CN1256346C

CN1256346C - 含胆汁酸的交联单体及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN1256346C
Application number: CN 03125062
Authority: CN
Inventors: 朱晓夏; 王旭东; 胡祥正; 张栩; 黄文强; 李晨曦
Original assignee: Nankai University
Current assignee: Nankai University
Priority date: 2003-05-05
Filing date: 2003-05-05
Publication date: 2006-05-17
Anticipated expiration: 2023-05-05
Also published as: CN1450079A

Abstract

本发明涉及含胆汁酸的交联单体及其制备方法。含胆汁酸的交联单体是式(I)化合物，其中，R₁＝H或CH₃；R₂＝H、OH或OOCC(R₁)＝CH₂；R₃＝H、OH或OCOC(R₁)＝CH₂；R₄＝CH₃或(CH₂CH₂)_nOOCC(R₁)＝CH₂，n＝1-3。在有机叔胺存在下，含乙烯基的酰氯与胆汁酸衍生物反应，得到含两个、三个和四个可聚合基团的交联单体。该类交联单体具有较小的聚合收缩率，可用于替代牙科填充复合材料的有机基质和制备其它硬组织(骨、关节和齿等)修复材料的基体。

Description

含胆汁酸的交联单体及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及含胆汁酸的交联单体及其制备方法。本发明可用于牙科填充复合材料的有机基质、并可应用于其它硬组织(骨、关节和齿等)修复材料的基体；其聚合物用于胆固醇、脂类、脂肪酸及其盐类、胆汁酸及其盐类的吸附；作为手性交联剂用于光学异构体的拆分。

背景技术

胆汁酸是人体中存在的具有生物活性和生物相容性的两亲性(亲水性和亲油性)物质(Steroids 61(1996)664)。胆汁酸分子的甾环上连有羟基和羧基，易于进行化学修饰，因此，以胆汁酸为原料通过化学改性可以制备一系列具有可聚合功能基团的单体，进而制得可在不同领域应用的聚合物基质(Acc.Chem.Res.35，(2002)539)。现有牙科填充复合材料的有机基质存在生物相容性、生物或化学降解产物是否安全无毒、聚合是否完全、聚合后体积收缩、材料机械强度及粘度较高等问题需要解决(Prog.Polym.Sci.26(2001)535)。本发明提出了制备含胆汁酸的交联单体的新方法，希望能解决现有牙科填充复合材料的有机基质存在的问题。

在含胆汁酸的聚合单体的合成方面，文献已有报导。Boos等在专利(WO 99/65528)中报导了在二环己基碳酰亚胺(DCC，缩水剂)，N，N-二甲氨基吡啶(DMAP，催化剂)条件下，甲基丙烯酸与胆酸甲酯或脱氧胆酸甲酯的羟基酯化，得到含有一个到三个甲基丙烯酰基团的可聚合单体。制备印迹聚合物用于选择性吸附溶液中的胆固醇。但Boos等在专利(WO 99/65528)中提到用甲基丙烯酸酐或甲基丙烯酰氯法均未获成功。

