表面上；在60～100℃下水解该金属移植体上含有该聚合物溶胶的涂层；在300～500℃下预热处理在该金属移植体上经水解的涂层，以燃烧掉残留在经水解的涂层中的有机物；重复上述步骤使涂层增加到需要的厚度；在氮气中于500～800℃下烧结得到的金属移植体。
为了制备含有磷灰石的聚合物溶胶，准备特定的钙盐溶液和磷酸盐溶液，将其混和，然后老化。在本发明中，将乙醇钙粉末加到诸如丙酸、乙酸及甲酸等的有机酸中使有机酸中钙盐的摩尔浓度为0.005～1.0M，充分搅拌直至钙盐完全溶解在有机酸中，从而制得钙盐溶液(溶液A)。
此时，如果添加到有机酸中的乙醇钙粉末的摩尔浓度小于0.005M，那么浓度偏低，得到的磷灰石量不足。另一方面，如果添加到有机酸中的乙醇钙粉末的摩尔浓度超过1.0M，那么乙醇钙在有机酸溶剂中溶解不充分。因为乙醇钙具有潮解性，所以处理乙醇钙本身或溶液时必须在充分干燥的氩气或氮气中进行。
另外，将亚磷酸三乙酯或磷酸三乙酯加到诸如丙酸、乙酸及甲酸等的有机酸中使磷酸钙化合物中钙和磷的摩尔比为1.0～2.0，然后充分搅拌以制得磷酸盐溶液(溶液B)。与固体乙醇钙不同，因为亚磷酸三乙酯或磷酸三乙酯是液体，所以不需要经过其它的溶解处理。此时，因为磷酸三乙酯水解速度慢，所以其与钙盐的反应慢，因此制备磷灰石的时间变长，从而使用亚磷酸三乙酯作为磷酸盐。
所述的磷酸盐溶液(溶液B)中钙和磷的摩尔比(Ca/P)是1～2的原因在于当钙盐溶液(溶液A)和磷酸盐溶液(溶液B)混和得到的磷酸钙化合物中钙和磷的摩尔比(Ca/P)脱离上述摩尔比时，不能得到生物活性优异的磷酸钙化合物。
当将含有完全溶于其中的乙醇钙的钙盐溶液(溶液A)与含有溶于其中的亚磷酸三乙酯或磷酸三乙酯的磷酸盐溶液(溶液B)混和时，根据钙和磷的摩尔比(Ca/P)可以合成下面所述的磷酸钙化合物。
具体而言，当钙和磷的摩尔比(Ca/P)为1.0的时候制得焦磷酸钙(Ca2P2O7)、Ca/P为1.5时制得磷酸三钙(Ca3(PO4)2)、Ca/P为1.67时制得羟磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)、Ca/P为2.0时制得磷酸四钙(Ca4P2O9)。众所周知，焦磷酸钙(CPP；Ca2P2O7)、磷酸三钙(TCP；Ca3(PO4)2)、羟磷灰石(HA；Ca10(PO4)6(OH)2)及磷酸四钙(TTCP；Ca4P2O9)都具有优异的生物活性。
将通过混和钙盐溶液和磷酸盐溶液得到的磷酸钙化合物的混和溶液，在从常温到80℃温度下老化预定的时间，从而制得磷酸钙化合物的聚合物溶胶。其中常温下的老化时间最长为一周，80℃时最长为10小时。若不满足以上条件，就会有部分沉淀生成，从而得不到整体均匀的溶胶。
经过前述过程制得的溶胶呈浅赤褐色、透明并具有优异的可润湿性。
如前所述，得到生物活性优异的磷酸钙化合物的聚合物溶胶之后，采用浸渍、旋涂或喷涂等方法将该聚合物溶胶涂布到金属移植体上，然后将涂布有聚合物溶胶的金属移植体在60℃～100℃下水解，在300℃～500℃下预热处理经水解的涂层，以燃烧掉残留在涂层上的有机物；重复上述步骤以将涂层增加到需要的厚度。然后，厚度合适的涂层涂布完成后，在氮气中在500～1000℃下烧结得到的金属移植体。
此时，如果烧结温度不足500℃，有机物就不能完全燃烧。另一方面，如果烧结温度超过1000℃，移植体的机械强度将大大减小并且剧烈氧化。
将如前所述得到的磷酸钙化合物的聚合物溶胶涂布到各种金属移植体的表面，再经过热处理，从而在金属移植体上形成均匀、结构微细的致密涂层，并且聚合物溶胶对金属移植体的粘结强度较高。
附图说明
从下面结合附图对优选实施例的详细说明中可以清楚和更易理解本发明的这些和其它目的和优点，其中：
图1是按本发明制备的透明、稳定的磷灰石溶胶的照片。
