CN1235542A - 脂肪酸治疗 - Google Patents

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Abstract

多不饱和脂肪酸在制备治疗和预防抗癌化疗的副作用的药物中的用途以及所述脂肪酸用作活性物质进行此治疗或预防的方法,该脂肪酸碳链长为14至26个碳原子并在顺式或反式构型分子中含2至6个双键。

Description

脂肪酸治疗
发明领域
本发明涉及脂肪酸治疗。
发明背景
使用药物进行化疗的目的在于杀死癌细胞或阻止癌症的扩散。目前化疗是治疗癌症最广泛使用的手段。可单独进行化疗或与治疗癌症的其它形式，即通常为手术或放射治疗之一联合使用。除主要靶向内分泌系统的治疗如抗雌激素和抗雄激素外，多数化疗方案引起严重的副作用。虽然药物与药物之间的副作用不同，但是现在化疗方案中一般使用二、三、四或多种药物联合进行化疗，故接受化疗的多数患者出现一种或多种典型的副作用后果。这些副作用包括恶心、呕吐、免疫系统抑制、白细胞和血小板计数降低、脱发、心血管损伤、肺损伤、肾损伤、神经损伤及明显的疲劳和不适。每种药物具有特定的副作用范围，其中一些可能特别重要并限制了所用药物的剂量，于是降低了治愈的可能性。例如，多柔比星及相关化合物具有严重的心脏毒性，这是通常限制剂量的副作用。博来霉素及副作用程度较小的环磷酰胺可对肺有毒性，引起纤维化。铂衍生物及相关化合物对神经非常有毒性。
现在，我们开发了γ-亚麻酸(GLA)和相关化合物，包括亚油酸(LA)、二高γ亚麻酸(DGLA)、花生四烯酸(AA)、十八碳四烯酸(SA)、α-亚麻酸(ALA)、二十五碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)来治疗癌症。这些化合物都是多不饱和的酯，以不损害正常细胞的浓度对很多癌症细胞有细胞毒作用，并还具有一定的抗转移作用，而该作用可在较低的浓度进行。我们得出了结论为，很多碳链含14至26个碳原子并含有二至六个不饱和碳碳双键的不饱和脂肪酸具有抗癌作用，该不饱和酸可以是顺式或反式构型。此类脂肪酸的其它实例包括共轭亚油酸和十八碳四烯酸，但是天然n-6和n-3 EFAS给出如下：
n-6 EFAs                                n-3 EFAs
18:2n-6                                 18:3n-3
亚油酸(LA)                              α-亚麻酸(ALA)
    ↓            δ-6-脱氢酶               ↓
18:3n-6                                 18:4n-3
γ-亚麻酸(GLA)                          十八碳四烯酸(SA)
    ↓            伸长                      ↓
20:3n-6                                 20:4n-3二高-γ-亚麻酸(DGLA)                        二十碳四烯酸
    ↓           δ-5-脱氢酶               ↓
20:4n-6                                 20:5n-3
花生四烯酸(AA)                          二十五碳五烯酸(EPA)
    ↓            伸长                      ↓
22:4n-6                                 22:5n-3
肾上腺酸(AdrA)
