CN1254239C - 精神分裂症动物模型及其药物筛选平台 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种精神分裂症动物模型及其药物筛选平台，以及利用该平台筛选治疗精神病药物的方法。本发明的小鼠模型与人类的精神分裂症确实存在相关性。基于该模型动物的精神分裂症药物筛选平台，可用于筛选新药以及开发其他治疗方法。
Description
技术领域
本发明涉及动物行为学和药物筛选领域，更具体地，本发明涉及一种精神分裂症动物模型及其药物筛选平台，以及利用该平台筛选治疗精神病药物的方法。
背景技术
精神病尤其是精神分裂症作为影响脑神经高级思维功能的病变，是近代以来对于影响人的思维及工作能力最具威胁力同时也是最缺乏诊断方法和治疗手段的疾病。目前对其发病机理及发病的分子细胞生物学的机制缺乏了解。
精神分裂症动物模型的建立是精神分裂症机理及其药物研究的首要关键。虽然长期以来研究者们也试图建立一些动物模型用于精神病的研究，但由于精神病的复杂性以及其发病机制不明确，使精神病的机理研究陷入恶性循环：有限的精神病相关知识限制了动物模型的建立，没有好的动物模型又直接影响了精神病发病机制的研究。近来随着神经内分泌学、神经化学、分子生物学的发展以及临床调查的日趋细致，使精神病动物模型的建立有了一定的理论基础，其方法也开始从单一的干扰动物生存环境如：噪声刺激、强光刺激、破坏生命节律等向多样化发展，如：药物诱发、基因剔除等方法。
然而，迄今为止仍没有令人满意的精神分裂症动物模型。因此当前迫切需要开发新的精神分裂症动物模型，用以研究精神病尤其是精神分裂症的发病原因，生物学机理以及相关药物的开发。
发明内容
本发明的目的就是提供一种新的精神分裂症动物模型及其获得方法。
在本发明另一目的是提供基于该精神分裂症动物模型的药物筛选平台。
在本发明的第一方面，提供了一种建立精神分裂症哺乳动物模型的方法，它包括步骤：
给所述哺乳动物施用精神分裂症有效量的N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)非竞争性受体拮抗剂，较佳地，所述的拮抗剂是5-甲基二氢二苯并环庚烯亚氨马来酸或其盐。
在一优选例中，通过腹腔内注射施用5-甲基二氢二苯并环庚烯亚氨马来酸或其盐。
在本发明的第二方面，提供了一种筛选精神病药物的方法，包括步骤：
(1)将5-甲基二氢二苯并环庚烯亚氨马来酸或其盐一起施用于哺乳动物，作为对照动物；
(2)将候选物与5-甲基二氢二苯并环庚烯亚氨马来酸或其盐一起施用于哺乳动物；
(3)观察步骤(1)和(2)中哺乳动物的精神分裂症特征行为，并且用数据统计方法检验步骤(1)和(2)的哺乳动物的精神分裂症特征行为的出现频率和/或幅度的下降是否显著差异，其中，精神分裂症特征行为出现频率和/或幅度的下降的显著差异就表示该候选物是精神病药物，其中所述的精神分裂症特征行为选自：跨格跑动性和/或异常重复性；
并且所述的哺乳动物是啮齿动物。
在另一优选例中，在步骤(3)中同时观察跨格跑动性和异常重复性。
在另一优选例中，在步骤(1)中，将5-甲基二氢二苯并环庚烯亚氨马来酸施用于哺乳动物。
在另一优选例中，5-甲基二氢二苯并环庚烯亚氨马来酸或其盐的施用量为0.05-5毫克/千克体重。
在另一优选例中，步骤(2)中，5-甲基二氢二苯并环庚烯亚氨马来酸或其盐的施用量为0.1-2.5毫克/千克体重。
在另一优选例中，步骤(2)中，5-甲基二氢二苯并环庚烯亚氨马来酸或其盐的施用量为0.15-2毫克/千克体重。
在另一优选例中，所述的哺乳动物是小鼠。在另一优选例中，所述的哺乳动物是大鼠。
附图说明
图1BALB/c小鼠注射不同剂量MK801后的跨格跑动曲线。
图2BALB/c注射不同剂量MK801后的异常重复性动作曲线。
图3C57BL/6小鼠注射不同剂量MK801后的跨格跑动曲线。
图4C57BL/6小鼠注射不同剂量MK801后的异常重复性动作曲线
图5利司培酮作用于精神分裂症小鼠模型的跨格跑动曲线。图中，Sal表示盐水，Ris表示利司培酮，MK表示MK801。