图2是表明在无定形二氧化硅基板上滴一滴磷灰石溶胶后的状态的照片，用以测定溶胶的接触角。
图3是表明在无定形二氧化硅基板上形成的磷灰石涂层截面的扫描电子显微镜(SEM)照片。
图4是将磷灰石涂布的基板在600℃～800℃下热处理1小时后，用X射线衍射法测定的涂层的X射线衍射图。
图5是使用X射线能量散布分析仪(EDS)分析磷灰石涂层的图谱，用于测定涂层的构成成分。
图6和图7分别是用原子力显微镜观察在700℃下热处理1小时的磷灰石涂层的微细结构和表面粗糙度所得的照片。
图8是表明用钛合金和不锈钢制成的常用密质骨钉的照片，及通过将本发明的磷灰石溶胶涂布在常用密质骨钉上并在700℃下热处理1小时后制得的磷灰石涂布的骨钉的照片。
具体实施方式
下面参照附图详细说明本发明的优选实施例。
图1是按本发明制备的磷灰石溶胶的照片。按照本发明，将磷酸钙化合物的混合溶液在60℃老化6小时以制得磷灰石溶胶，其呈浅赤褐色且透明稳定。溶胶透明是指没有沉淀且溶胶均匀，这表明当其作为涂布液使用时能形成均匀的涂层。
图2是表明在无定形二氧化硅基板上滴一滴磷灰石溶胶后的状态的照片，用以测定溶胶的接触角。在实验中使用的磷灰石溶胶是在60℃下老化6小时制成的。通常接触角越大可润湿性越差。如图2所示，本发明的磷灰石溶胶在基板上分散到不能测定接触角的程度时，就可确定可润湿性优异。另外，如果溶胶的可润湿性优异，那么溶胶可在基板等的被涂布体上均匀喷涂，所以磷灰石溶胶适于作为涂布用的溶胶。
溶胶的涂布方法是在钴或钛合金等的金属基板，具体来说即是在牙科、整形外科等领域使用的各种金属移植体例如密质骨钉的表面上进行涂布，可以将预先洗净的金属移植体浸渍在老化的溶胶中，浸渍后用旋涂法或者喷涂法等方法进行涂布。
涂布结束的移植体放入60℃～100℃的干燥机中保持10～15分钟，以进一步水解，然后直接放入300℃～500℃的电炉中热处理，以燃烧掉残留在涂层表面的有机物，结晶成磷灰石涂层。为达到合适的厚度，需要重复上述操作。为了增大磷灰石溶胶的结晶度以及增大涂层颗粒的尺寸，需要提高热处理温度。但是500℃或更高的温度时，金属板可能氧化，所以需在氩气或氮气这样的惰性气体中进行热处理。
另外，在需要制得磷灰石粉末而不将磷灰石溶胶进行涂布时，可采用热水煮沸法对溶胶加热，保持在100℃使溶剂完全挥发得到粉末，将该粉末在氧化性气体中在700℃～1000℃下热处理两个小时，从而得到磷灰石粉末。
下面通过实施例详细说明本发明，但是本发明不局限于下述实施例。
实施例1及比较例1～3
在充满干燥氩气的手套状操作室(glove box)中，将乙醇钙分别溶解在5毫升的丙酸(实施例1)、5毫升的乙醇(比较例1)、5毫升的2-甲氧基乙醇(比较例2)、5毫升的乙二醇(比较例3)中，得到浓度为0.25M的钙盐溶液A。将亚磷酸三乙酯分别溶解在5毫升的丙酸(实施例1)、5毫升的乙醇(比较例1)、5毫升的2-甲氧基乙醇(比较例2)、5毫升的乙二醇(比较例3)中，制成磷酸盐溶液B，控制亚磷酸三乙酯的量使当溶液A和溶液B混合时钙和磷的摩尔比为1.67。将溶液B缓缓注入到溶液A中，混和两溶液后充分搅拌10分钟。然后，观察溶液中是否生成沉淀及溶液的可润湿性，将此结果记入下表1中。
                                         表1
  实施例1   比较例1   比较例2   比较例3
  钙盐种类   乙醇钙   乙醇钙   乙醇钙   乙醇钙
  磷酸盐种类   亚磷酸三乙酯   亚磷酸三乙酯   亚磷酸三乙酯   亚磷酸三乙酯
  溶剂   丙酸   乙醇   2-甲氧基乙醇   乙二醇
  钙盐浓度   0.25M   0.25M   0.25M   0.25M
  反应温度   常温   常温   常温   常温
  是否沉淀   没有沉淀、透明   乙醇钙不溶   产生沉淀   没有沉淀、透明