发明内容

本发明的目的是提供一种含胆汁酸的交联单体，它是式(I)化合物：

其中，R₁＝H或CH₃；R₂＝H、OH或OOCC(R₁)＝CH₂；R₃＝H、OH或OCOC(R₁)＝CH₂；R₄＝CH₃或(CH₂CH₂)_nOOCC(R₁)＝CH₂，n＝1-3..。

本发明含胆汁酸的交联单体的制备方法包括下述步骤：

1)由胆汁酸与过量的脂肪族伯醇或脂肪族二醇在盐酸作催化剂条件下反应制得胆汁酸酯类。

2)室温下，胆汁酸酯类与含乙烯基的酰氯在有机叔胺作催化剂的条件下反应12～24小时，制得胆汁酸酯类的丙烯酸类衍生物。

所述的脂肪族伯醇是甲醇或乙醇；所述的脂肪族二醇是乙二醇、1，4-丁二醇或1，6-己二醇。

含胆汁酸的交联单体的制备方法中酰氯是过量的，其用量随发生酰化反应的OH的数量增加而增加。

所述的含乙烯基的酰氯是甲基丙烯酰氯或丙烯酰氯。

所述的有机叔胺是三烷基胺或吡啶及其衍生物。

所述的胆汁酸衍生物是胆酸、脱氧胆酸、鹅(脱氧)胆酸、石胆酸或甘氨胆酸。

所述的胆汁酸衍生物是胆酸甲酯或胆酸(2′-羟乙)酯。

本发明所述的制备上述含胆酸系列的交联单体具有方法简单，收率高等优点。

本发明方法所制得的交联单体具有较小的聚合收缩率，无毒，可替代目前所用的一些牙科填充复合材料的有机基质的主要成份和制备其它硬组织(骨、关节和齿等)修复材料的基体。

含胆汁酸交联单体的聚合物可应用于胆固醇、脂类、脂肪酸及其盐类、胆汁酸及其盐类的吸附；以及作为手性交联剂用于光学异构体的拆分。

具体实施方式：

本发明合成所用的原料：胆酸，甲基丙烯酰氯和丙烯酰氯(由甲基丙烯酸和丙烯酸与苯甲酰氯按文献J.Am.Chem.Soc.60(1938)1325方法制备，)，三乙胺，浓盐酸，乙二醇，无水甲醇，四氢呋喃(THF，经钠回流除水)，氯仿(经无水无醇处理，方法：体积比5％浓硫酸洗涤二次；等体积水洗涤一次；等体积1M碳酸钠溶液洗涤一次；等体积水洗涤二次；无水氯化钙干燥后蒸馏)；所用石油醚(60-90℃)、乙酸乙酯等其它溶剂和试剂均为分析纯。

实施例1

胆酸甲酯25g胆酸溶解在125mL甲醇中，加入0.5ml浓盐酸，回流20min.，冷却到0℃，析出晶体，抽滤得产品。产率93％。(参考文献Steroids 61(1996)664)。

实施例2

胆酸(2′-羟乙)酯250mL三口瓶中加入10.0g胆酸，80mL乙二醇搅拌升温至58℃，滴入0.5ml浓盐酸。反应10h。加水析出沉淀。抽滤，用碳酸钠水溶液洗涤后，水洗涤pH至7.0，抽干，真空干燥，得10.1g，产率91％。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)(部分)：δ/ppm＝0.69(s，3H，18-H₃)，0.89(s，3H，19-H₃)，1.00(d，3H，21-H₃)，3.43(m，1H，3α-H)，3.82(m，3H，7α-H，COOCH₂CH₂OH)，3.97(s，12α-H)，4.21(t，2H，COOCH₂CH₂OH)。元素分析C₂₆H₄₄O₆(FW：452.63)，计算值：C％68.99，H％9.80；实测值：C％68.84，H％9.87

实施例3 3α，12α-二甲基丙烯酰基胆酸甲酯的合成

100mL三口瓶中将1.00g胆酸甲酯溶于足量THF。冰水浴搅拌下滴入1.48g甲基丙烯酰氯，滴加2.39g三乙胺的THF溶液。去掉冰水浴，在20℃温度下反应12小时，TLC检测反应完成。过滤掉三乙胺盐酸盐，蒸发除去THF。用硅胶柱层析提纯，淋洗剂为石油醚/乙酸乙酯(20/7)，得产物0.61g，产率46％。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)(部分)：δ/ppm＝0.77(s，3H，18-H₃)，0.83(d，3H，21-H₃)，0.91(s，3H，19-H₃)，1.91(s，3H，C(CH₃)＝CH₂)，1.99(s，3H，C(CH₃)＝CH₂，)，3.65(s，3H，COOCH₃)，3.89(s，7α-H)，4.60(m，1H，3α-H)，5.17(s，1H，12α-H)，5.50(s，1H C(CH₃)＝CH)，5.57(s，1H C(CH₃)＝CH)，6.04(s，1H，C(CH₃)＝CH)，6.14(s，1H，C(CH₃)＝CH)。元素分析C₃₃H₅₀O₇(FW：558.75)，计算值：C％70.94，H％9.02；实测值：C％71.05，H％9.05。