图6利司培酮作用于精神分裂症小鼠模型的异常重复性动作曲线。图中，Sal表示盐水，Ris表示利司培酮，MK表示MK801。
具体实施方式
本发明的发明人，经过多年广泛而深入的研究，发现采用药物诱发的方法，如通过给小鼠腹腔注射MK801，选择跨格跑动性(locomotion activity)和异常重复性(stereotypy)两个指标来测量给药后小鼠类似精神分裂症症状的表现程度，从而建立类似精神分裂症的小鼠模型，使精神分裂症的症状首次得以量化。并在此基础上建立了药物筛选平台。
如本文所用，术语“MK801”是5-甲基二氢二苯并环庚烯亚氨马来酸(或其盐，尤其是药学上可接受的盐)，它是N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)非竞争性受体拮抗剂，能使小鼠产生类似精神分裂症的症状。
如本文所用，术语“精神分裂症有效量”指可以引起哺乳动物产生精神分裂症的症状或行为的剂量。取决于所用的实验动物，精神分裂症有效量会有所不同。本领域技术人员可以通过实验确定精神分裂症有效量。对于MK801而言，精神分裂症有效量通常为约0.05-5毫克/千克体重，较佳地约0.1-2.5毫克/千克体重；更佳地约0.15-2毫克/千克体重，最佳地约0.3-1.0毫克/千克体重。
如本文所用，术语“精神分裂症特征行为”指可以哺乳动物的代表精神分裂症的症状的行为。代表性的例子包括(但并不限于)：跨格跑动性加快，以及异常重复性(stereotypy)的出现和增加，例如小范围的原地转圈、大幅度的摇头、原地打滚等。
在本发明方法中，首先是制备精神分裂症模型动物，即将精神分裂症有效量的N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)非竞争性受体拮抗剂如MK801施用于哺乳动物。施用方法没有特别限制，优选的方法包括(但并不限于)：腹腔注射，静脉注射、肌内注射等。
适用于本发明的动物可以是哺乳动物，例如啮齿动物、灵长动物等，较佳的动物是啮齿类动物，更佳的动物是小鼠、大鼠。
在本发明中，为了更好地进行比较，宜设置了用于比较的对照组动物，包括阳性对照和阴性对照。通常，对照动物的例子包括注射了生理盐水的动物、注射了MK801的动物、仅注射了候选物质的动物、以及同时注射了MK801和已知药物的动物(阳性对照)。
可用于本发明的动物行为包括任何可以反映动物精神分裂症症状的行为。应理解，对于不同的实验动物，所选用的动物行为可有所不同。例如，对于小鼠而言，代表性的动物行为包括(但并不限于)：跨格跑动性(locomotion activity)和异常重复性(stereotypy)等。
本发明人在构建了上述小鼠精神分裂症药物筛选平台的基础上，对已知药物或未知物质进行了验证或筛选，得到了令人满意的结果。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件进行。
实施例
材料与方法
1.材料
试剂：MK801，利司培酮(Risperidone)，GNTI[二氢盐酸盐(dihydroc hloride)11/2H2O，分子式C27H29N5O3·2HCl，分子量544.48]
仪器：美国SD公司生产的Flex-Field System动物行为学监视系统，摄录监控系统，进口Hamilton微量注射器。
实验动物：近交系BALB/c、C57BL/6小鼠，雄性，20-22g，SPF级，购自中科院上海实验动物中心。
2.方法
2.1药物注射方法
小鼠腹腔注射。
2.2小鼠跨格跑动性和异常重复性指标的测定
将给药后的小鼠放入Flex-Field System，系统自动记录小鼠在规定时间内的跨格跑动情况；同时启动摄录监控系统，录下小鼠在相应时间内的行为，观看录象带，累计小鼠在一定时间内出现小范围的原地转圈、大幅度的摇头、原地打滚等异常重复性动作的持续时间，并计算出异常重复动作的时间占所有摄录时间的百分比。
2.3小鼠跨格跑动性和异常重复性指标的数据处理
跨格跑动性曲线以时间为横坐标，以每5分钟小鼠的跨格次数总和为纵坐标。
