CN1267101C - 一种注射用枸橼酸阿奇霉素的冻干制剂及其制备方法 - Google Patents

一种注射用枸橼酸阿奇霉素的冻干制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种注射用枸橼酸阿奇霉素的冻干制剂，它是通过下列配方的原料制备的：1重量份阿奇霉素、0.64-0.80重量份枸橼酸、0.32重量份氢氧化钠、0.57-0.87重量份甘露醇和14-18重量份注射用水。具体地，该冻干制剂是通过下列步骤制备的：将1重量份的阿奇霉素、0.64-0.80重量份的枸橼酸、0.32重量份的氢氧化钠和0.57-0.87重量份的甘露醇加入14-18重量份的注射用水溶解；调节溶液pH值至3.5-7.5，加入0.04%针用活性炭，70℃下搅拌20min，用灭菌的6号砂芯加0.22μm滤膜脱炭除菌过滤；和冷冻干燥。

Description

一种注射用枸橼酸阿奇霉素的冻干制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及阿奇霉素的注射用制剂及其制备方法。
背景技术
阿奇霉素为第三代大环内酯类抗菌药，化学名是(2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R)-13-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核糖-己吡喃糖环)氧化]-2-乙基-3，4，10-三羟基-3，5，6，8，10，12，14-庚甲基-11-[[3，4，6，-三脱氧-3-(二甲胺)-β-D-木-己吡喃糖环]氧化]-1-氧-6-十五烷氮杂-15-酮，通过阻碍细菌转肽过程，抑制细菌蛋白质合成而杀灭细菌。对革兰氏阳性菌、部分革兰氏阴性菌、厌氧菌、支原体、螺旋体、衣原体均有较强抗菌作用，对呼吸道感染疗效显著。阿奇霉素对非传染性疾病也有一定作用(见WO02087596)。阿奇霉素生物利用度高、体内抗菌活性强、组织渗透性强、疗效显著、安全性及耐受性好。人体药动学表明，阿奇霉素生物半衰期非常长，具有很好的临床使用价值。但阿奇霉素几乎不溶于水，仅能溶于多元醇如聚乙二醇、丙三醇等，但不稳定，故目前仅有其口服制剂。目前市场上急需具有良好贮存稳定性的注射用阿奇霉素注射剂。
发明内容
本发明的发明人实验发现阿奇霉素在水中几乎不溶，但能够在pH3.5-7.5的水溶液中溶解，故采用枸橼酸调节溶液pH至3.5-7.5。冻干工艺中预冻、一次干燥以及再干燥的时间、温度直接影响制品的外观及水分等，一般冻干工艺中采取一次预冻、再干燥温度为35℃，所得制品在生产中易喷瓶、制品水分高、复溶困难且稳定性差，本发明的发明人对冻干工艺进行研究、改进，完成了本发明。
本发明的目的是提供一种冻干时易于成形，且成形良好，制品外观疏松、含水量低、复溶迅速、稳定性高的注射用枸橼酸阿奇霉素的冻干制剂。本发明的另一个目的是提供注射用枸橼酸阿奇霉素的冻干制剂的制备方法。
本发明提供了一种注射用枸橼酸阿奇霉素的冻干制剂，它是通过下列配方的原料制备的：
阿奇霉素                    1重量份
枸橼酸                      0.64-0.80重量份
氢氧化钠                    0.32重量份
甘露醇                      0.57-0.87重量份
注射用水                    14-18重量份。
本发明的注射用枸橼酸阿奇霉素的冻干制剂优选具有下列配方：
阿奇霉素                    1重量份
枸橼酸                      0.72重量份
氢氧化钠                    0.32重量份
甘露醇                      0.72重量份
注射用水                    16重量份。
本发明还提供了注射用枸橼酸阿奇霉素的冻干制剂的制备方法，其包括以下步骤：
将1重量份的阿奇霉素、0.64-0.80重量份的枸橼酸、0.32重量份的氢氧化钠和0.57-0.87重量份的甘露醇加入14-18重量份的注射用水溶解；
调节溶液pH值至3.5-7.5，加入0.04％针用活性炭，70℃下搅拌20min，用灭菌的6号砂芯加0.22μm滤膜脱炭除菌过滤；
冷冻干燥。
按照本发明的方法，其特征在于冷冻干燥步骤是按下列工艺步骤完成的：
(1)反复预冻：将制品冷冻至-38℃，提升制品温度至-10℃～-7℃，保温1h，再将制品降温至-38℃～-40℃，
(2)一次升华干燥：在2h之内将导热油升温至-20℃，并在-20℃～-5℃保温，主要通过控制前箱的真空度来确定具体的保温温度，保温时间约为12h，
(3)再干燥：在4-6小时之内将导热油升温至20℃，以前箱真空度来确定升温速度，再将导热油升温至45℃，并在45℃保温2-3小时。
该制备工艺中pH值优选为6.5。
具体地，本发明的注射用枸橼酸阿奇霉素的冻干制剂制备方法如下：
a.称取处方量的氢氧化钠置于灭菌烧杯中，加适量注射用水溶解；
b.称取处方量的枸橼酸，置于灭菌过的烧杯中，加入部分注射用水，搅拌使溶解，将上述氢氧化钠溶液加至其中，搅匀；
c.称取处方量的阿奇霉素加入其中，搅拌使溶解；
d.加入处方量的甘露醇，搅拌溶解，加注射用水至全量；
e.调节pH值，加入0.04％针用活性炭，70℃下搅拌20min，用灭菌的6号砂芯加0.22μm滤膜脱炭除菌过滤；
