CN1265810C - 一种治疗乳腺增生病的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
一种治疗乳腺增生病的药物组合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种治疗乳腺增生病的药物组合物，其主要是由鹿角5.3～12.3份、何首乌5.3～12.3份、蛇床子5.3～12.3份、牡丹皮5.3～12.3份、赤芍5.3～12.3份、郁金5.3～12.3份、昆布5.3～12.3份、牡蛎13.7～19.7份按重量配比制备而成，可以制成任何一种常用内服剂型，具有激素调节、抗炎、消肿、镇痛的作用，从而标本兼治、疗效提高且巩固。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗乳腺增生病所致的乳房疼痛、乳房肿块的药物组合物及其制备方法，具体为含中药提取物的药物组合物及其制备方法。
背景技术
乳腺增生病属于中医“乳癖”的范畴，历代医家对本病均有论述，以“治乳症，不出一气字，定之矣”(《外证医案汇编》)为治则者多，疏肝理气为主法进行治疗。经专家认为，乳腺增生病与月经周期关系密切，在发病机理上，西医的垂体—乳腺—性腺轴学说，中医的肝肾不足、冲任失调、肝失疏泻血淤痰凝的理论，虽然两者的理论体系不同，但都明确地揭示了乳腺增生病表现的乳腺增生、乳房胀痛只是疾病的表象，而西医的性激素失衡，中医的肝肾不足、冲任失调都是疾病发生的本质。本病的发生以本虚标实，虚实夹杂为其特点。治疗乳腺增生病，预防癌变是目前医学界正在研究的一个重要课题。目前西医主要采用激素治疗，但激素治疗周期长，复发率高，副作用大，而且会扰乱体内激素的平衡。国内大多采用中医药治疗乳腺增生病。目前医疗市场上，治疗乳腺增生病的中成药有天冬素片、乳癖冲剂、乳康片、乳增宁等。专利文献也许多治疗乳腺增生的药物，如林俊生在A61K35/78中描述的乳增平和董守义在00124853.7中描述的治疗乳腺增生病的中药乳安胶囊等等，这些药主要以疏肝理气，化痰散结居多。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：研发一种治疗乳腺增生病的中药提取物的药物组合物，及其可工业化生产的制备方法。所述药物组合物应具有补益肝肾，调摄冲任为主，行瘀化痰、散结止痛为辅，即同时具有激素调节、抗炎、消肿、镇痛的作用，从而标本兼治、疗效提高且巩固。
为解决上述技术问题，本发明提供技术方案如下。
一种治疗乳腺增生病的药物组合物，其特征在于主要是由下列重量份的原料药制成：鹿角5.3～12.3份、何首乌5.3～12.3份、蛇床子5.3～12.3份、牡丹皮5.3～12.3份、赤芍5.3～12.3份、昆布5.3～12.3份、牡蛎13.7～19.7份。较好的原料药的用量为：鹿角7.3～9.3、何首乌7.3～9.3份、蛇床子7.3～9.3份、牡丹皮7.3～9.3份、赤芍7.3～9.3份、昆布7.3～9.3份、牡蛎15.7～17.7份。更为理想的原料药的用量为：鹿角8.3份、何首乌8.3份、蛇床子8.3份、牡丹皮8.3份、赤芍8.3份、昆布8.3份、牡蛎16.7份。
上述药物组合物的制备方法，包括下列步骤：
a)称取各原料药鹿角、何首乌、蛇床子、牡丹皮、赤芍、昆布、牡蛎，备用；
b)将鹿角用水提取，浓缩水提液，得提取物A；
c)将牡丹皮水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，冷藏，抽滤得丹皮酚结晶B，牡丹皮药渣和水液备用；
d)取何首乌、蛇床子、赤芍、昆布、牡蛎与c)中的牡丹皮药渣和水液，用水提取，同时收集蛇床子挥发油另存(除了蛇床子显油性，其它何首乌、赤勺、昆布、牡蛎不显油性，提取时无挥发性成分)；浓缩水提取液，加乙醇调节含醇量达50％～90％，滤去沉淀物，减压回收乙醇并浓缩成浸膏C；
e)将浸膏C与鹿角提取物A混合，干燥，粉碎，得浸膏粉；
f)将丹皮酚结晶B加适量无水乙醇溶解后，与蛇床子挥发油混合，加入β-环糊精，研成糊状物，干燥后得包合物；
g)将e)的浸膏粉与f)的包合物混合，就制成了本发明药物组合物的活性组分。前述药物组合物，其中原料药还有：郁金5.3～12.3份。
加入郁金后各组分较好的用量为：鹿角7.3～9.3、何首乌7.3～9.3份、蛇床子7.3～9.3份、牡丹皮7.3～9.3份、赤芍7.3～9.3份、郁金7.3～9.3份、昆布7.3～9.3份、牡蛎15.7～17.7份。其中各组分的更为理想的用量为：鹿角8.3份、何首乌8.3份、蛇床子8.3份、牡丹皮8.3份、赤芍8.3份、郁金8.3份、昆布8.3份、牡蛎16.7份。
上述加入郁金后药物组合物的制备方法，包括下列步骤：
a)称取各原料药鹿角、何首乌、蛇床子、牡丹皮、赤芍、郁金、昆布、牡蛎，备用；