异常重复性曲线以时间为横坐标，以每5分钟的第1分钟内小鼠做重复性动作的持续时间(s)为纵坐标。
数据统计方法：常规T检验法。
实施例1
类似精神分裂症小鼠模型的建立
给BALB/c小鼠注射不同浓度的MK801，对照组为生理盐水。
跨格跑动性(图1和表1)和异常重复性(图2和表2)的结果表明：MK801能使BALB/c小鼠产生不同于对照组的异常行为。当MK801为低浓度时(小于0.3mg/kg体重)，随着浓度的增加，小鼠跨格跑动加快；高浓度时(大于1.0mg/kg体重)，随着浓度的增加，小鼠跨格跑动变慢。对于异常重复性，随着MK801浓度的增加，其表现加剧(生理盐水组的异常重复性为0)。当MK801浓度为0.3-1.0mg/kg体重时，小鼠跨格跑动加快同时异常重复也加剧，表现出较为典型的精神分裂症症状。
表1 BALB/c小鼠注射MK801后的跨格跑动数据(跨格次数)
| 时间(min) | 盐水 | MK801剂量(mg/kg体重) | ||||
| 0.15 | 0.3 | 0.6 | 1.0 | 2.0 | ||
| 153045607590105120 | 29.33±10.6629.50±10.9437.50±11.2727.17±10.5122.00±14.2021.50±11.6625.80±16.2616.00＝12.00 | 45.60±12.5647.60±17.0645.40±23.1946.20±26.2228.20±17.7225.40±13.4920.00±11.7013.40±10.08 | 100.60±17.68**109.00±21.61**109.00±18.38**69.80±20.8578.80±13.73*38.20±13.6124.25±18.2522.60±11.38 | 112.30±17.70**144.70±26.12**139.70±25.57**155.70±14.94***143.00±9.59***111.70±25.75**77.00±24.5871.83±22.69 | 108.30±21.87**107.30±21.78**109.80±20.94*90.75±32.74104.80±22.45*74.00±25.0041.00±22.3746.50±24.62 | 13.00±3.9726.33±9.8233.00±9.9648.00±10.6158.67±8.96*67.89±8.66**88.38±12.00**111.60±16.89** |
注：表中数据为：平均数±SE
*p＜0.05 与生理盐水对照组相比有差异；
**p＜0.01 与生理盐水对照组相比有显著差异；
***p＜0.001 与生理盐水对照组相比有极显著差异。
表2 BALB/c小鼠注射MK801后的异常重复性动作数据(累计时间)
| 时间(min) | 盐水 | MK801剂量(mg/kg体重) | ||||
| 0.15 | 0.3 | 0.6 | 1.0 | 2.0 | ||
| 153045607590105120 | 00000000 | 0000.0380±0.038000000 | 0.1450±0.099050.1460±0.07496**000000 | 2.499±0.9163*5.086±1.870**3.616±1.252**2.197±1.016*0.7767±0.46950.3601±0.22020.09056±0.090560 | 2.265±0.9496*4.692±1.645**4.259±1.567**0.7544±0.4040*0.1013±0.07310000 | 4.313±1.056**3.245±0.8063**4.424±0.4898***4.457±0.4265***4.368±0.6485***2.917±0.4287***2.362±0.2759***2.117±0.3347*** |
注：表中数据为：平均数±SE
*p＜0.05 与生理盐水对照组相比有差异；
**p＜0.01 与生理盐水对照组相比有显著差异；
***p＜0.001 与生理盐水对照组相比有极显著差异。
实施例2