  可润湿性(无定形二氧化硅基板)   可润湿性优异   可润湿性优异   可润湿性优异   可润湿性差凝固
  是否适合涂布   适合   不适合   不适合   不适合
如表1所示，除了丙酸(实施例1)，还使用乙醇(比较例1)、2-甲氧基乙醇(比较例2)、乙二醇(比较例3)作为溶剂以溶解乙醇钙，但是使用乙醇(比较例1)时乙醇钙不溶；使用2-甲氧基乙醇(比较例2)时产生沉淀；使用丙酸(实施例1)和乙二醇(比较例3)时没有产生沉淀，得到透明的溶液。
在使用无定形二氧化硅基板的可润湿性试验中，使用丙酸(实施例1)、乙醇(比较例1)及2-甲氧基乙醇(比较例2)时可润湿性优异，但是使用乙二醇(比较例3)时可润湿性差，并且发生凝固现象。
因此可以看出，从是否产生沉淀和可润湿性等综合考虑，适于涂布的是丙酸(实施例1)。
实施例2和实施例3
在充满干燥氩气的手套状操作室中，将乙醇钙分别溶解在5毫升的乙酸(实施例2)、5毫升的甲酸(实施例3)中，得到浓度为0.25M的钙盐溶液A。将亚磷酸三乙酯分别溶解在5毫升的乙酸(实施例2)、5毫升的甲酸(实施例3)中，制成磷酸盐溶液B，控制亚磷酸三乙酯的量使当溶液A和溶液B混合时钙和磷的摩尔比为1.67。将溶液B缓缓注入到溶液A中，混和两溶液后充分搅拌10分钟。然后，观察溶液中是否生成沉淀及溶液的可润湿性，将此结果记入下表2中。
                            表2
  实施例2   实施例3
  钙盐种类   乙醇钙   乙醇钙
  磷酸盐种类   亚磷酸三乙酯   亚磷酸三乙酯
  溶剂   乙酸   甲酸
  钙盐浓度   0.25M   0.25M
  反应温度   常温   常温
  是否沉淀   没有沉淀、透明   没有沉淀、透明
  可润湿性(无定形二氧化硅基板)   可润湿性优异   可润湿性优异
  是否适合涂布   适合   适合
除了用乙酸(实施例2)和甲酸(实施例3)作溶剂外，采用和上述实施例1相同的方式进行实验，从结果可以看出乙酸和甲酸不产生沉淀，可润湿性优异，所以乙酸和甲酸适合于涂布用。
实施例4～7
在充满干燥氩气的手套状操作室中，将乙醇钙溶解在5毫升的丙酸中，得到浓度分别为0.3M、0.5M、1.0M、1.2M(实施例4～7)的钙盐溶液A。将亚磷酸三乙酯溶解在5毫升的丙酸中，制成磷酸盐溶液B，控制亚磷酸三乙酯的量使当溶液A和溶液B混合时钙和磷的摩尔比为1.67。将溶液B缓缓注入到溶液A中，混和两溶液后充分搅拌10分钟。然后，观察溶液中是否生成沉淀及溶液的可润湿性，将此结果记入下表3中。
                             表3
  实施例4   实施例5   实施例6   实施例7
  钙盐种类   乙醇钙   乙醇钙   乙醇钙   乙醇钙
  磷酸盐种类   亚磷酸三乙酯   亚磷酸三乙酯   亚磷酸三乙酯   亚磷酸三乙酯
  溶剂   丙酸   丙酸   丙酸   丙酸
  钙盐浓度   0.3M   0.5M   1.0M   1.2M
  反应温度   常温   常温   常温   常温
  钙盐是否溶解   完全溶解   完全溶解   存在极少量的不溶物   明显看到不溶的乙醇钙
  是否适合涂布   适合   适合   适合   不适合
在实施例4～7中，将乙醇钙溶解在溶剂中，乙醇钙的浓度为0.3～1.2M，可以观察到浓度为0.3M、0.5M、1.0M(实施例4～6)时，乙醇钙基本上完全溶解，但是浓度为1.2M时，能明显看到不溶的乙醇钙。
实施例8～12
在充满干燥氩气的手套状操作室中，将乙醇钙溶解在5毫升的丙酸中，得到浓度为0.25M的钙盐溶液A。将亚磷酸三乙酯溶解在5毫升的丙酸中，制成磷酸盐溶液B，控制亚磷酸三乙酯的量使当溶液A和溶液B混合时钙和磷的摩尔比为1.67。将溶液B缓缓注入到溶液A中，混和两溶液后充分搅拌10分钟。