b)将鹿角用水提取，浓缩水提液，得提取物A；
c)将牡丹皮水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，冷藏，抽滤得丹皮酚结晶B，牡丹皮药渣和水液备用；
d)取何首乌、蛇床子、赤芍、郁金、昆布、牡蛎与c)中的牡丹皮药渣和水液，用水提取，同时收集蛇床子挥发油另存；浓缩水提取液，加乙醇调节含醇量达50％～90％，滤去沉淀物，减压回收乙醇并浓缩成浸膏C；
e)将浸膏C与鹿角提取物A混合，干燥，粉碎，得浸膏粉；
f)将丹皮酚结晶B加适量无水乙醇溶解后，与蛇床子挥发油混合，加入β～环糊精，研成糊状物，干燥后得包合物；
g)将e)的浸膏粉与f)的包合物混合，就制成了本发明药物相组合物的活性组分。
前述药物组合物的制备方法，其中将步骤g)制得的活性组分与口服制剂常规辅料混合，制粒，装胶囊或压片。
前述不含郁金的药物组合物与加入郁金后的药物组合物的制备方法中：
步骤b)鹿角用10倍量水煎煮提取，浓缩水提液至相对密度1.05～1.15，得提取液物A；
步骤c)将牡丹皮水蒸气蒸馏，收集蒸馏液至牡丹皮药材重量的9～11倍的量，冷藏24～48小时，抽滤，得丹皮酚结晶B；
步骤d)取何首乌、蛇床子、赤芍、郁金、昆布、牡蛎与c)中的牡丹皮药渣和水液，加水煎煮提取，同时收集蛇床子挥发油另存；浓缩煎煮液至相对密度1.15～1.25，浓缩液加乙醇调节含醇量达60％～80％，冷藏，滤去沉淀，减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.05～1.10，得浸膏C；或者
步骤d)先取何首乌、赤芍加入60～85％乙醇回流提取2～3次，每次1～2小时，合并乙醇提取液，备用C1；取蛇床子、昆布、牡蛎、郁金，与牡丹皮、何首乌、赤芍提取过的药渣合并，加8～12倍量的水，煎煮2～4次，每次1～3小时，同时收集蛇床子挥发油另存，合并煎煮液，浓缩至相对密度1.15～1.25，加乙醇调节含醇量达60～80％，冷藏，滤去沉淀，醇液与上述备用C1合并，减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.05～1.10，得浸膏C；
步骤f)将丹皮酚的结晶B按重量计加入2倍量无水乙醇溶解后与蛇床子挥发油混匀，再分次加入按重量计为丹皮酚与蛇床子挥发油总量的4倍量的β～环糊精及20％～60％的乙醇适量，于40～55℃下研磨，所得糊状物30～60℃真空干燥，得包含物。
上述治疗乳腺增生病的药物组合物，这些原料组合使得各药物功效产生协同作用，从而能有效治疗乳腺增生病所致的乳房疼痛、乳房肿块。其中选用的鹿角味咸，性温，入肝、肾二经，具有益肾、行血、消肿之功，主治疮疡肿毒、淤血作痛，虚劳内伤，腰脊疼痛。现代临床上用其治疗乳腺小叶增生病、急性乳腺炎，单用鹿角锉成细末，装入胶囊即可获得较好的疗效，《本草纲目》谓其对本病的标实有“消肿辟邪”之功，对乳腺增生的病因有直接的治疗作用。何首乌性温，味甘，入肝肾经，具有补肝肾、强筋骨、乌须发的功效。主治肝肾阴亏，须发早白，腰膝酸软，筋骨酸痛等症。蛇床子味辛苦，性温，入脾、肾经，具有温肾助阳，祛风燥湿之功效，主治肾虚阳痿、女子不育、风湿痹痛等症。牡丹皮性凉，味辛苦，入心、肝、肾经，具有清热、凉血、和血、消淤之功效，为血中之气药。适用于血淤诸症。赤芍，性凉，味酸苦，入肝、脾经，具有行淤、止痛、凉血、消肿之功，主治淤滞经闭、疝瘕积聚、胸胁疼痛等症。昆布，性寒，味咸，入肝、胃经，具有消痰结、散瘿瘤的功效。主治瘿瘤、瘰疬等症。牡蛎，性凉、味咸涩，入肝肾经，具有化痰软坚、清热除湿之功效，另外，郁金，性寒，味辛、苦，归心、肝胆经，具有活血止痛，行气解郁，清心凉血，疏肝利胆的功效，有助于提高治疗乳腺增生病的效果。
上述治疗乳腺增生病的药物组合物，其特征在于，所述药物原料可与药学上可接受的辅料混合，制成各种制剂。
一种治疗乳腺增生病的药物组合物的制备方法：按重量比取原料鹿角5.3～12.3份、何首乌5.3～12.3份、蛇床子5.3～12.3份、牡丹皮5.3～12.3份、赤芍5.3～12.3份、郁金5.3～12.3份、昆布5.3～12.3份、牡蛎13.7～19.7份；将上述原料中的鹿角用水提取，浓缩水提液，得提取液物A，牡丹皮水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，冷藏，抽滤得丹皮酚结晶B，牡丹皮药渣和水液备用。另取处方药材合并牡丹皮药渣和水液水提取，分离收集蛇床子挥发油另存，合并煎煮液，浓缩水提液，加乙醇调节含醇量达50％～90％，冷藏，滤过，减压回收乙醇并浓缩成稠膏C。将稠膏C与鹿角提取物A合并，搅匀，真空干燥，粉碎，过筛。将上述丹皮酚结晶B加2倍量无水乙醇溶解后与上述蛇床子挥发油混匀，研匀，40～55℃下研磨，所得糊状物30～60℃真空干燥，得包合物。将上述干浸膏粉与包合物混匀，添加适量辅料，制粒，分装，制成1000粒。