    ↓            δ-4-脱氢酶               ↓
22:5n-6                                 22:6n-3
                                        二十二碳六烯酸(DHA)
这些酸天然来源的都是顺式构型，系统地命名为相应十八酸、二十酸或二十二酸的衍生物，例如，LA z,z-十八碳-9,12-二烯酸或DHAz,z,z,z,z,z-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸，但是基于碳原子数、不饱和中心数和由链末端至不饱和开始处的碳原子数的数字命名是方便的，如相应的18:2n-6或22:6n-3。首字母缩写如EPA是二十五碳五烯酸的缩写形式，一些情况中用作俗名。
现有工作
在研究中，我们给癌症患者使用GLA、LA、EPA和DHA，并且我们正在努力开发这些脂肪酸的特定衍生物作为抗癌药物。在很多情况下，使用这些脂肪酸的患者同时接受治疗癌症的常规化疗。我们反复观察到同时接受一种或多种LA、GLA、EPA和DHA的患者中化疗的很多毒副作用有了本质上的降低。理论上讲，由于它们相似的化学特征和作用方式，我们相信总特征在上文中概括的很多其它脂肪酸也具有相似的作用。观察到的这些作用包括脱发的减少、白细胞和淋巴细胞抑制的减轻、恶心和呕吐的减弱以及特别是疲劳和不适的降低。因此，我们的观察表明GLA和EPA及相关化合物对降低化疗的很多不同副作用具有惊人的广谱作用。因此，我们将其用于接受癌症化疗的患者以降低此化疗的副作用，见本文的权利要求。
我们最近通过对多柔比星的心脏毒性和博来霉素的肺毒性的动物研究来支持临床观察。当给小鼠腹膜内使用20mg多柔比星(DOX)时，由于心脏损伤这些动物通常在两周内死亡。当用不同的剂量或化学形式使用LA或用GLA或用EPA或DHA对动物进行预处理时，依剂量和使用的具体化合物，相同剂量多柔比星的死亡率降低至20％和60％。此外，多柔比星毒性的特征--心脏重量的降低也被大大减弱。同样，在麻醉下将博来霉素引入动物的气管，剂量为5-10IU每千克体重，在2-4周内这些动物发生严重的肺纤维化，这与接受博来霉素治疗的病人中发生的纤维化非常相似。用γ亚麻酸和亚油酸处理可几乎完全抑制肺的病理性变化并抑制纤维化组织产生的增加。在第三个动物研究中，使用了链佐星。此化合物的主要作用是损伤胰腺的胰岛细胞并因而导致胰岛素依赖性糖尿病。在使用链佐星前使用LA、GLA或EPA大大降低了大鼠糖尿病发展的可能性。脂肪酸抑制这些不同形式的毒性的能力及对用多种药物治疗的患者的临床观察表明这是一种防止药物毒性的方法，该方法具有广泛的应用。
本发明
本发明如在权利要求中所说明的，但主要在于多不饱和脂肪酸在制备治疗和预防抗癌化疗的副作用的药物，特别是本文中列出的任一药物引起的副作用的药物中的用途，以及使用所述脂肪酸进行这种治疗或预防的方法，该脂肪酸碳链长为14至26个碳原子，且在顺或反式构型的分子中含2至6个双键。
优选的脂肪酸为LA、GLA、DGLA、SA、ALA、EPA和DHA，它们选择性地给药或与其它脂肪酸一起使用。
上述给抗癌化疗患者使用的药物包括氨甲喋呤、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、顺铂、多柔比星、紫杉酚和长春新碱，但是本发明提供了降低由下述任何药物之一或将来可能开发的与其相似的药物进行癌症化疗导致的副作用的方法。
叶酸拮抗剂如氨甲喋呤和三甲曲沙；
嘧啶拮抗剂如5-氟尿嘧啶、氟脱氧尿苷和氮胞苷；
嘌呤拮抗剂如巯基嘌呤、硫代鸟嘌呤、噻唑扶林、氯脱氧腺苷和喷司他丁。
糖改性类似物如阿糖胞苷和氟达拉滨；
核糖核苷酸还原酶抑制剂如羟基脲；
氮芥类如氮芥、苯丁酸氮芥、美法仑、环磷酰胺和异环磷酰胺。