在10分钟内将混和溶液的温度从常温升温到预定温度(常温、40℃、60℃、80℃及90℃；实施例8～12)，在预定温度下老化，同时观察不同时间的沉淀变化，将此结果记入下表4中。
                                            表4
  实施例8   实施例9   实施例10   实施例11   实施例12
  钙盐种类   乙醇钙   乙醇钙   乙醇钙   乙醇钙   乙醇钙
  磷酸盐种类   亚磷酸三乙酯   亚磷酸三乙酯   亚磷酸三乙酯   亚磷酸三乙酯   亚磷酸三乙酯
  溶剂   丙酸   丙酸   丙酸   丙酸   丙酸
  钙盐浓度   0.25M   0.25M   0.25M   0.25M   0.25M
  老化温度   常温   40℃   60℃   80℃   90℃
  生成沉淀的时间   9天左右开始沉淀   24小时后开始沉淀   16小时后开始沉淀   12小时后开始沉淀   3小时后开始沉淀
如上所述，表明混和溶液的老化温度分别是常温、40℃、60℃、80℃及90℃(实施例8～12)进行的实验结果，可看出生成沉淀的时间与老化温度成比例缩短。另外，在90℃下老化时，在3小时后开始产生沉淀，所以不能在涂布中确保适合的时间。
实施例13～16
在充满干燥氩气的手套状操作室中，将乙醇钙溶解在5毫升的丙酸中，得到浓度为0.25M的钙盐溶液A。将亚磷酸三乙酯溶解在5毫升的丙酸中，制成磷酸盐溶液B，控制亚磷酸三乙酯的量使当溶液A和溶液B混合时钙和磷的摩尔比分别为1.0、1.5、1.67、2.0(实施例13～16)。将溶液B缓缓注入到溶液A中，混和两溶液后充分搅拌10分钟。
在10分钟内将混和溶液的温度从常温升到120℃，在该温度下将溶剂完全挥发后，产生的粉末在1000℃热处理4小时。热处理后的粉末通过X射线衍射法分析以确定结晶态，其结果如表5所示。
                                              表5
  实施例13   实施例14  实施例15  实施例16
  钙盐种类   乙醇钙   乙醇钙  乙醇钙  乙醇钙
  磷酸盐种类   亚磷酸三乙酯   亚磷酸三乙酯  亚磷酸三乙酯  亚磷酸三乙酯
  溶剂   丙酸   丙酸  丙酸  丙酸
  钙盐浓度   0.25M   0.25M  0.25M  0.25M
  磷酸盐浓度   0.25M   0.16M  0.15M  0.125M
  干燥粉末在1000℃热处理4小时后的结晶态类型   β型焦磷酸钙(β-Ca2P2O7)   β型磷酸三钙(β-Ca3(PO4)2)  羟磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)  羟磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)和氧化钙(CaO)的混合物(1400℃热处理12小时后得到磷酸四钙(Ca4P2O9))
如上所述，制成钙和磷的摩尔比分别为1.0、1.5、1.67、2.0(实施例13～16)的混和溶液后，将从混和溶液中除去溶剂得到的粉末热处理后，可以确定钙和磷的摩尔比(Ca/P)为1.0(实施例13)时得到β型焦磷酸钙(β-Ca2P2O7)、摩尔比(Ca/P)为1.5(实施例14)时得到β型磷酸三钙(β-Ca3(PO4)2)、摩尔比(Ca/P)为1.67(实施例15)时得到羟磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)、摩尔比(Ca/P)为2.0(实施例16)时得到磷酸四钙(Ca4P2O9)的晶体。