治疗乳腺增生病药物组合物的较好的制备方法为：按重量比取原料：鹿角7.3～9.3份、何首乌7.3～9.3份、蛇床子7.3～9.3份、牡丹皮7.3～9.3份、赤芍7.3～9.3份、郁金7.3～9.3份、昆布7.3～9.3份、牡蛎15.7～17.7份，将上述原料中的鹿角用水提取，浓缩水提液至相对密度1.05～1.15，得提取液物A，牡丹皮水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，冷藏，抽滤得丹皮酚结晶B，牡丹皮药渣和水液备用。另取处方药材合并牡丹皮药渣和水液水提取，分离收集蛇床子挥发油另存，合并煎煮液，浓缩至相对密度1.15～1.25，浓缩液加乙醇调节含醇量达60％～80％，冷藏，滤过，减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.05～1.10，得稠膏C。将稠膏C与鹿角提取物A合并，搅匀，真空干燥，粉碎，过筛。将上述丹皮酚结晶B加2倍量无水乙醇溶解后与上述蛇床子挥发油混匀，研匀，30～50℃下研磨，所得糊状物30～50℃真空干燥，得包合物。将上述干浸膏粉与包合物混匀，添加适量辅料，制粒，分装，制成1000粒。
治疗乳腺增生病药物组合物更为合适的制备方法：按重量比取原料：鹿角8.3份、何首乌8.3份、蛇床子8.3份、牡丹皮8.3份、赤芍8.3份、郁金8.3份、昆布8.3份、牡蛎16.7份。先将鹿角加10倍量水浸泡1小时，煎煮3次，每次2小时，合并煎煮液，浓缩至相对密度1.05，得稠膏A。牡丹皮水蒸气蒸馏，收集蒸馏液至药材量的10倍量，冷藏24～48小时，抽滤，得丹皮酚结晶B。牡丹皮药渣与水液备用。处方量的何首乌、赤芍加入70％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，合并乙醇提取液，备用C1。另取处方其余药材合并牡丹皮、何首乌、赤芍等药渣，加10倍量的水，煎煮3次，每次2小时，分离收集蛇床子挥发油另存，合并3次煎煮液，浓缩至相对密度1.20，加95％的乙醇调节含醇量达70％，冷藏，滤过，醇沉液与上述备用C1合并，减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.10的稠膏C。将上述稠膏C与鹿角浸膏A合并，搅匀，真空干燥，粉碎，过筛，备用E。将丹皮酚的结晶B加入2倍量无水乙醇溶解后与上述挥发油混匀，分次加入丹皮酚与挥发油总量4倍量的β～环糊精混悬液研匀，40℃下研磨6小时，所得糊状物于40℃真空干燥，得包含物F。将上述干浸膏粉E与包合物F混匀，添加适量淀粉，滑石粉，制粒，充填胶囊，分装，制成1000粒。
所述治疗乳腺增生病药物组合物的制备方法，可以加入制备不同剂型时所需的各种常规辅料，如崩解剂、润滑剂、粘合剂等以常规的中药制剂方法制备成各种常用剂型。本发明药物活性组分制备工艺中还可采用CO2超临界萃取，微囊化包合、微粉化技术。
本发明的中药组合物，以补益肝肾，调摄冲任为主，行淤化痰、散结止痛为辅，适用于乳腺增生引起的乳房疼痛、乳房肿块，由于标本兼顾，所以疗效提高且巩固。本发明药物组合物质量稳定、疗效确切。本发明含中药提取物的药物组合物的制备方法，利于工业化生产，有效成分提取全面充分，其中包括抗菌消炎的丹皮酚，以及含有丰富的铁、锌、钙、锰等微量元素和游离氨基酸类化合物，具有提高机体免疫功能。
本发明药物组合物的制备工艺经正交试验，筛选了较好、最佳制备途径。本发明采用合适的中药精制工艺，以及筛选合理制剂辅料、配方及制剂方法，不但使有效成份提取完全、提取效率高，而且在制备及使用过程中不易挥发或分解，确保该药的质量稳定、疗效确切可靠。
以下通过试验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果，这些试验例包括了本发明药物的药效学试验和临床疗效试验。
1、观察本发明药物组合物对雌激素造成大鼠乳增生模型的作用。
(1)、试验材料：
选本发明药物，每克药粉相当于15.9g生药，江苏苏中药业股份有限公司，批号：0010018。乳增宁，深圳三顺制药有限公司，批号：20000806，苯甲酸雌二醇注射液，上海第九制药厂，批号：990401.777，催乳素(PRL)、雌二醇(E2)、睾丸(T)、孕酮(P)等放射性测定均由南京市第一医院放射中心协助测定。
(2)、动物：60只雌性未孕健康SD大鼠，体重220±10g，由南京中医药大学试验动物中心提供。苏动97003。
(3)、试验方法：
