CN1256734C - 消毒放射性籽的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及放射性籽，特别是放射性碘籽I-125经干热进行消毒的方法，温度至少140℃，优选150-200℃。本发明公开一种装有松散消毒的放射性籽的容器。该容器优选是玻璃制的，并具有标签和可除去的耐热硅氧烷密封盖。

Description

消毒放射性籽的方法

                       技术领域

本发明涉及消毒放射性籽和消毒籽的于热方法。特别涉及消毒装在密闭容器中的松散的籽，其中采用的消毒方法是干热。

                       背景技术

放射性籽是各种临床条件下治疗癌症等(近距放射性疗法)，特别是治疗前列腺癌或再狭窄的永久性放射性植入物。这类籽包括密封在与生物兼容的容器(一般为钛或不锈钢)中的放射性同位素(一般为¹²⁵I或¹⁰³Pd)。根据肿瘤的大小，单独计算每个患者的剂量，但在治疗前列腺癌时，每个患者一般为50-120个籽。根据计算的放射性剂量，将这些籽植入三维基质中。这些籽小到足以装入植入针中。

选择的放射性同位素是¹²⁵I。这种同位素的半衰期是60天，短到足以容许植入的籽永久留在患者的体内，而不会遭受过长时间的损害。¹²⁵I发射低能X-射线(30KeV)，它能确保将治疗组织的体积，主要限制在植入籽的位置，即癌的位置。

在目前可以买到的一种放射性碘籽中，碘-125被吸附在银棒上，并封装在焊封的钛盒中。银棒起X-射线标记的作用。这些籽是圆柱形的，长4.5mm，直径0.8mm，设计将其装入内径1mm的针或导管中。在美国专利4323055中叙述了这类籽。这些放射性碘籽可在市场上买到。它们的设计和制造能满足ISO 2919：1999(E)的温度实验5。这个实验包括在-40℃下将籽保存20分钟；在+600℃下保存1小时；使籽经受从600℃至20℃的热冲击。可以注意到，设计这些实验，是为了简单地估计在承受各种应力时产品的安全性能。不释放出放射性的设计就通过了实验。因此这些实验并不是籽制造程序的一部分，而是构成给定籽设计认证的一部分。因此，作为实验结果的籽产品性能的下降，不被测定。

近距放射性疗法的籽，在市场上可以以三种形式买到：

a)采用螺旋帽小瓶供应的，松散的未消毒的籽；

b)在挠性缝合线中的消毒籽；

c)在硬缝合线中的消毒籽。

后一种产品(是以商品名RapidStrand出售的)包括起初的柔软的、细长的能被生物吸收的材料，其中具有一些按规定间隔包括在其中的籽。随后将线加热，使其挠性减小，以有助于在肿瘤内或在肿瘤周围植入的过程。如在美国专利5460592中所述，这种RapidStrand产品，采用化学消毒剂处理，以消毒状态销售。然而，如下面所讨论的，化学消毒是有问题的，不适合松散的籽。

应当注意，尽管是放射性的，但放射性碘籽本身不起消毒作用。这是因为籽表面上的辐射剂量不足以将微生物杀死到所需的程度。购买未消毒的松散的放射性碘籽的用户，在使用之前需要将其消毒。伴随籽的使用说明书上讲到使用蒸汽消毒，特别劝告不要使用干热或化学试剂消毒籽。然而，原本是不希望用户对放射性籽进行任何不必要的处理的。由于籽包含挥发性的放射性碘同位素，所以包括加热的任何处理操作，都是不希望的。而且欧洲规定，如果它们被永久性地植入人体内，则不允许销售未消毒形式的放射性籽。因此需要提供松散的消毒的放射性籽。本发明就是致力于满足这种需要。

                       发明内容

一方面，本发明提供一种消毒一个或多个放射性籽的方法。这种方法包括先使放射性籽经干热一段足够进行消毒的时间；随后冷却放射性籽。干热消毒过程的温度应为至少140℃，优选150-200℃，最优选160-165℃。在消毒领域里采用术语“干热”，系指不使籽与沸水或蒸汽接触，即在与湿热相反的情况下，进行加热。术语“冷却”包括一种使籽缓慢冷却至室温的方法(例如除去或关闭热源)，和一种使籽较快冷却的方法(例如将籽移动到较冷的区域，或应用风扇之类的冷却装置)。

