CN1225815A - 干燥脂质体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种脂质体及其制备方法。该脂质体呈干燥固体状,它除含有类脂和胆固醇外,还含有可使脂质体构成固体状的骨架物。该脂质体的成分组成按重量百分比为:类脂10～60,胆固醇4～40,骨架物25～85。该脂质体的制备是将类脂、胆固醇分散于含有骨架物的水中,经低温处理及冷冻干燥后密封而成。该脂质体只在使用时才与被包裹药品混合,故对药品无影响,特别适用于包裹生物活性药品等易敏感药品,而且保存、运输简单方便。
Description
本发明涉及一种脂质体及其制备方法。
脂质体用于包裹药品，可避免或减少环境因素对药品的影响，延长药品在体内的有效作用时间，提高药品在体内的有效生物利用度，并可降低药品的毒副作用，尤其适用于具生物活性的药品及其它可包裹药品的靶向治疗。现有的脂质体由磷脂和胆固醇构成，它们一般是呈液体(悬浮液)状态，故其保存及运输等均比较困难。这类液态脂质体易受环境变化的影响而出现结团、沉淀，影响使用；同时，这类脂质体均在制备完成前已加入被包裹的药品，只能与被包裹的药物一同保存，这限制了许多已成商品的成药的使用，而且在制备过程中容易使药品受到冷冻、加热、压力、震动及超声等的损伤而影响效力；另外，许多药物在液体状态下保存也容易失去效力，例如干扰素水溶液在没有保护剂情况下保存一天损失活力超过40％。所以，现有脂质体由于其呈液体状态，并且必须与药物一同制备及保存，使其对被包裹药品的影响较大，而且在保存和使用上均受到较大限制。
本发明的目的是研究提供一种脂质体及其制备方法。这种脂质体呈干燥固体状态，并且单独存在，不需与被包裹的药物一起保存，从而克服现有脂质体所存在的上述缺点。
本发明的脂质体含有类脂、胆固醇和骨架物；所说的类脂为卵磷脂或脑磷脂，或者是卵磷脂和脑磷脂；所说的骨架物为选自聚乙烯吡咯酮、二丁基羟基甲苯、山梨醇、羧甲基纤维素钠、羟乙基淀粉、人血清白蛋白、羧甲淀粉钠、右旋糖酐中的一和或一种以上(通常为一至三种)；该脂质体呈干燥的固体状态。该脂质体中的类脂和胆固醇为脂质体的有效成份，骨架物为构成干燥脂质体的骨架及填充成份。
上述本发明的脂质体，其中的类脂还可再包括选自油酸单磷脂、维生素E(在本脂质体中，维生素E的作用与其它类脂相似，故将其视作类脂)、神经节苷脂以及鞘磷脂等其它类脂中的一种或一种以上。增加这些卵磷脂和脑磷脂以外的其它类脂可更有利于调节脂质体的大小，巩固脂质体的结构及调整脂质体中类脂的比例。
本发明脂质体的骨架物中还可再包括氯化钠或/和葡萄糖、或NaHCO3、或磷酸盐，所说的磷酸盐为Na2HPO4和NaH2PO4。增加这些成份可使脂质体溶液达到一定的渗透压，并可调整脂质体中骨架物的成份及比例；而所说的磷酸盐还可起缓冲作用，可保持脂质体溶液酸碱度的相对稳定。
本发明的脂质体其各成份组成按重量百分比为：类脂10～60，其中包括卵磷脂和脑磷脂以外的其它类脂0～25；胆固醇4～40；骨架物25～85，其中包括氯化钠或/和葡萄糖、或NaHCO3、或磷酸盐0～50。
本发明的脂质体的类脂成份中的卵磷脂与脑磷脂之间可为任意比例，其它类脂当包括两种或两种以上时，它们之间也可为任意比例。骨架物成份中除氯化钠、葡萄糖、NaHCO3和磷酸盐外，其它成份当包括两种或两种以上时，它们之间(包括氯化钠和葡萄糖之间)可以是任意比例。