健康雌性未孕大鼠60只，随机分为6组，正常对照组(11只)，模型组(10只，死亡1只)，乳增宁组(1.92g/kg，10只)及本发明药物组合物大剂量组(50.9g/kg，10只)，中剂量组(25.4g/kg，10只)、小剂量组(8.5g/kg，10只)，除正常对照外，其余各组大鼠每隔1日于前腋下交替注射苯甲酸雌二醇0.4ml/kg，共注射10次，同时分别灌胃给予各相应药物，正常对照组则隔日注射与苯甲酸雌二醇等体积的无菌生理盐水，末次给药24小时，眼眶球后静脉从取血，分离血清，测定血清中E2、P、T、PRL水平(RIA法)；并取第三对乳房的乳腺，进行包埋、切片、HE染色，镜下观察其病理形态学变化，并用精密游标卡尺测量第一对乳房直径；取子宫和卵巢、胸腺及脾脏，称重并计算其脏器系数，镜下观察其病理形态学变化。结果，正常对照组大鼠乳腺管与腺泡均不发达。模型组乳腺小叶发达，腺泡扩张，可见分泌物潴留，腺泡间组织疏松。乳增宁组乳腺小叶发达，腺泡中也可见分泌物。本发明药物组合物大剂量组、中剂量组和小剂量组均可见乳腺小叶发育，但腺泡的体积较模型组小，组织水肿也较模型组轻，腺泡中的分泌物也较少。各组脾脏红、白髓结构清晰，无炎症反应，无瘀血现象，脾小体无萎缩；各组胸腺皮质、髓质比例正常，无细胞坏死现象和炎症反应；正常对照组可见卵巢中有正常发育的各级卵泡及排卵后的黄体。无炎症及出血坏死现象，模型组见黄体发达，数量多且体积较大，为雌激素作用的表现，乳增宁组黄体较模型组小。本发明药物组合物大剂量组、中剂量组及小剂量组卵巢黄体数量较模型组少，体积也较模型组小，见部分黄体出现萎缩退化现象。正常对照组子宫内膜及腺体发育正常，无过长或过度增生现象，子宫肌层无炎症反应，模型组子宫内膜水肿疏松，上皮增生呈高柱状，胞浆丰富空泡化，核空泡化，出现较大较红的核仁，腺体也明显增生，为雌激素作用的表现，乳增宁组内膜上皮增生胞浆丰富，但增生程度较模型组为轻。本发明药物组合物组子宫内膜和腺体表现与模型组相仿，但程度较轻。表明本品对大鼠的乳腺增生有明显治疗作用。
表1本发明药物组合物对乳腺增生大鼠乳房直径的影响(mm)(M±SD)
| 乳房直径 | 正常组 | 模型组 | 乳增宁 | 大剂量 | 中剂量组 | 小剂量 |
| 左侧乳房右侧乳房 | 0.69±0.170.71±0.16 | 0.87±0.10#0.89±0.16# | 0.79±0.180.82±0.14 | 0.67±0.070.76±0.12 | 0.67±0.150.78±0.19 | 0.71±0.140.81±0.13 |
注：与正常组比较#P＜0.05，正常对照组11只，模型组9只，乳增宁组11只。
表2本发明药物组合物对乳腺增生大鼠脏器系数的影响(M±SD)
| 组别 | 体重 | 脾脏系数 | 子宫及卵巢系数 | 胸腺系数 |
| 正常组模型组乳增宁组大剂量组中剂量组小剂量组 | 228.7±25.9241.1±19.7248.3±22.5235.0±22.5252.0±16.9243.2±22.4 | 0.551±0.1600.362±0.102##0.442±0.094#0.559±0.186##0.445±0.065#0.462±0.153 | 0.285±0.1430.437±0.115#0.374±0.0920.528±0.1200.432±0.0910.384±0.064 | 0.128±0.0210.104±0.023#0.087±0.0720.114±0.0650.076±0.022##0.095±0.514 |
注：与正常组比较#P＜0.05 ##P＜0.01
与模型组比较#P＜0.05 ##P＜0.01
正常组与模型组比较子宫系数、脾脏系数有显著差异，模型组的脾脏系数、胸腺系数明显减小，子宫系数明显增大。与模型组比较，本发明药物组合物大剂量、中剂量组及乳增宁组脾脏系数明显增加，并有显著差异。
表3本发明药物组合物对乳腺增生大鼠血清中性激素的影响(M±SD)
| 组别 | E2(pg/ml) | PRL(pg/ml) | P(pg/ml) |
| 正常组模型组乳增宁组大剂量组中剂量组小剂量组 | 1194.11±68.581478.67±93.77##1236.38±88.191105.63±147.891194.77±168.781190.96±119.20 | 1.84±1.091.43±1.252.36±1.341.79±1.151.80±1.171.28±1.16 | 10.6±2.9619.00±10.64##20.72±17.2127.85±11.4122.50±13.1524.08±16.20 |
注：与正常组比较#P＜0.05 ##P＜0.01。
2、本发明药物组合物对巴豆油耳廓肿的抗炎作用
按75.37、37.8、12.6g生药/kg的剂量给小鼠灌胃本发明药物组合物连续两次，末次给药4h后，采用小鼠耳廓巴豆油致炎法观察本品的消炎作用。结果各给药组动物耳廓的肿胀度与空白对照组相比，均有显著降低(P＜0.05～0.01)，表明本发明药物组合物对巴豆油所致小鼠的耳廓肿胀有抑制作用。