氮丙啶类如噻替哌、六甲密胺和丝裂霉素。
磺酸烷基酯类如白消安；
亚硝基脲类如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀和链佐星；
铂化合物如顺铂和卡铂；
甲基化试剂如达卡巴嗪和丙卡巴肼；
DNA结合药物如柔红霉素、多柔比星、伊达比星、表柔比星、米托蒽醌、放线菌素D、博来霉素和普卡霉素。
拓扑异构酶抑制剂如依托泊甙、替尼泊甙、amascrine、喜树碱；
微管活性试剂如长春碱、长春新碱、长春地辛、紫杉酚和taxotere。
这些脂肪酸可与抗癌药物同时或优选在抗癌药物使用前和使用过程中给药，其给药剂量适宜于各个药物。脂肪酸的剂量可以是1mg至100g每天，优选50mg至50g每天并特别优选500mg至20g每天。脂肪酸可以以任何适宜的形式给药，它能导致血液和细胞膜中脂肪酸的上升，包括游离脂肪酸和其不同种类的简单酯、盐，包括锂盐、甘油单、二、三酯、二元醇的单和二酯、抗坏血酸和烟酸衍生物、胆固醇酯、磷脂和其它适宜载体。它们可以使用任何本领域技术人员已知的适宜的载体或给药系统或赋形剂口服、非肠道或局部给药，包括胶囊、片剂、散剂、液体制剂、乳剂，和其它任何适宜的方法。
制剂实施例
对每种药物来说，该化疗药物可以以常规方式给药，其本身是已知的并不是本发明的一部分。这些脂肪酸可以是任何便利的剂型，并且如下列实施例，这些实施例也适于上述其它脂肪酸。
1．以提供的软或硬明胶胶囊或片剂每天服用500mg至20g GLA，其中：
a．40至80mg GLA每胶囊，以月见草油形式。
b．50-150mg GLA每胶囊，其为琉璃苣、黑醋栗、真菌类植物或其它适宜的油形式。
c．100-500mg GLA每胶囊，其形式为GLA三甘油酯，或GLA的任何适宜的盐，例如锂、钙、镁、锌或钾盐。
2．以1c的形式，以500mg至20g每天的剂量使用DGLA。
3．使用与EPA联合的GLA或DGLA，其中含或不含DHA，例如月见草油形式的40至80mg GLA每胶囊，和冷水海鱼油形式的10mg至100mg EPA每胶囊一起。
4．如上述1c，以GLA任何适宜的盐形成的水溶性粉末或泡腾颗粒形式和赋形剂如枸橼酸一水合物、碳酸氢钠或其它二碱价酸如酒石酸或马来酸加甜味剂如蔗糖或山梨醇和矫味剂一起，使用GLA或DGLA。
5．以液体月见草油、琉璃苣油或其它适宜的油的形式，以其本身或与本领域技术人员已知的适宜矫味剂和稳定剂一起制备成搅打起泡剂(whip)和乳剂的形式，服用GLA或DGLA。
6．以任何适宜的化学形式，用淀粉、明胶、阿拉伯胶或其它本领域已知的适宜制剂微囊化，使用GLA或DGLA。
7．以子宫帽、栓剂、皮肤帖剂或任何其它适宜的途径使用GLA。
8．使用非肠道液体乳剂，在本身为常规无热原制剂“INTRALIPID”水包油乳剂(商标，Kabi-Vitrum)中，每500ml水在pH 7条件下含有10％(体积)总脂质：分馏的大豆油                50g分馏的卵磷脂                6g甘油                        11g
按照本发明(a)5％，(b)10％或(c)15％(重量)存在的脂质，由下列EFAs的混合物之一或者别的吸收，EFAs为三甘油酯，或游离脂肪酸，或乙酯，或二醇酯〔如我们的PCT申请WO96/34846(PCT GB 96/01053)和WO96/34855(PCT GB 96 01052))，或包括锂盐的适宜盐〕。下表给出了所加EFA或EFA混和物的组分比例：
    GLA     DGLA     SA     EPA     DHA
    100505050--80-     -50--6080--     --50--20--     ---3020-2080     ---2020-1020