另一方面，本发明提供一种采用上述干热消毒方法制备的产品。这种产品包括一个或多个处在消毒条件下的放射性籽，优选装在密闭容器中的放射性籽，其中的籽已采用干热方法消毒。

另一方面，本发明提供一种包括密闭容器的产品，该容器中包括一个或多个处在消毒条件下的放射性籽，其中的放射性籽不含水分和化学消毒特征的化学残留物，其中的产品不包含采用γ-辐射消毒特征的降解产物。

本发明的干热方法可以采用各种加热装置进行，这些装置能达到所要求的基本上不存在水分，并温度控制达到所需时间，例如炉子(采用常规方法加热，例如电、煤气或固体燃料加热)；辐射热(例如来自热的灯丝辐射)；浸在被加热的高沸点有机溶剂(例如油如硅氧烷)浴中；火焰；或红外辐射。需要增加除去残留的高沸点溶剂或燃烧表面上的沉积物等步骤的加热方法是不优选的。优选采用炉子，炉子可以是电加热的，也可以是煤气加热的，它通过热空气供热，炉中具有控制温度的环境。微波炉是不适宜的，因为这种加热对金属物品例如籽不安全，可能有籽破裂的危险。而且，微波加热是将热供给籽的内部，而本发明却需要籽的外表面被加热，以消毒籽与人体接触的部分。在市场上可以买到各种形状和尺寸的适合本发明使用的炉子，优选电加热和供实验室使用的炉子。

本发明的干加热应优选在含氧的气氛中进行，优选在空气中进行是方便的。氧化作用的存在，有利于采用氧化方法杀灭微生物。当加热装置是炉子时，采用热空气将热传给待消毒的籽。因此，当籽在密闭的容器中被消毒时，容器中籽上面的气体应包含氧，优选大气压下的空气是方便的。

无论采用何种加热装置，都必须适当地控制被加热的籽所在区域周围的温度。既可以根据温度读数，例如手动调节热量来控制这一温度，也可以优选采用控制恒温的加热装置，自动地控制该温度，优选使温度控制成为炉子的一个部分。应在使用前认证所用加热装置内指定位置的温度(例如炉内的不同区域或托架)，以证明籽所在位置周围的区域加热达到的温度是本发明所需的温度。在确定所使用的加热区域最冷的位置后，应将干热消毒过程中使用的温度探头始终放在这个冷的位置上，以确保总能达到所需的最低温度。应通过证明在不同位置上的微生物可信试样已被杀死，例如通过证明在干热操作后进行培养时没有微生物繁衍来确认加热区域内所有地方的消毒操作都是有效的。优选在干热消毒过程中记录温度显示值(例如打印输出图形或电子记录)。可将该记录作为这批产品记录的一部分包括在记录中，用作籽消毒的证据。

干加热的时间取决于所采用的温度。英国和欧洲药典推荐，对干热消毒，要在温度至少160℃下最短保温120分钟。可以想象，在较高的温度下可以采用更短的保温时间，例如在170℃下保温约60分钟，在180℃下保温30分钟，但优选采用药典中规定的。干加热的计时可人工进行，优选采用具有温度程序控制的适宜的炉子自动地进行，例如采用微处理机控制。

籽优选是松散的。并优选将籽放在能耐消毒温度的玻璃或塑料材料的密闭容器中。当可以采用密封的玻璃安瓿时，这种容器优选具有可除去的密封塞的小玻璃瓶，例如密封塞由能耐所涉及的消毒温度的硅氧烷或其它材料制成。密封塞必须是气密的，通常是用上密封紧固就位，上密封一般是卷边的，并是金属的。这种配置能确保维持容器内消毒籽周围的环境。为了用户容易处理，装在容器内的松散籽优选是干燥状态的。