本发明的脂质体的制备方法如下：按所需的成份组成及配比配取类脂和胆固醇以及骨架物，然后将类脂和胆固醇分散于50～500倍重量的水中(分散的方法可以是本领域公知的常规方法，如镜壁法、超声法、反向抽提法等)，分散前或分散后在水中加入骨架物，振荡摇匀，于-40～-70℃放置4～24小时，再冷冻干燥至完全干燥(一般为15小时以上)，然后密封即成为干燥脂质体产品。该产品可于常温或4℃冰箱中保存。
在上述方法中，通常采用镜壁法或超声法将类脂和胆固醇分散于水中。当采用镜壁法时，具体方法为：以氯仿或乙醚为溶剂将类脂和胆固醇溶解，然后真空蒸发或/和通干燥氮气除去溶剂，再加入水，浸泡5～10小时，振荡摇匀。当采用超声法时，具体方法为：将类脂和胆固醇加入水中，用超声粉碎仪处理2～30分钟，使其充分分散于水中。
本发明的脂质体呈干燥的固体状态，它与液体(悬浮液)状态的已有脂质体相比，有如下优点：
1、本发明脂质体在生产、保存、运输等过程都单独进行，与被包裹的药品完全分离，只在使用时才与被包裹药品混合，因此不存在对被包裹药品产生影响的问题，可令被包裹药品免受冷冻、加热、压力、震动及超声等的损伤。同时可大大简化脂质体的保存和运输条件，有利于推广使用。
2、已有的液状脂质体当采用镜壁法制备时，往往会残留有机溶剂。本发明的脂质体则经过最后的冷冻干燥步骤，可彻底除去残留的有机溶剂，脂质体的质量更有保证。
3、本发明的脂质体可包裹各种药品，包括生物活性药品。特别是当使用其它方法或使用已有液体脂质体包裹均难以使易敏感药品如各种酶、疫苗、激素、干扰素以及肝细胞生长因子、白介素、转移因子等生物活性药品不受影响时，使用本发明脂质体更能显示其优越性。也就是说，本发明脂质体可使这些易敏感药品不受影响。
4、本发明脂质体适用范围广，使用十分方便，只需在临床治疗时，将脂质体按常规比例与治疗药物(被包裹药物)液体混合振荡即可成为脂质体包裹的药物液溶。
以下通过实施例对本发明作进一步说明。实施例中所说的磷酸盐缓冲液为：Na2HPO4与NaH2PO4缓冲液，0.1N,pH7.0。
实施例1：卵磷脂、胆固醇、脑磷脂以10∶1∶1称量共0.5克，以氯仿为溶剂溶于磨口圆底烧瓶中，在旋转蒸发仪上将氯仿负压抽干并通干燥氮气10分钟，放入真空干燥器中4小时完全抽干氯仿。加入溶有0.5克聚乙烯吡咯酮、0.1克羟乙基淀粉和0.1克人血清白蛋白的0.9％氯化钠溶液100毫升。37℃浸泡10小时，振荡摇匀，分装于10个广口瓶中，放入-70℃冰箱中过夜。将广口瓶从冰箱中取出放入冻干机中冷冻干燥24小时，取出，封口，压上铝盖，即成干燥脂质体。使用时，只需将药物溶液加入广口瓶中，在旋涡混合器中振荡摇匀，即可将部分药物包裹入脂质体中。
实施例2：卵磷脂、胆固醇、神经节苷脂以1∶1.5∶1称量共0.5克，用乙醚溶于磨口圆底烧瓶中，在旋转蒸发仪上将乙醚负压抽干。加入溶有0.2克白蛋白、0.1克右旋糖酐的磷酸盐缓冲液50ml，浸泡5小时，加入维生素E0.1克，振荡10分钟，分装于安瓿中，放入-40℃冰箱中10小时后在冷冻干燥机中冻干20小时，封口成干燥脂质体。
实施例3：卵磷脂、胆固醇、神经节苷脂、维生素E以2∶1∶0.1∶0.2称量共0.5克。用超声粉碎仪处理3分钟将其完全分散于溶有0.2克白蛋白及0.3克聚乙烯吡咯酮、0.2克羧甲淀粉钠的磷酸盐缓冲液50ml，分装于安瓿中。放入-60℃冰箱中10小时后在冷冻干燥机中冻干20小时，封口成干燥脂质体。