实施例17
在充满干燥氩气的手套状操作室中，将乙醇钙溶解在5毫升的丙酸中，得到浓度为0.25M的钙盐溶液A。将亚磷酸三乙酯溶解在5毫升的丙酸中，制成磷酸盐溶液B，控制亚磷酸三乙酯的量使当溶液A和溶液B混合时钙和磷的摩尔比为1.67。将溶液B缓缓注入到溶液A中，混和两溶液后充分搅拌10分钟。将溶液的温度升温到60℃后，在6小时内保持此温度以进行老化。6小时后，将制成的溶液在常温下冷却，由此制成涂布用的磷灰石溶胶。
准备在丙酮溶液中洗过的无定形二氧化硅基板，将其浸渍在磷灰石溶胶中，然后慢慢取出，放入保持在100℃的干燥机中10分钟以水解。10分钟后，将其移到保持在500℃的电炉中15分钟，以将残留在涂层上的有机物燃烧掉，从而磷灰石结晶化。重复5次上述过程。然后，将涂层的状态记入下表6中。
比较例4
比较例4采取和实施例17同样的方式进行，制成磷灰石涂布用溶胶之后，准备在丙酮溶液中洗过的无定形二氧化硅基板，将其浸渍在磷灰石溶胶中，然后慢慢取出，放入保持在100℃的干燥机中10分钟以水解。10分钟后，重复5次涂布过程。最后，将基板移到保持在500℃的电炉中15分钟。过15分钟后取出基板，用肉眼观察涂布状态，状态结果如表6所示。
                                表6
  比较例4   实施例17
  涂布用溶胶的制备条件   钙盐种类   乙醇钙   乙醇钙
  磷酸盐种类   亚磷酸三乙酯   亚磷酸三乙酯
  溶剂   丙酸   丙酸
  钙盐浓度   0.25M   0.25M
  老化温度   60℃   60℃
  老化时间   6小时   6小时
  涂布条件   是否水解   100℃下水解10分钟   100℃下水解10分钟
  涂布过程的差异   重复5次涂布→水解的过程，然后涂层在500℃保持15分钟   重复5次涂布→水解→涂层在500℃保持15分钟的过程
         涂层状态   涂层局部被剥离，涂层不均匀   得到透明、均匀的涂层
在实施例17中重复5次涂布磷灰石涂布用溶胶→水解→涂层在500℃保持15分钟的操作时，能得到透明均匀的涂层，但是在比较例4中重复5次涂布→水解的操作，然后涂层在500℃保持15分钟时，结果是涂层局部被剥离且涂层不均匀。
然后，为了增加磷灰石的结晶度和涂层粒子的尺寸，将涂布过的基板以每分钟增加5℃的速度从600℃升温到800℃，然后保持1小时进行热处理。热处理后，再以每分钟降低5℃的速度冷却。图3是为了测定由该方法制成的磷灰石涂层的厚度而制作的涂层截面的扫描电子显微镜照片，从图3中能确认涂层的厚度大约为5微米(μm)。
图4是涂布有磷灰石的基板在600℃～800℃下热处理1小时后，为确认涂层的构成成分，采用薄膜X射线衍射分析法观察的X射线衍射图，其中在2θ为20°～40°的范围内以每分钟5°的速度进行扫描。从图4可看出，对于600℃热处理的基板能看到羟磷灰石衍射峰，当温度增加到700℃和800℃时衍射峰分裂成几个峰，这表明涂层的结晶度增加了。
图5是采用装有扫描电子显微镜(SEM)的X射线能量散布分析仪(EDS)进行分析的涂层图谱，用以测定涂层的构成成分。检测到大量的钙和磷，及检测到微量构成基板的硅。因此，可以确定涂层是由含有钙和磷的羟磷灰石构成。
图6和图7分别是用原子力显微镜(AFM)观察在700℃下热处理1小时的磷灰石涂层的微细结构和表面粗糙度所得的照片。参照图6，50～100nm的磷灰石粒子烧结致密，参照图7，涂层的凸凹处较少且厚度均匀。
另一方面，为了研究涂层的粘结强度使用计划测试仪(Scratch tester)进行分析，但是当向探针施加25N的力时涂层开始剥离。通常由于陶瓷涂层对切削工具的粘结强度约为30N，由此来看本发明制成的涂层其粘结强度适合于医疗应用。