表4本发明药物组合物对大豆油致小鼠耳廓肿胀作用的影响(M±SD，n＝10)
| 组别 | 剂量(g生药/kg) | 耳片重量差(g) |
| 模型组阿斯匹林高剂量组中剂量组低剂量组 | 等体积常水0.6105.739.211.8 | 0.023±0.0050.016±0.008#0.015±0.006##0.017±0.006#0.016±0.004## |
与模型组对照#P＜0.05 ##P＜0.01
3、本发明药物组合物抑制小鼠肉芽肿试验
采用小鼠慢性炎症性琼脂肉芽肿法，给小鼠连续给药9天灌胃本发明药物组合物按75.37、37.8、12.6g生药/kg给药后，给药组动物的肉芽肿湿重与模型对照组相比，均有显著降低(P＜0.05～0.01)，说明本发明药物组合物对慢性炎症有明显的抗炎作用。
表5本发明药物组合物对小鼠棉球肉芽肿的影响(M±SD，n＝10)
| 组别 | 剂量(g生药/kg) | 耳片重量差(g) |
| 模型组阿斯匹林高剂量组中剂量组低剂量组 | 等体积常水0.6105.739.211.8 | 35.93±5.7831.00±4.59#23.30±10.19##26.30±7.99##30.81±3.61# |
与模型组对照#P＜0.05##P＜0.01
4、本发明药物组合物对小鼠的镇痛作用(扭体法)
按75.37、37.8、12.6g生药/kg给各组小鼠灌胃给药30min后，腹腔注射0.6％醋酸溶液0.2ml/只后，经扭体试验发现动物的扭体次数比正常对照组除本发明药物组合物低剂量组外，均有显著降低(P＜0.05～0.01)，说明本发明药物组合物对化学性疼痛模型有明显的镇痛作用。
本发明药物组合物治疗乳腺增生的临床观察
一、一般资料
收治门诊患者共120例，女性，年龄18～30岁28例，31～40岁60例，41～50岁32例。
二、诊断标准
1、西医诊断标准
(1)好发于30～50岁已婚妇女。
(2)临床表现：
①、乳房疼痛一般不严重，多为双侧性，也可单侧；
②、疼痛为隐痛、胀痛、钝痛或刺痛；
③、形状为不规则团块、或盘状团块、片状团块、索条状、颗粒状，大小不一，软硬不等，边界不清，与皮肤不粘连。
④、乳头溢液：自行溢液或在触按某乳管系统时，可致乳头溢液，多为黄浆液。
(3)X线诊断：密度增高，但不均匀，边缘不清。
(4)近红外线检查：呈云雾肿块影，边缘不清。
(5)B超检查：乳腺肿回声弥漫增强，有时可见到乳腺组织增厚，有低回声或囊性回声，弥漫分布，大小不等，液性暗区，呈圆形或椭圆形，囊壁光滑，透气声好，囊之间的间质回声增强。
(6)病理诊断：末端乳管和腺管和腺泡上皮的增生和脱落，乳管和腺泡周围的纤维组织也有增生，其间可有淋巴细胞浸润，导致乳腺变硬或呈结节状，或典型的乳腺增生性病理改变。
2、中医辨证
(1)肝郁气滞证：以乳房疼痛为主，多为胀痛、窜痛，随月经周期及情绪变化而消长，乳房内肿块软硬不等，伴胸胁胀闷，烦躁易怒，舌苔薄白，脉弦。
(2)冲任失调证：双乳疼痛、肿块，月经前加重，月经不调，腰膝酸软，神疲乏力，舌淡苔白，脉沉细。
3、治疗方法
口服，每次3～4粒(每粒胶囊0.5克含生药7克)，每日三次，饭后服用，连续服药1～2个疗程，四周为一疗程。
4、疗效评定标准
(1)临床痊愈：乳痛及乳腺肿块消失。积分为0，2个月经周期未复发。
(2)显效：乳痛消失，重型变为轻型，乳腺肿块缩小＞1/2。统计积分降低达治疗前1/2以上者。
(3)有效：乳痛消失或减轻，中型变为轻型，重型变为中型，乳腺肿块缩小≤1/2以下者。
(4)无效：乳痛未减轻或反而加重，乳腺肿块未缩小或反而增大者。
5、安全性评价标准
1级：安全，无任何不良反应。
2级：比较安全，如有不良反应，不需任何处理可继续给药。
3级：有安全性问题，有中等程度的不良反应，做处理后可继续给药。
4级：因不良反应中止试验。
6、疗效结果
表6、经一个疗程治疗后疗效观察
| 总例数 | 痊愈 | 显效 | 有效 | 无效 | 总有效率％ | 总显效率％ | |
| 治疗组 | 120 | 73 | 25 | 15 | 7 | 94.2 | 81.7 |
| 对照组 | 120 | 62 | 26 | 18 | 14 | 88.3 | 73.3 |
表7、经治疗一个疗程后两组乳腺增生症状缓解分析对比表
| 例数 | 消失 | 有效 | 无效 | |
| 治疗组 | 120 | 92 | 26 | 2 |
| 对照组 | 120 | 65 | 46 | 9 |
总之，在一个疗程中，用本发明治疗120例，结果，临床治愈73例，显效25例，好转15例，无效7例，总显效率81.7％，总有效率94.2％。
以下通过实施例来进一步阐述本发明药物的制备方法。
具体实施方式
所有原料均为市售，且符合药典标准。