用不同品系的小鼠(C57BL/6)验证建立的类似精神分裂症小鼠模型
给C57BL/6小鼠注射不同浓度的MK801。
结果如图3，图4以及表3和表4所示，同样能产生类似精神分裂症的症状。即MK801能使C57BL/6小鼠产生不同于对照组的异常行为。当MK801为低浓度时(小于0.3mg/kg体重)，随着浓度的增加，小鼠跨格跑动加快；高浓度时(大于1.0mg/kg体重)，随着浓度的增加，小鼠跨格跑动变慢。对于异常重复性动作，随着MK801浓度的增加，其表现加剧(生理盐水组的异常重复性动作为0)。当MK801浓度为0.3-1.0mg/kg体重时，小鼠跨格跑动加快同时异常重复性动作也加剧，表现出较为典型的精神分裂症症状。
表3 C57BL/6小鼠注射MK801后的跨格跑动数据(跨格次数)
| 时间(min) | 盐水 | MK801剂量(mg/kg体重) | ||||
| 0.15 | 0.3 | 0.6 | 1.0 | 2.0 | ||
| 153045607590105120 | 55.10±5.54959.90±3.19550.8±6.93632.5±6.52942.1±6.04726.3±8.91211±5.2924.3±2.883 | 68.7±10.8471±13.3472.2±1557.3±11.5555.4±7.52132±9.59723.4±14.384±3.89 | 91.5±19.17136.9±23.69***160.3±26.77***129.9±28.57*103.3±26.51*71.38±19.76*34±8.805*19.25±3.847 | 78.56±13.674.56±6.564112.2±10.07***151.8±16.54***196.8±17.37***189.6±18.91***171.3±25.55***109.3±35.53** | 46.89±7.3759.11±3.19554.22±4.62752.67±8.26870.89±11.89*112±13.79***148.7±20.15***158.8±17.18*** | 12.4±3.98***25.8±8.87234±9.01846.7±9.57957.5±7.77470.9±8.561**106.0±17.95***113.8±15.35*** |
注：表中数据为：平均数±SE
*p＜0.05 与生理盐水对照组相比有差异；
**p＜0.01 与生理盐水对照组相比有显著差异；
***p＜0.001 与生理盐水对照组相比有极显著差异。
表4 C57BL/6小鼠注射MK801后的异常重复性动作数据(累计时间)
| 时间(min) | 盐水 | MK801剂量(mg/kg体重) | ||||
| 0.15 | 0.3 | 0.6 | 1.0 | 2.0 | ||
| 153045607590105120 | 00000000 | 0.0870±0.054060.1030±0.1030000000 | 1.479±0.3544***1.059±0.1888***0.6833±0.2845*0.4211±0.1571*0.1972±0.099940.03500±0.035000.07778±0.077780 | 5.056±1.346**2.976±0.3905***3.349±0.4500***2.725±0.3359***1.560±0.2677***1.123±0.2534***0.9950±0.1910***0.5040±0.2370* | 2.950±0.5436***3.550±0.8040***3.703±1.0460***2.738±0.5805***2.962±0.4636***2.593±0.2490***1.525±0.2236***1.048±0.08966*** | 3.491±0.5932***3.837±0.5817***3.126±0.3209***2.940±0.4305***3.542±0.5028***3.519±0.3711***2.642±0.3110***2.338±0.3124*** |