也可以将本发明的放射性籽改性，使它们能产生回波，即它们能在比常规籽较宽的角度内，将临床频率(约7.5MHz)的超声波反射给超声变换器。如在共同转让的申请PCT/GB99/03668中所述，这种能产生回波的籽，可具有至少一部分粗糙的外表面。在籽容器的表面上，这种粗糙可以采取沟纹、洼槽、刮痕等形式。可在表面上形成无规则的沟纹，或形成比较有规则的图案，例如形成方形或圆形等几何形状和图案，或形成基本上与籽轴平行或与籽轴垂直的直线，或形成螺旋线。优选是沟纹等不形成每四分之一波长重复一次以上的高度重复的图案，因为这种图案可能起光栅的作用，在回波返回时造成全方位的损失。优选这种不规则性和不连续性在容器表面上呈螺旋形沟纹的形式(例如正弦分布)。可以选择螺旋线的间距，使与垂直方向成某一指定的角度处对超声波的一级反射强度最大。例如，对长4.5mm，直径0.8mm，间距约0.6mm的常规放射性籽而言，对7.5MHz的超声波在与垂直方向成10°角的方向反射最大。而间距约0.3mm时，与垂直方向成20°角的方向反射最大。对于这样的籽，沟纹的深度从峰至底为约40-60μm。沿源轴重复的沟纹的距离不应太密，否则可能在接近90°角的(即垂直的)方向出现超声波扫描的最小值。可以采用各种不同的方法粗糙化。因此，可采用使源强制通过带突起的或带细齿的模具或攻丝装置，在表面上形成沟纹的方法，使籽容器的外表面粗糙或成形。采用滚花也可产生同样的效果。采用机械摩擦，例如使用金属丝刷或锉，或适宜号数的砂纸，例如粗号砂纸产生的摩擦，也可以使表面粗糙。也可以蚀刻外表面，例如采用激光或水力喷射铣刀蚀刻，或采用电解蚀刻。也可以采用喷砂方法，例如砂射流。既可以干法喷砂，也可以象水力喷射一样进行湿法喷砂。

可以采用本发明的方法，消毒多批放射性籽，每批包括不同数目的放射性籽，一般为1-200个放射性籽，例如1-100个，优选1-50个。优选采用密闭的容器提供多批放射性籽，其中的每一批在消毒过程中，都带有指示密闭容器中籽的标签或标记。

干热消毒放射性籽的的选择，并不是很明显的或很自然的选择。为了说明这一点，接着讨论可以采用的各种消毒方法。主要的选择是：

(i)无菌处理，

(ii)蒸汽消毒

(iii)蒸汽消毒(带孔负载)

(iv)化学消毒(例如环氧乙烷消毒)

(v)γ-辐射消毒

(vi)干热消毒。

(i) 无菌处理

这是一种生产消毒籽的方法。实际上这意味着，整个籽的制造过程都是在无菌条件下进行的(净室，空气过滤器等)。这种方法的前景是没有吸引力的，因为特别是在还必须具有放射性安全和处理防护措施时，这种方法加工困难，劳动强度大，而且很贵。因此所谓的‘终端消毒’(即所有的部件都在未消毒的环境下组装好以后才消毒)是通常优选的。(ii)-(vi)是终端消毒的主要方案。

(ii) 蒸汽消毒(湿热)

这种消毒一般是采用高压釜进行的。这种方法包括采用湿热，通常是采用温度100℃以上的饱和蒸汽进行的。这种方法是通过酶和微生物结构蛋白不可逆的变性作用，杀灭微生物的。当松散籽的密封容器被消毒时，实际上在密闭的容器内必须有水。这些水能确保良好的传热，即蒸汽必须在籽的表面上冷凝。相变起能量分布的作用，即蒸汽冷凝释放出赋予表面的热量。这意味着，虽然消毒了，但发送给用户的产品在容器/小瓶中是湿的。目前销售松散籽的小瓶，估计在10cm³的小瓶体积中需约0.5cm³的水。这本身就使产品没有吸引力，而且给临床医师提出了处理问题，临床医师在使用之前必须干燥这些籽等。

这种方法难以预料的问题是，在运输过程中(例如在寒冷的气候中或在机舱中运输时)，水可能冻结，产生很大的压力，该压力大到足以使籽的焊接有发生破裂的危险。因此，尽管蒸汽消毒是一种常用的技术，但在应用于商业上供应消毒的松散籽时，却具有一些明显的缺点(这种籽需要在容器、防护外壳或包装内运输，以保持运送中的消毒完善性)。

如果将蒸汽消毒与籽的敞口小瓶结合使用，则必须一些外加的步骤——首先干燥小瓶的内部，然后在消毒条件下将小瓶塞紧。因而，这种方法就不再是优选的‘终端’消毒步骤了，还需要另一些消毒处理程序。

(iii) 蒸汽消毒(带孔负载)