鹿角为鹿科动物马鹿Cervus elaphus Linnaeus或梅花鹿Cervus Nippon Temminck.已骨化的角或锯茸后翌年春季脱落的角基。何首乌为蓼科植物何首乌Polygonum multiflorumThunb.的干燥块根。蛇床子为伞形科植物蛇床Cnidium monnieri(L.)Cuss.的干燥成熟果实。牡丹皮为毛茛科植物牡丹Paeonia suffruticosa Andr.的干燥根皮。赤芍为毛莨科植物芍药Paeonia lactiflora Pall.或川赤芍Paeonia veitchii Lynch的干燥根。昆布为海带科植物海带Laminaria japonica Aresch.或翅藻科植物昆布Ecklonia kurome Okam.的干燥叶状体。牡蛎为牡蛎科动物长牡蛎Ostrea gigas Thunberg、大连湾牡蛎Ostrea talienwhanensisCrosse或近江牡蛎Ostrea rivularis Goould的贝壳。郁金为姜科植物温郁金Curcumawenyujin Y.H.Chen et C.Ling、姜黄Curcuma longa L.、广西莪术Curcuma kwangsiensisS.G.Lee et C.F.Liang或蓬莪术Curcuma phaeocaulis Val.的干燥块根。
实施例1：
本发明药物组合物胶囊剂的制备
按重量配比称取各原料药：
鹿角8.3g、何首乌8.3g、蛇床子8.3g、牡丹皮8.3g、赤芍8.3g、郁金8.3g、昆布8.3g、牡蛎16.7g。
先将鹿角加10倍量水浸泡1小时，煎煮3次，每次2小时，合并煎煮液，浓缩至相对密度1.05，得稠膏A。牡丹皮水蒸气蒸馏，收集蒸馏液至药材重量的10倍量，冷藏24小时，抽滤，得丹皮酚结晶B。牡丹皮药渣与水液备用。处方量的何首乌、赤芍加入70％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，合并乙醇提取液，备用C1。另取处方其余药材合并牡丹皮、何首乌、赤芍等药渣，加10倍量的水，煎煮3次，每次2小时，分离收集蛇床子挥发油另存，合并3次煎煮液，浓缩至相对密度1.20，加95％的乙醇调节含醇量达70％，冷藏，滤过，醇沉液与上述备用C1合并，减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.10的浸膏C。将上述浸膏C与鹿角浸膏A合并，搅匀，真空干燥，粉碎，过筛，备用E。将丹皮酚的结晶B加入2倍量无水乙醇溶解后与上述挥发油混匀，分次加入丹皮酚与挥发油总量4倍量的β～环糊精混悬液研匀，40℃下研磨6小时，所得糊状物于40℃真空干燥，得包含物F。将上述干浸膏粉E与包合物F混匀，添加适量淀粉，滑石粉，制粒，充填胶囊，每粒0.5g(相当于原药材的重量)。服法：口服，每次3～4粒，每日3次，饭后服用，连续4周为一个疗程，治疗1～2个疗程。
实施例2：
本发明药物组合物颗粒剂的制备：
鹿角8.0g、何首乌8.0g、蛇床子8.0g、牡丹皮8.0g、赤芍8.0g、郁金8.0g、昆布8.0g、牡蛎16.0g。
先将鹿角加10倍量水浸泡1小时，煎煮3次，每次2小时，合并煎煮液，浓缩至相对密度1.15，得稠膏A。牡丹皮水蒸气蒸馏，收集蒸馏液至药材重量的10倍量，冷藏48小时，抽滤，得丹皮酚结晶B。牡丹皮药渣与水液备用。处方量的何首乌、赤芍加入70％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，合并乙醇提取液，备用C1。另取处方其余药材合并牡丹皮、何首乌、赤芍等药渣，加10倍量的水，煎煮3次，每次2小时，分离收集蛇床子挥发油另存，合并3次煎煮液，浓缩至相对密度1.25，加95％的乙醇调节含醇量达70％，冷藏，滤过，醇沉液与上述备用C1合并，减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.10的浸膏C。将上述浸膏C与鹿角浸膏A合并，搅匀，真空干燥，粉碎，过筛，备用E。将丹皮酚的结晶B加入2倍量无水乙醇溶解后与上述挥发油混匀，分次加入丹皮酚与挥发油总量4倍量的β～环糊精混悬液研匀，40℃下研磨6小时，所得糊状物于40℃真空干燥，得包含物F。将上述干浸膏粉E与包合物F混匀，添加适量淀粉，滑石粉，制粒，分装，每袋10g(相当于原药材的重量，下同)。服法：口服，每次1～2袋，每日3次，或遵医嘱，饭后服用，连续4周为一个疗程，治疗1～2个疗程。
实施例3
鹿角5.3g、何首乌5.3g、蛇床子5.3g、牡丹皮5.3g、赤芍5.3g、昆布5.3g、牡蛎13.7g。