注：表中数据为：平均数±SE
*p＜0.05 与生理盐水对照组相比有差异；
**p＜0.01 与生理盐水对照组相比有显著差异；
***p＜0.001 与生理盐水对照组相比有极显著差异。
实施例3
用治疗精神分裂症的药物验证类似精神分裂症小鼠模型并初步建立相关药物筛选平台
在本实施例中，给实验小鼠注射当前临床治疗精神分裂症的药物利司培酮等，若干分钟后注射0.6mg/kg体重的MK801，随即做跨格跑动性和异常重复性指标的检测及分析。结果如图5-6和表5-6所示，利司培酮对模型小鼠的跨格跑动性和异常重复性都有不同程度的抑制作用，而且这种抑制作用与浓度呈正相关，并以0.05-0.25mg/kg体重浓度为最适范围。
表5 利司培酮作用于精神分裂症小鼠模型后的跨格跑动数据(跨格次数)
| 时间(min) | MK801 | 利司培酮剂量(mg/kg体重) | ||
| 0.05 | 0.1 | 0.25 | ||
| 153045607590105120 | 22.13±7.73523.75±6.97452.00±8.39473.00±4.20080.00±12.12105.5±11.12105.9±11.4075.13±10.89 | 27.60±14.807.100±4.119*14.20±7.633**19.20±8.349***34.20±14.96*45.60±14.55**50.60±18.34*75.50±17.44 | 8.500±6.0304.500±3.121*6.900±3.680***22.80±7.777***46.90±10.3450.30±9.358**51.80±11.77**53.90±11.00 | 4.700±2.821*1.100±0.5260**0.800±0.4899***0.800±0.4899***0***0.900±0.348***2.100±1.779***1.200±0.5121*** |
注：表中数据为：平均数±SE
*p＜0.05 与MK801模型组相比有差异；
**p＜0.01 与MK801模型组相比有显著差异；
***p＜0.001 与MK801模型组相比有极显著差异。
表6 利司培酮作用于精神分裂症小鼠模型后的异常重复性动作数据(累计时间)
| 时间(min) | MK8010.6mg/kg体重 | 利司培酮剂量(mg/kg体重) | ||
| 0.05 | 0.1 | 0.25 | ||
| 15304560 | 3.165±0.53473.522±0.65932.707±0.60081.759±0.3423 | 1.769±0.3671*2.473±0.57581.953±0.76160.6715±0.3360* | 1.065±0.2687**1.325±0.3053**1.795±0.38250.8305±0.2524* | 0.5625±0.3287*0.5113±0.5113*0.5400±0.3119*0.3450±0.2078* |
注：表中数据为：平均数±SE
*p＜0.05 与MK801模型组相比有差异；
**p＜0.01 与MK801模型组相比有显著差异；
***p＜0.001 与MK801模型组相比有极显著差异。
实施例4
利用精神分裂症药物验证药物筛选平台有效性
按实施例3所述的方法，对药物筛选平台进行验证，不同点仅在于用当前临床治疗精神分裂症的药物奥氮平(Olanzapine)替换利司培酮。
实验结果显示，药物奥氮平(Olanzapine)能对MK801诱导产生的症状起到缓解甚至消除的作用。这进一步证明已建立的小鼠模型与人类的精神分裂症确实存在着相关性。
实施例5
利用精神分裂症药物筛选平台筛选候选药物
在本实施例中，给实验小鼠注射药物GNTI(分子式C27H29N5O3·2HCl)，10分钟后注射0.6mg/kg体重的MK801，随即做跨格跑动性和异常重复性指标的检测及分析。结果显示，GNTI对模型小鼠的跨格跑动性和异常重复性都有不同程度的抑制作用，而且这种抑制作用与浓度呈正相关，并以3.0-6.0mg/kg体重浓度为最适范围，这表明GNTI可作为精神分裂症药物。