实施例4 3α，7α，12α-三甲基丙烯酰基胆酸甲酯的合成

100mL三口瓶中将1.00g胆酸甲酯溶于足量三氯甲烷，加入2.39g三乙胺，冰水浴搅拌下加入1.48g甲基丙烯酰氯的三氯甲烷溶液，去掉冰水浴，在25℃下反应24h。蒸掉三氯甲烷。加入20mL乙酸乙酯，过滤掉三乙胺盐酸盐，旋转蒸发除去乙酸乙酯。用硅胶柱层析提纯，淋洗剂为石油醚/乙酸乙酯(5/1)，得产物0.70g，产率47％。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)(部分)：δ/ppm＝0.77(s，3H，18-H₃)，0.82(d，3H，21-H₃)，0.95(s，3H，19-H₃)，1.89(s，3H，C(CH₃)＝CH₂)，1.96(s，3H，C(CH₃)＝CH₂)，1.99(s，3H，C(CH₃)＝CH₂)，3.64(s，3H，COOCH₃)，4.64(m，1H，3α-H)，5.02(s，1H，7α-H)，5.20(s，1H，12α-H)，5.50(s，1H，C(CH₃)＝CH)，5.55(s，1H，C(CH₃)＝CH)，5.57(s，1H，C(CH₃)＝CH)，6.00(s，1H，C(CH₃)＝CH)，6.10(s，1H，C(CH3)＝CH)，6.13(s，1H，C(CH₃)＝CH)。元素分析C₃₇H₅₄O₈(FW：626.83)，计算值：C％70.90，H％8.68；实测值：C％71.26，H％9.39。

实施例5 3α，2′-二甲基丙烯酰基胆酸(2′-氧乙)酯的合成

操作同实例3 1.00g胆酸(2′-羟乙)酯，1.39g甲基丙烯酰氯，1.12g三乙胺的THF溶液。用硅胶柱层析提纯，淋洗剂为石油醚/乙酸乙酯(2/1)，得产物0.74g，产率57％。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)(部分)：δ/ppm＝0.69(s，3H，18-H₃)，0.91(s，3H，19-H₃)，0.98(d，3H，21-H₃)，1.91(s，3H，C(CH₃)＝CH₂)，1.94(s，3H，C(CH₃)＝CH₂)，3.86(s，1H，7α-H)，3.99(s，1H，12α-H)，4.33(s，4H，COOCH₂CH₂OCO)，4.63(m，1H，3α-H)，5.50(s，1H，C(CH₃)＝CH)，5.60(s，1H，C(CH₃)＝CH)，6.07(s，1H C(CH₃)＝CH)，6.13(s，1H，C(CH₃)＝CH)。元素分析C₃₄H₅₂O₈(FW：588.78)，计算值：C％69.36，H％8.90；实测值：C％69.31，H％9.58。

实施例6 3α，12α，2′-三甲基丙烯酰基胆酸(2′-氧乙)酯的合成

操作同实例3 1.00g胆酸(2′-羟乙)酯，1.85g甲基丙烯酰氯，2.24g三乙胺的THF溶液。用硅胶柱层析提纯，淋洗剂为石油醚/乙酸乙酯(5/2)，得产物0.62g，产率43％。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)(部分)：δ/ppm＝0.75(s，3H，18-H₃)，0.81(d，3H，21-H₃)，0.89(s，3H，19-H₃)，1.89(s，3H，C(CH₃)＝CH₂)，1.93(s，3H，C(CH₃)＝CH₂)，1.98(s，3H，C(CH₃)＝CH₂)，3.87(s，1H，7α-H)，4.31(s，4H，COOCH₂CH₂OCO)，4.59(m，1H，3α-H)，5.16(s，1H，12α-H)，5.50(s，1H，C(CH₃)＝CH)，5.56(s，1H，C(CH₃)＝CH)，5.58(s，1H，C(CH₃)＝CH)，6.03(s，1H，C(CH₃)＝CH)，6.11(s，1H，C(CH₃)＝CH)，6.13(s，1H，C(CH₃)＝CH)。元素分析C₃₄H₅₂O₈(FW：656.86)，计算值：C％69.49，H％8.59；实测值：C％69.50，H％9.82。