将鹿角加12倍量水浸泡1小时，煎煮2小时，合并煎煮液。浓缩至相对密度为1.05，得稠膏A。牡丹皮水蒸气蒸馏，收集蒸馏液至药材量的12倍量，冷藏48小时，抽滤得丹皮酚结晶B。牡丹皮药渣与水液备用。另取处方其余药材合并牡丹皮药渣，加12倍量的水，煎煮3次，每次2小时，分离收集蛇床子挥发另存，合并煎煮液浓缩至1.20，加乙醇纯沉，使醇沉浓度为60％，冷藏，滤过，减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.10的浸膏C。将上述浸膏C与鹿角浸膏A合并，搅匀，真空干燥，粉碎，过筛，备用E。将丹皮酚的结晶B加入2倍量无水乙醇溶解后与上述挥发油混匀，分次加入丹皮酚与挥发油量4倍量的β～环糊精混悬液研匀，40℃下研磨6小时，所得糊状物于40℃真空干燥，得包含物F。将上述干浸膏粉E与包合物F混匀，喷雾干燥，干法制粒，分装，每袋10g。
实施例4
鹿角12.3g、何首乌12.3g、蛇床子12.3g、牡丹皮12.3g、赤芍12.3g、昆布12.3g、牡蛎19.7g。
将鹿角加12倍量水浸泡1小时，煎煮2小时，合并煎煮液。浓缩至相对密度为1.15，得稠膏A。牡丹皮水蒸气蒸馏，收集蒸馏液至药材量的12倍量，冷藏48小时，抽滤得丹皮酚结晶B。牡丹皮药渣与水液备用。另取处方其余药材合并牡丹皮药渣，加12倍量的水，煎煮3次，每次2小时，分离收集蛇床子挥发另存，合并煎煮液浓缩至1.25，加乙醇纯沉，使醇沉浓度为80％，冷藏，滤过，减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.10的浸膏C。将上述浸膏C与鹿角浸膏A合并，搅匀，真空干燥，粉碎，过筛，备用E。将丹皮酚的结晶B加入2倍量无水乙醇溶解后与上述挥发油混匀，分次加入丹皮酚与挥发油量4倍量的β～环糊精混悬液研匀，40℃下研磨6小时，所得糊状物于40℃真空干燥，得包含物F。将上述干浸膏粉E与包合物F混匀，喷雾干燥，干法制粒，装胶囊中，每粒0.5g。
实施例5
鹿角7.3g、何首乌7.3g、蛇床子7.3g、牡丹皮7.3g、赤芍7.3g、郁金7.3g、昆布7.3g、牡蛎15.7g。
先将鹿角加12倍量水浸泡1小时，煎煮3次，每次2小时，合并煎煮液，浓缩至相对密度1.15，得稠膏A。牡丹皮水蒸气蒸馏，收集蒸馏液至药材量的12倍量，冷藏48小时，抽滤，得丹皮酚结晶B。牡丹皮药渣与水液备用。处方量的何首乌、赤芍加入70％乙醇回流提取3次，每次2小时，合并乙醇提取液，备用C1。另取处方其余药材合并牡丹皮、何首乌、赤芍等药渣，加12倍量的水，煎煮3次，每次2小时，分离收集蛇床子挥发油另存，合并3次煎煮液，浓缩至相对密度1.25，加95％的乙醇调节含醇量达70％，冷藏，滤过，醇沉液与上述备用C1合并，减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.15的浸膏C。将上述浸膏C与鹿角浸膏A合并，搅匀，真空干燥，粉碎，过筛，备用E。将丹皮酚的结晶B加入2倍量无水乙醇溶解后与上述挥发油混匀，分次加入丹皮酚与挥发油总量4倍量的β～环糊精混悬液研匀，40℃下研磨6小时，所得糊状物于40℃真空干燥，得包含物F。将上述干浸膏粉E与包合物F混匀，添加适量淀粉，滑石粉，制粒，分装，每袋10g。服法：口服，每次1～2袋，每日3次，或遵医嘱，饭后服用，连续4周为一个疗程，治疗1～2个疗程。
实施例6
鹿角9.3g、何首乌9.3g、蛇床子9.3g、牡丹皮9.3g、赤芍9.3g、郁金9.3g、昆布9.3g、牡蛎17.7g。
先将鹿角加8倍量水浸泡1小时，煎煮3次，每次2小时，合并煎煮液，浓缩至相对密度1.05，得稠膏A。牡丹皮水蒸气蒸馏，收集蒸馏液至药材量的8量，冷藏24小时，抽滤，得丹皮酚结晶B。牡丹皮药渣与水液备用。处方量的何首乌、赤芍加入70％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，合并乙醇提取液，备用C1。另取处方其余药材合并牡丹皮、何首乌、赤芍等药渣，加8倍量的水，煎煮3次，每次2小时，分离收集蛇床子挥发油另存，合并3次煎煮液，浓缩至相对密度1.20，加95％的乙醇调节含醇量达70％，冷藏，滤过，醇沉液与上述备用C1合并，减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.05的浸膏C。将上述浸膏C与鹿角浸膏A合并，搅匀，真空干燥，粉碎，过筛，备用E。将丹皮酚的结晶B加入2倍量无水乙醇溶解后与上述挥发油混匀，分次加入丹皮酚与挥发油总量4倍量的β～环糊精混悬液研匀，40℃下研磨6小时，所得糊状物于40℃真空干燥，得包含物F。将上述干浸膏粉E与包合物F混匀，添加适量淀粉，滑石粉，制粒，充填胶囊，每粒0.5g。服法：口服，每次2～3粒，每日3次，饭后服用，连续4周为一个疗程，治疗1～2个疗程。
Claims (10)
1、一种治疗乳腺增生病的药物组合物，其特征在于基本上是由下列重量份的原料药制成：鹿角5.3～12.3份、何首乌5.3～12.3份、蛇床子5.3～12.3份、牡丹皮5.3～12.3份、赤芍5.3～12.3份、昆布5.3～12.3份和牡蛎13.7～19.7份。