讨论
人类的精神行为是异常复杂的，受许多因素影响，有外因和内因的作用，在人类的基础上直接研究精神疾病，受到伦理、统计和不可操作性等许多因素的影响。用实验动物来建立精神疾病动物模型，将现实疾病的复杂性简化成具体的、可控制的影响因素，对于了解和阐明精神疾病发病机制，量化精神疾病的诊断指标具有重要意义；同时在药物筛选或新药鉴定中也将发挥作用，成为新药开发的重要工具。
在此以前，已有用MK801诱导大鼠能产生类似精神分裂症症状的报导，但并没有基于此建立模型动物。作者通过大量实验不仅证明了该药物对小鼠有类似的作用，而且还建立了一整套监测跨格跑动性和异常重复性两个指标的方法以及数据处理手段，使精神分裂症的症状得以量化，使相关行为学的表现得到更客观的反应。同时，由此找到了MK801诱发实验小鼠精神分裂症的最适浓度范围：0.3-1.0mg/kg体重。
实验小鼠因其基因组成研究基础好以及与人类遗传的同源性，特别是中枢神经系统指导的行为与人类的大量神经活动具有高度的可比性，成为这一研究中具有其他实验材料无可比拟优越性的首选实验动物。实验小鼠又存在很多不同品系，它们的来源和遗传背景都有着不同程度的差异，在行为学上也表现不一。然而，给不同品系的小鼠注射MK801，却都出现了类似精神分裂症症状，得到了类似的实验结果，从而进一步证明了该动物模型的有效性和可重复性。但是由于动物品系之间的差异(对药物的敏感性不同)，诱导精神分裂症的最适浓度可能会有一定的差异。
通过跨格跑动性和异常重复性这两个指标的监测，本发明人发现注射MK801之后，小鼠出现了类似于精神分裂症的症状。由于动物模型仅仅是人类疾病的模拟，因此用当前临床治疗精神分裂症的药物利司培酮和奥氮平对所建立的模型进行了进一步验证。实验结果显示这些药物均能对MK801诱导产生的症状起到缓解甚至消除的作用，从而进一步证明已建立的小鼠模型与人类的精神分裂症确实存在着相关性。
本发明的精神分裂症药物筛选平台，可用于筛选新药以及开发其他治疗方法。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (8)
1.一种筛选精神病药物的方法，其特征在于，包括步骤：
(1)将5-甲基二氢二苯并环庚烯亚氨马来酸或其盐一起施用于哺乳动物，作为对照动物；
(2)将候选物与5-甲基二氢二苯并环庚烯亚氨马来酸或其盐一起施用于哺乳动物；
(3)观察步骤(1)和(2)中哺乳动物的精神分裂症特征行为，并且用数据统计方法检验步骤(1)和(2)的哺乳动物的精神分裂症特征行为的出现频率和/或幅度的下降是否显著差异，其中，精神分裂症特征行为出现频率和/或幅度的下降的显著差异就表示该候选物是精神病药物，其中所述的精神分裂症特征行为选自：跨格跑动性和/或异常重复性；
并且所述的哺乳动物是啮齿动物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中同时观察跨格跑动性和异常重复性。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，将5-甲基二氢二苯并环庚烯亚氨马来酸施用于哺乳动物。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，5-甲基二氢二苯并环庚烯亚氨马来酸或其盐的施用量为0.05-5毫克/千克体重。
5.如权利要求1所述方法，其特征在于，步骤(2)中，5-甲基二氢二苯并环庚烯亚氨马来酸或其盐的施用量为0.1-2.5毫克/千克体重。
6.如权利要求1所述方法，其特征在于，步骤(2)中，5-甲基二氢二苯并环庚烯亚氨马来酸或其盐的施用量为0.15-2毫克/千克体重。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的哺乳动物是小鼠。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的哺乳动物是大鼠。
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