设想为了能有蒸汽入口和出口，可以采用带适宜的带孔密封盖/塞进行蒸汽消毒，但这种方法在确保完全除去残留水分方面出现了明显的技术难题，而且从籽发生放射性泄漏的情况下，需要有另一层屏蔽或第二个防护外壳。

(iv) 化学消毒，例如环氧乙烷(EtO)消毒

使用环氧乙烷气体(EtO)消毒某些籽产品，例如NycomedAmersham’s RapidStrand。使用这种材料有几个严重的问题。首先它是高毒性，因此需要彻底除气，以确保实际上将EtO除去完全。这种气体还是易燃的，当与放射性植入结合使用时，有很大的危险性。由于需要彻底除气，所以采用EtO消毒缓慢。和上面的(iii)一样，采用EtO进行终端消毒需要带孔的封装材料。也已知EtO会在被消毒的表面上留下痕量的有机残留物(环氧乙烷本身，2-氯乙醇，乙二醇和环氧乙烷的缩聚物)。

密闭容器的化学消毒，显然对容器内的籽是无效的。如果对放射性籽进行化学消毒，随后必须将它们装入密闭的容器，这增加了过程的复杂性。

虽然有替代EtO的其它试剂，但将液体试剂直接应用在籽上，会有损害籽盒的危险，特别是对焊接，具有放射性泄漏等危险，和EtO一样，也有实现和证明完全除去所用化学试剂的问题，因为消毒这些籽是为了植入到人体中。

某些化学处理还可能使籽的外表面变‘粘’，这会使用户随后将其装入针中和植入更加困难。

(v) γ-辐射

采用高能γ-辐射源(例如60_Co)照射，是医疗材料终端消毒使用的标准方法。这种方法的一个问题是需要大的装置，要用厚防护屏屏蔽辐射γ-射线的放射性同位素。同样，常规γ-辐射装置没有设计成用以处理其本身是放射性的产品。因此，对大体积的γ-辐射装置和设备，存在需要适宜的防护壳和防护屏等问题。高能γ-射线损坏籽包装的某些部分也是可能的。因此，如果采用玻璃材料(例如小瓶)，经过辐照，玻璃会变成棕色。在这类材料上的任何标签也会变色。

(vi) 干热

这种方法包括将产品加热到温度至少140℃，优选150-200℃，优选至少160℃。在这种情况下，消毒是认为通过微生物细胞成分的氧化进行的。已知采用干热消毒比湿热消毒需要较高的温度和较长的暴露时间。产品在该温度下停留足以达消毒的时间，一般最少2小时，然后冷却或让其变冷。

本发明干热消毒籽的方法，其优点是快速，能使用一般在生产实验室中就能找到的设备，容易认证和控制，消毒的保险水平非常高。处理过程中不需打开密封籽的容器，因此它是真正的终端消毒。为了确保除去有毒的试剂，不需要专门的化验和检查，而且产品的形式是用户使用方便的形式。

正如所讨论的，这种消毒籽的方法并不是一种马上就能明白的方法。强烈加热装有挥发性放射性核素密闭的籽盒，的确意味着伴有内压增加的危险。盒或焊缝的任何破裂显然会引起严重的放射性逸出。采用这种方法加热的籽数目越多，设想发生问题的危险性也越大。这也正是一些非常小的(圆柱约4.5mm长×0.8mm直径)放射性和热(温度)的籽造成重大处理问题的情况，这取决于如何去做。

如前面所述，目前能买到的放射性籽，在不失去放射性完整性的情况下，能耐加热到600℃保温1小时，再加上从600℃至+20℃的热冲击。然而，可以预料，这样加热可能改变籽内放射性同位素的化学性质(例如通过氧化)，或籽内放射性同位素的重新分布，导致籽周围辐射剂量等值线(“等剂量曲线”)的改变。虽然每个单个籽周围的剂量分布，并不是完全的各向同性，但基本上均匀的剂量对所需的医疗处理是重要的，因此任何这种变化都会损害产品的效能。在认证本发明的实验中，已经确定在160℃下干热消毒2小时，不会损害每个单个放射性碘籽周围基本上是各向同性的剂量分布，可以预料，这也适用于¹⁰³Pd籽。