9．制备水包油口服乳剂(批量200g)，其中含有下列组分，半乳糖脂质描述于PCT申请WO95/20943(PCT SE 95/00115)：组分                                ％(重量)乳化剂(半乳糖脂质)*                2.001,3-丙二醇二酯(GLA-EPA)             20.00(如实施例8)棕榈酸抗坏血酸酯(AP)                0.02维生素E                             0.5水                                  至100.00
将此乳化剂-半乳糖脂质分散于此二酯中，并将维生素E、AP和水混合。于高速剪切混合机(Ultraturrax-商标)以速度4将油相加入至水相混合几分钟。然后将此预乳剂在80MPA和50℃均浆化6个循环(mini-Lab 8.30 H；APV Rannie AS，丹麦)。形成的乳剂的平均液滴大小为230nm。
病例
下面的病例说明了本发明的用途。
A．患有恶性脑瘤--成胶质细胞瘤的患者，除手术外，接受亚硝基脲，卡莫司汀治疗。在卡莫司汀治疗前或过程中，该患者还接受γ-亚麻酸和亚油酸的三甘油酯，二亚油酰基-单γ亚麻酰基甘油(DLMG)。卡莫司汀常引起显著的恶心和呕吐、厌食和严重的不适。相反，使用DLGM使此患者只感觉到轻微的恶心并一直感觉良好，这表明了副作用的降低。
B．患霍奇金病的病人接受“MOPP”疗程治疗(卡莫司汀、长春新碱、丙卡巴肼和泼尼松)。在化疗疗程开始前一周，并在整个化疗中，此40岁的男性还每天口服3gγ亚麻酸的锂盐。此化疗疗程常引起严重的呕吐和恶心、显著的不适和厌食。相反，此患者只感觉到轻度的恶心并感觉良好，并能继续工作。
C．一50岁女性乳腺癌患者接受“CMF”疗程治疗(环磷酰胺、氨甲喋呤和5-氟尿嘧啶)。静脉使用γ亚麻酸锂盐达累计量30g一周后开始此化疗，并继续每天口服2gγ亚麻酸锂。该化疗疗程一般引起恶心、呕吐、粘膜炎和白细胞抑制。相反，此妇女只感觉到轻度恶心而无呕吐或粘膜炎，且其白细胞计数降低较预计的要少。
D．一55岁男性转移直肠癌患者，接受5-氟尿嘧啶治疗。这常引起恶心、呕吐、白细胞抑制和粘膜炎。在化疗前二周和整个化疗过程中，该男性每天还接受3g纯二十五碳五烯酸三甘油酯。无呕吐或粘膜炎发生，并且恶心和白细胞抑制比预计的要少。

Claims (8)

1．多不饱和脂肪酸在制备治疗和预防抗癌化疗的副作用，特别是本文中列出的任何药物引起的副作用的药物中的应用，以及所述脂肪酸用作活性物质进行此治疗或预防的方法，该脂肪酸碳链长为14至26个碳原子并在顺式或反式构型分子中含2至6个双键。
2．权利要求1或2所述的应用或方法，其中脂肪酸选自LA、GLADGLA、SA、ALA、EPA和DHA，可任选单独使用或与其它脂肪酸一起使用。
3．权利要求1或2所述的应用或方法，其中药物是引起心脏毒性的多柔比星或相关化合物。
4．权利要求1或2所述应用或方法，其中药物是引起肺毒性的博来霉素或相关化合物。
5．权利要求1或2所述的应用或方法，其中药物是引起神经毒性的顺铂或相关化合物。
6．权利要求1或2所述的应用或方法，其中药物是多柔比星或相关化合物而脂肪酸是LA、GLA或DGLA，这些脂肪酸可任选单独使用或与其它脂肪酸一起使用。
7．权利要求1或2所述的应用或方法，其中药物是博来霉素、环磷酰胺或相关化合物，而脂肪酸是LA、GLA或DGLA，这些脂肪酸可任选单独使用或与其它脂肪酸一起使用。
8．权利要求1或2所述的应用或方法，其中药物是顺铂或相关化合物，而脂肪酸是LA、GLA或DGLA，这些脂肪酸可任选单独使用或与其它脂肪酸一起使用。
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