f.合格后灌装于无菌玻璃瓶中；
g.反复预冻：将制品冷冻至-38℃，提升制品温度至-10℃～-7℃，保温1h，再将制品降温至-38℃～-40℃；
h.一次升华干燥：在2h之内将导热油升温至-20℃，并在-20℃～-5℃保温，主要通过控制前箱的真空度(1号机8.5-10.0Pa，2号机3.2-5.0Pa)来确定具体的保温温度，保温时间约为12h；
i.再干燥：在4-6小时之内将导热油升温至20℃(升温速度与一次升华干燥一样，以前箱真空度来确定)，再将导热油升温至45℃，并在45℃保温2-3小时；
j.塞胶塞，轧盖，即得。
在本发明的制剂中，枸橼酸为辅料，用于pH值调节剂；甘露醇为辅料，为赋形剂。采用本发明的制备方法制成的注射用枸橼酸阿奇霉素在冻干时易于成形，且成形良好，采用本发明的方法能够使冻干制品外观疏松、含水量低、复溶迅速、稳定性高。该制品制备工艺可行，质量可靠，所得制品利于长期贮存和运输。
具体实施方式
实施例1：
处方组成为：
(a)阿奇霉素                62.5mg/ml
(b)枸橼酸                  45mg/ml
(c)氢氧化钠                20mg/ml
(d)甘露醇                  45mg/ml
(e)注射用水                1ml
以制成100瓶注射用枸橼酸阿奇霉素制品为例，具体制备方法是称取处方量的氢氧化钠置于灭菌烧杯中，加适量注射用水，搅拌，溶解；称取处方量的枸橼酸，置于灭菌过的烧杯中，加入150ml注射用水，搅拌使溶解，将上述氢氧化钠溶液加至其中，搅匀；称取处方量的阿奇霉素加入其中，搅拌使溶解；加入处方量的甘露醇，搅拌溶解，加注射用水至200ml，调节pH值至6.5，加入0.04％针用活性炭，70℃下搅拌20min，用灭菌的6号砂芯加0.22μm滤膜脱炭除菌过滤，合格后按每瓶2mL灌装于10ml无菌玻璃瓶中；置于冷冻干燥机中开始反复预冻：将制品冷冻至-38℃，提升制品温度至-10℃～-7℃，保温1h，再将制品降温至-38℃～-40℃；进行一次升华干燥：在2h之内将导热油升温至-20℃，并在-20℃～-5℃保温，主要通过控制前箱的真空度(1号机8.5-10.0Pa，2号机3.2-5.0Pa)来确定具体的保温温度，保温时间约为12h；再干燥：在4-6小时之内将导热油升温至20℃(升温速度与一次升华干燥一样，以前箱真空度来确定)，再将导热油升温至45℃，并在45℃保温2-3小时；塞胶塞，轧盖，即得。
实施例2：溶液pH值不同对于注射用枸橼酸阿奇霉素的稳定性的影响。
溶液按实施例1所述的类似程序制成含主药量62.5mg/ml的注射用枸橼酸阿奇霉素。结果见表1。
表1.pH值对于注射用枸橼酸阿奇霉素的稳定性的影响
  pH值   有关物质％
  3.5   3.5
  4.5   2.7
  5.5   1.8
  6.5   1.3
  7.5   2.9
实施例3：制备工艺中枸橼酸浓度不同对于注射用枸橼酸阿奇霉素制品的影响。
溶液按实施例1所述类似程序制成含枸橼酸45*(1±10％)mg/ml范围中五种不同浓度的注射用枸橼酸阿奇霉素。结果见表2。
表2.枸橼酸浓度对于注射用枸橼酸阿奇霉素制品的影响
  枸橼酸浓度(mg/ml)   复溶       含量％(60℃、10天)
  0天   10天   含量变化
  40   良好   100.4   99.3   -1.1
  43   良好   100.1   99.1   -1.0
  45   良好   100.3   99.5   -0.8
  47   良好   99.8   99.0   -0.8
  50   良好   99.6   98.9   -0.7
实施例4：制备工艺中甘露醇浓度不同对于注射用枸橼酸阿奇霉素制品外观的影响。
溶液按实施例1所述类似程序制成含甘露醇45*(1±20％)mg/ml范围中五种不同浓度的注射用枸橼酸阿奇霉素。结果见表3。
表3.甘露醇浓度对于注射用枸橼酸阿奇霉素制品的影响
  甘露醇浓度(mg/ml)   制品外观
  36   疏松块状
  40   疏松块状
  45   疏松块状
  50   疏松块状
  54   疏松块状

Claims (2)

1.一种注射用枸橼酸阿奇霉素的冻干制剂的制备方法，包括以下步骤：
将1重量份的阿奇霉素、0.64～0.80重量份的枸橼酸、0.32重量份的氢氧化钠和0.57～0.87重量份的甘露醇加入14～18重量份的注射用水溶解；
调节溶液pH值至3.5～7.5，加入0.04％针用活性炭，70℃下搅拌20min，用灭菌的6号砂芯加0.22μm滤膜脱炭除菌过滤；
冷冻干燥：
(1)反复预冻：将制品冷冻至-38℃，提升制品温度至-10℃～-7℃，保温1h，再将制品降温至-38℃～-40℃，
(2)一次升华干燥：在2h之内将导热油升温至-20℃，并在-20℃～-5℃保温，主要通过控制前箱的真空度来确定具体的保温温度，保温时间为12h，
(3)再干燥：在4～6小时之内将导热油升温至20℃，以前箱真空度来确定升温速度，再将导热油升温至45℃，并在45℃保温2～3小时。
2.根据权利要求1所述的注射用枸橼酸阿奇霉素的冻干制剂的制备方法，其特征在于调节溶液pH值至6.5。
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