图8是在临床实践中所用的由钛合金(Ti-6Al-4V)和不锈钢(SUS 316L)制成的常用密质骨钉(Ti、SUS)的照片，及通过将本发明的羟磷灰石溶胶(HA)涂布在常用密质骨钉上并在700℃下热处理1小时后制得的羟磷灰石涂布的骨钉(Ti-HA，SUS-HA)的照片。如图8所示，羟磷灰石涂布的骨钉其涂层透明致密。因此，在临床实践中使用的金属移植体也能用本发明的溶胶涂布。
如前所述，本发明提供一种磷酸钙化合物的聚合物溶胶的制备方法，其中由于钙和磷成分完全溶解在该聚合物溶胶中，所以该聚合物溶胶是透明均匀的且具有优异的可润湿性，以及提供将磷酸钙陶瓷的聚合物溶胶涂布在牙科及整形外科领域广泛应用的各种金属移植体上的方法，其中该聚合物溶胶涂布在该金属移植体上，然后经热处理形成与该金属移植体牢固粘结的均匀、结构细微的致密涂层。
因此，本发明能非常有效地将含有生物活性强的磷灰石的磷酸钙陶瓷以所需要的厚度致密地涂布到金属移植体表面。
以上对本发明的特定优选实施例进行了详细说明，但应该理解所用的实施例只是说明性的而不是限制性的。对上述启示的各种修改和变化对本领域所属技术人员是很明显的，这样的修改和变化仍然属于本发明范围。

Claims (10)

1.一种制备磷酸钙化合物的聚合物溶胶的方法，包括：
制备含有溶解在有机酸中的乙醇钙的钙盐溶液和含有溶解在所述有机酸中的亚磷酸三乙酯或磷酸三乙酯的磷酸盐溶液，其中所述的有机酸选自丙酸、乙酸及甲酸中的至少一种，且所述的亚磷酸三乙酯或磷酸三乙酯溶解在所述的有机酸中使得所述的磷酸钙化合物中钙和磷的摩尔比为1.0～2.0；及
将所述的钙盐溶液和所述的磷酸盐溶液混和制得混合溶液，并老化所述的混合溶液。
2.如权利要求1所述的制备磷酸钙化合物的聚合物溶胶的方法，其中所述的乙醇钙溶解在所述的有机酸中使得所述的有机酸中乙醇钙的摩尔浓度为0.005～1.0M。
3.如权利要求1所述的制备磷酸钙化合物的聚合物溶胶的方法，其中所述的磷酸钙化合物选自羟磷灰石、磷酸三钙、磷酸四钙及焦磷酸钙中的至少一种。
4.如权利要求1所述的制备磷酸钙化合物的聚合物溶胶的方法，其中所述的混合溶液在常温下的老化时间最长为一周，或者在80℃时老化时间最长为10小时。
5.一种在金属移植体上涂布磷酸钙陶瓷的方法，包括如下步骤：
制备含有溶解在有机酸中的乙醇钙的钙盐溶液和含有溶解在所述有机酸中的亚磷酸三乙酯或磷酸三乙酯的磷酸盐溶液，其中所述的有机酸选自丙酸、乙酸及甲酸中的至少一种，且所述的亚磷酸三乙酯或磷酸三乙酯溶解在所述的有机酸中使得所述的磷酸钙化合物中钙和磷的摩尔比为1.0～2.0；
将所述的钙盐溶液和所述的磷酸盐溶液混和制得混合溶液，并将所述的混合溶液在常温下老化最长为一周或者在80℃时老化最长为10小时，从而制得磷酸钙化合物的聚合物溶胶；
将所述的聚合物溶胶涂布到金属移植体的表面上；
水解所述的金属移植体上含有所述的聚合物溶胶的涂层；
预热处理在所述的金属移植体上经水解的涂层，以燃烧掉残留在经水解的涂层中的有机物；
重复上述步骤使镀膜增加到需要的厚度；及
在氮气中于500～800℃下烧结得到的金属移植体。
6.如权利要求5所述的涂布磷酸钙化合物陶瓷的涂布方法，其中所述的有机酸选自丙酸、乙酸及甲酸中的至少一种。
7.如权利要求5所述的磷酸钙化合物陶瓷的涂布方法，其中所述的乙醇钙溶解在所述的有机酸中使得所述的有机酸中乙醇钙的摩尔浓度为0.005～1.0M。
8.如权利要求5所述的磷酸钙化合物陶瓷的涂布方法，其中所述的涂布方法选自浸渍、旋涂或喷涂法中的任一种。
9.如权利要求5所述的磷酸钙化合物陶瓷的涂布方法，其中所述的水解的在60～100℃下进行。
10.如权利要求5所述的磷酸钙化合物陶瓷的涂布方法，其中所述的预热处理在300～500℃下进行。
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