2、权利要求1的药物组合物，其中原料药的用量为：鹿角7.3～9.3、何首乌7.3～9.3份、蛇床子7.3～9.3份、牡丹皮7.3～9.3份、赤芍7.3～9.3份、昆布7.3～9.3份和牡蛎15.7～17.7份。
3、权利要求2的药物组合物，其中原料药的用量为：鹿角8.3份、何首乌8.3份、蛇床子8.3份、牡丹皮8.3份、赤芍8.3份、昆布8.3份和牡蛎16.7份。
4、权利要求1至3中任一项权利要求所述的药物组合物的制备方法，包括下列步骤：
a)称取各原料药鹿角、何首乌、蛇床子、牡丹皮、赤芍、昆布和牡蛎，备用；
b)将鹿角用水提取，浓缩水提液，得提取物A；
c)将牡丹皮水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，冷藏，抽滤得丹皮酚结晶B，牡丹皮药渣和水液备用；
d)取何首乌、蛇床子、赤芍、昆布、牡蛎与c)中的牡丹皮药渣和水液，用水提取，同时收集蛇床子挥发油另存；浓缩水提取液，加乙醇调节含醇量达50％～90％，滤去沉淀物，减压回收乙醇并浓缩成浸膏C；
e)将浸膏C与鹿角提取物A混合，干燥，粉碎，得浸膏粉；
f)将丹皮酚结晶B加适量无水乙醇溶解后，与蛇床子挥发油混合，加入β～环糊精，研成糊状物，干燥后得包合物；
g)将e)的浸膏粉与f)的包合物混合，就制成了药物组合物的活性组分。
5、权利要求1的药物组合物，其中原料药还有：郁金5.3～12.3份。
6、权利要求5所述药物组合物，其中各组分的用量为：鹿角7.3～9.3、何首乌7.3～9.3份、蛇床子7.3～9.3份、牡丹皮7.3～9.3份、赤芍7.3～9.3份、郁金7.3～9.3份、昆布7.3～9.3份和牡蛎15.7～17.7份。
7、权利要求6所述药物组合物，其中各组分的用量为：鹿角8.3份、何首乌8.3份、蛇床子8.3份、牡丹皮8.3份、赤芍8.3份、郁金8.3份、昆布8.3份和牡蛎16.7份。
8、权利要求5至7中任一项权利要求所述的药物组合物的制备方法，包括下列步骤：
a)称取各原料药鹿角、何首乌、蛇床子、牡丹皮、赤芍、郁金、昆布和牡蛎，备用；
b)将鹿角用水提取，浓缩水提液，得提取物A；
c)将牡丹皮水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，冷藏，抽滤得丹皮酚结晶B，牡丹皮药渣和水液备用；
d)取何首乌、蛇床子、赤芍、郁金、昆布、牡蛎与c)中的牡丹皮药渣和水液，用水提取，同时收集蛇床子挥发油另存；浓缩水提取液，加乙醇调节含醇量达50％～90％，滤去沉淀物，减压回收乙醇并浓缩成浸膏C；
e)将浸膏C与鹿角提取物A混合，干燥，粉碎，得浸膏粉；
f)将丹皮酚结晶B加适量无水乙醇溶解后，与蛇床子挥发油混合，加入β～环糊精，研成糊状物，干燥后得包合物；
g)将e)的浸膏粉与f)的包合物混合，就制成了药物组合物的活性组分。
9、权利要求8所述药物组合物的制备方法，其中将步骤g)制得的活性组分与口服制剂常规辅料混合，制粒，装胶囊或压片。
10、权利要求8所述制备方法，其中
步骤b)鹿角用10倍量水煎煮提取，浓缩水提液至相对密度1.05～1.15，得提取液物A；
步骤c)将牡丹皮水蒸气蒸馏，收集蒸馏液至牡丹皮药材重量的9～11倍的量，冷藏24～48小时，抽滤，得丹皮酚结晶B；
步骤d)取何首乌、蛇床子、赤芍、郁金、昆布和牡蛎与c)中的牡丹皮药渣和水液，加水煎煮提取，同时收集蛇床子挥发油另存；浓缩煎煮液至相对密度1.15～1.25，浓缩液加乙醇调节含醇量达60％～80％，冷藏，滤去沉淀，减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.05～1.10，得浸膏C；或者
步骤d)先取何首乌、赤芍加入60～85％乙醇回流提取2～3次，每次1～2小时，合并乙醇提取液，备用C1；取蛇床子、昆布、牡蛎、郁金，与牡丹皮、何首乌、赤芍提取过的药渣合并，加8～12倍量的水，煎煮2～4次，每次1～3小时，同时收集蛇床子挥发油另存，合并煎煮液，浓缩至相对密度1.15～1.25，加乙醇调节含醇量达60～80％，冷藏，滤去沉淀，醇液与上述备用C1合并，减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.05～1.10，得浸膏C；
步骤f)将丹皮酚的结晶B按重量计加入2倍量无水乙醇溶解后与蛇床子挥发油混匀，再分次加入按重量计为丹皮酚与蛇床子挥发油总量的4倍量的β～环糊精及20％～60％的乙醇适量，于40～55℃下研磨，所得糊状物30～60℃真空干燥，得包合物。
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