实施例7 3α，7α，12α，2′-四甲基丙烯酰基胆酸(2′-氧乙)酯的合成

操作同实例4 1.00g胆酸(2′-羟乙)酯，2.24g三乙胺，1.85g甲基丙烯酰氯的三氯甲烷溶液。用硅胶柱层析提纯，淋洗剂为石油醚/乙酸乙酯(5/1)，得产物1.26g，产率79％。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)(部分)：δ/ppm＝0.75(s，3H，18-H₃)，0.81(d，3H，21-H₃)，0.94(s，3H，19-H₃)，1.88(s，3H，C(CH₃)＝CH₂)，1.92(s，3H，C(CH₃)＝CH₂)，1.95(s，3H，C(CH₃)＝CH₂)，1.98(s，3H，C(CH₃)＝CH₂)，4.30(s，4H，COOCH₂CH₂OCO)，4.63(m，1H，3α-H)，5.01(s，1H，7α-H)，5.20(s，1H，12α-H)，5.49(s，1H，(CH₃)＝CH)，5.54(s，1H，(CH₃)＝CH)，5.56(s，1H，(CH₃)＝CH)，5.57(s，1H，(CH₃)＝CH)，5.99(s，1H，(CH₃)＝CH)，6.10(s，2H，(CH₃)＝CH×2)，6.12(s，1H，(CH₃)＝CH)。元素分析C₄₂H₆₀O₁₀(FW：724.93)，计算值：C％69.59，H％8.34；实测值：C％69.89，H％8.93。FAB-MS：m/z＝724.42(M⁺)

实施例8 3α，7α，12α，2′-四丙烯酰基胆酸(2′-氧乙)酯的合成

操作同实例4 1.00g胆酸(2′-羟乙)酯，2.24g三乙胺，1.60g甲基丙烯酰氯的三氯甲烷溶液。用硅胶柱层析提纯，淋洗剂为石油醚/乙酸乙酯(4/1)，得产物1.03g，产率70％。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)(部分)：δ/ppm＝0.75(s，3H，18-H₃)，0.81(d，3H，21-H₃)，0.94(s，3H，19-H₃)，4.30(d，4H，COOCH₂CH₂OCO)，4.61(m，1H，3α-H)，5.02(s，1H，7α-H)，5.19(s，1H，12α-H)，5.74-5.92(m，4H，OCOCH＝CH)，6.02-6.249(m，4H，OCOCH＝CH)，6.31-6.48(m，4H，OCOCH＝CH)。元素分析C₃₈H₅₂O₁₀(FW：668.81)，计算值：C％68.24，H％7.84。

Claims

1、一种含胆汁酸的交联单体，其特征在于它是式(I)化合物：

其中，R₁＝H或CH₃；R₂＝H、OH或OCOC(R₁)＝CH₂；R₃＝H、OH或OCOC(R₁)＝CH₂；R₄＝(CH₂CH₂)_n OCOC(R₁)＝CH₂，n＝1、2或3。

2、权利要求1所述的含胆汁酸的交联单体的制备方法，其特征在于它包括下述步骤：

1)由胆汁酸与过量的脂肪族二醇在盐酸作催化剂条件下反应制得胆汁酸酯类；

3、按照权利要求2所述的含胆汁酸的交联单体的制备方法，其特征在于所述的脂肪族二醇是乙二醇、1，4-丁二醇或1，6-己二醇。

4、按照权利要求2所述的含胆汁酸的交联单体的制备方法，其特征在于所述的含乙烯基的酰氯是甲基丙烯酰氯或丙烯酰氯。

5、按照权利要求2所述的含胆汁酸的交联单体的制备方法，其特征在于所述的有机叔胺是三烷基胺或吡啶。

6、按照权利要求2所述的含胆汁酸的交联单体的制备方法，其特征在于所述的胆汁酸是胆酸或脱氧胆酸。

7、按照权利要求6所述的含胆汁酸的交联单体的制备方法，其特征在于所述的胆汁酸衍生物是胆酸(2′-羟乙)酯、胆酸(4′-羟乙)酯和胆酸(6′-羟乙)酯。

8、权利要求1所述的含胆汁酸的交联单体的应用，其特征在于用于牙科填充复合材料的有机基质、骨和关节修复材料的基体。

9、权利要求1所述的含胆汁酸的交联单体的应用，其特征在于用于胆固醇、脂类、脂肪酸及其盐类、胆汁酸及其盐类的吸附。

10、权利要求1所述的含胆汁酸的交联单体的应用，其特征在于作为手性交联剂用于光学异构体的拆分。