实施例4：卵磷脂、胆固醇、神经节苷脂2∶1∶1称量共0.5克。用超声粉碎仪处理3分钟将其完全分散于溶有0.6克聚乙烯吡咯酮的磷酸盐缓冲液50ml，分装于安瓿中。放入-50℃冰箱中10小时后在冷冻干燥机中冻干20小时，封口成干燥脂质体。
实施例5：卵磷脂、胆固醇、神经节苷脂、脑磷脂以2∶1∶1∶1称量共0.5克，用超声粉碎仪处理3分钟将其完全分散于溶有山梨醇、羧甲基纤维素钠各0.2克的磷酸盐缓冲液50ml，分装于安瓿中。放入-40℃冰箱中10小时后在冷冻干燥机中冻干20小时，封口成干燥脂质体。
Claims (8)
1、一种脂质体，其特征是含有类脂、胆固醇和骨架物；所说的类脂为卵磷脂或/和脑磷脂；所说的骨架物为选自聚乙烯吡略酮、二丁基羟基甲苯、山梨醇、羧甲基纤维素钠、羟乙基淀粉、人血清白蛋白、羧甲淀粉钠、右旋糖酐中的一种或一种以上；该脂质体呈固体状态。
2、按照权利要求1所述的脂质体，其特征是所说的类脂还包括选自油酸单磷脂、维生素E、神经节苷脂以及鞘磷脂中的一种或一种以上。
3、按照权利要求1或2所述的脂质体，其特征是骨架物中还包括氯化钠或/和葡萄糖、或NaHCO3、或磷酸盐，所说的磷酸盐为Na2HPO4和NaH2PO4。
4、按照权利要求1或2所述的脂质体，其特征是其各成份组成按重量百分比为：类脂10～60，其中包括卵磷脂和脑磷脂以外的其它类脂0～25；胆固醇4～40；骨架物25～85。
5、按照权利要求3所述的脂质体，其特征是其各成份组成按重量百分比为：类脂10～60，其中包括卵磷脂和脑磷脂以外的其它类脂0～25；胆固醇4～40；骨架物25～85，其中包括氯化钠或/和葡萄糖、或NaHCO3、或磷酸盐0～50。
6、制备权利要求1～5所述的脂质体的方法，其特征是：按所需的成份及配比配取脂和胆固醇以及骨架物，然后将类脂和胆固醇分散于50～500倍重量的水中，分散前或分散后在水中加入骨架物，振荡摇匀，于-40～-70℃放置4～24小时，再冷冻干燥至完全干燥，然后密封成为产品。
7、按照权利要求6的方法，其特征是采用镜壁法将类脂和胆固醇分散于水中，具体为：以氯仿或乙醚为溶剂将类脂和胆固醇溶解，然后真空蒸发或/和通干燥氮气除去溶剂，再加入水，浸泡5～10小时，振荡摇匀。
8、按照权利要求6的方法，其特征是采用超声法将类脂和胆固醇分散于水中，具体为：将类脂和胆固醇加入水中，用超声粉碎仪处理2～30分钟。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100348198C (zh) * | 2003-01-13 | 2007-11-14 | 重庆富进生物医药有限公司 | 单唾液酸四已糖神经节苷脂脂质体复合物制剂 |
| CN100441187C (zh) * | 2006-08-30 | 2008-12-10 | 中国人民解放军第三军医大学第一附属医院 | 一种用于治疗慢性阻塞性肺疾病的脂质体维甲酸气雾剂 |
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| CN107549801A (zh) * | 2017-08-24 | 2018-01-09 | 福格森（武汉）生物科技股份有限公司 | 一种多层包埋固体脂质钙微粒 |
-
1998
- 1998-06-10 CN CN 98113244 patent/CN1225815A/zh active Pending
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