根据本发明优选的密闭容器是具有隔膜密封、或其它橡胶或塑料密封盖的小玻璃瓶。这类橡胶或塑料密封盖存在的问题，一般是强烈加热容易从密封盖中放出不希望有的有机杂质，使籽受到可能的污染。对于医疗产品这显然是令人非常不满意的。而且受热时密封盖必须不变形，即必须保持密封。许多标准的小瓶密封盖根本不耐干热消毒所必需的温度。已经发现一种具有必需性质的硅氧烷密封盖。那就是West Company Danmark AS出售的一种硅氧烷盖1185，据报道这种盖是由液态硅橡胶Silastic^9280/40E制造的。

在一般的制药过程中，各批一般包括多个相同材料的单元。对于本产品，情况就不同了。这是由于医师会开出不同数目和/或放射性强度的籽，这取决于对每个患者治疗所需剂量的计算。因此，干热消毒的每个密闭容器，可包含不同数目的籽(例如1-50个)，也可包含相同数目但放射性强度水平不同的籽，即每个容器都是不同的。优选将多个放射性籽的容器一起消毒，这些容器中包括相同或不同数目或放射性强度的放射性籽。这种消毒能很方便地进行，例如将这些容器装入一个盘中，然后将该盘放入供干热使用的炉中或其它装置中。

不同数目和/或放射性强度的籽，意味着放射性含量、封装终端剂量等的标签可能大不相同。因此，对刚通过消毒过程的每个小瓶，具有跟踪能力是很方便的。因此优选给籽容器加上标签，否则标记出所装的籽数，放射性同位素的放射性含量等，采用这种方法，在干热消毒步骤中，标记或标签仍保留在原来的位置上。可以预料，许多纸基标签不耐所采用的炉温，颜色会发暗，变成棕色。就产品的外观而言，这显然是不希望的。同样，不论采用什么印制方法，标签也必须能耐这些条件，而不损失信息。这个问题的解决方法是采用印制在其上的能耐热的特殊塑料标签。现已发现，Armor公司以商品名AXR7出售的基于覆有白色聚酯膜的传印带，适合用于本发明。

                      具体实施方式

采用下列非限制性实施例说明本发明：

实施例1叙述了一种实施本发明干热消毒方法的优选方法。

实施例1

将1-50个¹²⁵I籽转移到敞开的P6小玻璃瓶中。在大气压下的空气中用硅氧烷密封盖将小瓶密封，并有用气动卷边机卷边的上密封。在室温下将小瓶转移到实验室炉中(LTE Scientific，Swallowmodel)，关闭炉门。采用位于炉子最冷部位的温度探头监测炉子的温度。然后启动炉子的温度程序，使炉温升至165℃，在该温度下维持135分钟，然后停止加热，使炉子缓慢冷却，回到室温。

Claims (15)

1.一种消毒一个或多个松散放射性籽的方法，这种方法包括在温度至少140℃下，将放射性籽干热一段足以进行消毒的时间，并随后冷却放射性籽，其中放射性籽装在具有可除去的不透气密封盖的气密性容器中。

2.权利要求1的方法，其中温度为150-200℃。

3.权利要求1或2的方法，其中温度为至少160℃。

4.权利要求1的方法，其中气密性容器在消毒过程中带有指示气密性容器中内容物的标签或标记。

5.权利要求1的方法，其中将多个放射性籽的容器一起消毒，这些容器中包括相同或不同数目的放射性籽。

6.权利要求1的方法，其中放射性籽包括放射性碘¹²⁵I或钯¹⁰³Pd。

7.权利要求1的方法，其中放射性籽不含水分。

8.权利要求1的方法，其中籽是能产生回波的。

9.一种松散消毒的放射性籽，其中籽是采用干热消毒方法消毒的，该方法包括在温度至少140℃下，将放射性籽干热一段足以进行消毒的时间，并随后冷却放射性籽，其中放射性籽装在气密性容器中，其中所述气密性容器是具有可除去的不透气密封盖的容器。

10.权利要求9的放射性籽，其中容器是玻璃制的，而可除去的不透气的密封盖包括硅氧烷。

11.权利要求9的放射性籽，其中气密性容器带有说明内容物详情的标记或标签。

12.权利要求9的放射性籽，其还包括由玻璃制的容器和由硅氧烷形成的、可除去的不透气的密封盖。

13.权利要求9的放射性籽，其中每一种放射性籽的剂量分布基本上是各向同性的。

14.权利要求9的放射性籽，其中放射性籽包括放射性碘¹²⁵I或钯¹⁰³Pd。

15.权利要求9的放射性籽，其中籽是能产生回波的。