CN1219125A - 含有喹唑啉酮衍生物的冠脉内斯滕特固定模 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了涂敷有式(Ⅰ)的喹唑啉酮衍生物及其生理学上可接受的盐的冠脉内斯滕特固定模,式(Ⅰ)中n为1或2,R1是氢,卤素,硝基,苯并,低级烷基,苯基或低级烷氧基;R2是羟基,乙酰氧基,和低级烷氧基,而R3是氢或低级链烯氧基－羰基,它用于预防血管成形术后的再狭窄。

Description

含有喹唑啉酮衍生物的冠脉内斯滕特固定模
本发明涉及涂敷有包含喹唑啉酮的组合物的冠脉内斯滕特固定模(Stents)。更具体地说，本发明涉及涂敷有用于抑制再狭窄的组合物的斯滕特固定模，该组合物包含在其中作为活性成分的如本文中定义的喹唑啉酮衍生物。
本发明是以色列说明书No.110,831中描述的发明的修饰和改进，该文的教导仅结合在本文中作为背景技术。
在1967年公开的美国专利3,320,124中描述并请求保护用喹唑啉酮衍生物治疗球虫病的方法。
在美国Cyanamid公司的上述专利中首次描述并请求保护卤夫酮，也称作7-溴-6-氯-3-[3-(3-羟基-2-哌啶基)-2-氧丙基]-4(3H)-喹唑啉酮，它也是该专利提出的优选化合物，并且是该文中描述和请求保护的衍生物中被商品化的一个。
后来，美国再批准专利26,833和美国专利4,824,847；4,855,299；4,861,758和5,215,993均涉及卤夫酮的杀球孢子菌性能，而美国专利4,340,596指出它还可用于对抗泰累尔梨浆虫病。
在美国专利No.5,449,678中描述并请求保护一种抗纤维变性的组合物，它包含适量的作为其中活性成分的式Ⅰ化合物及其生理学上可接受的盐：
Figure A9719421800031
其中：
n是1或2；
R1是下列基团中的一员：氢，卤素，硝基，苯并，低级烷基，苯基和低级烷氧基；
R2是下列基团中的一员：羟基，乙酰氧基，和低级烷氧基，和
R3是下列基团中的一员：氢和低级链烯氧基-羰基，
它可有效地抑制Ⅰ型胶原的合成。
经过进一步的研究和开发，我们发现上述式Ⅰ化合物在再狭窄的抑制中是有效的，而通常认识上其对纤维变性病症无效。
动脉粥样硬化的发病机制涉及被巨噬细胞浸润和镶嵌在粘着糖蛋白、蛋白聚糖和胶原的胞外基质(EMC)中的平滑肌细胞(SMC)的异常迁移和增生〔V.Fuster等人，“冠状动脉疾病和急性冠脉综合征的发病机制”，新英格兰医学杂志，326卷，242-250页(1992)；R.Ross，“动脉粥样硬化的发病机制：九十年代的展望”，自然，362卷，801-809页(1993)〕。在生理学条件下，大部分动脉SMC仍处于Go相，且细胞的生长由内源性增生刺激和增生抑制因子间的平衡控制。当内皮细胞因致动脉粥样化危险因子(即：高血压，高脂蛋白血症，糖尿病)而扰乱后，血小板和非血小板衍生生长因子以及细胞因子释放并刺激单核细胞和SMC迁移以及SMC增生(V.Fuster等人，出处同上；R.Ross，出处同上)。这些生长因子是血小板衍生生长因子(PDGF)〔G.A.A.Ferns.等人，“PDGF的抗体对血管成形术后新内膜平滑肌蓄积的抑制”，科学，253卷，1129-1132页(1991)〕，碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)〔V.Lindner等人，“碱性成纤维细胞生长因子在血管损害形成中的作用”，循环系研究，68卷，106-113页(1991)〕，和白细胞介素-1(IL-1)〔H.Loppnow和P.Libby，“增生或白细胞介素-1活化人血管平滑肌细胞分泌大量的白细胞介素6”，临床研究杂志，85卷，731-738页(1990)〕。巨噬细胞和血小板还释放消化ECM的各种成分的酶(即：弹性蛋白酶，胶原酶，乙酰肝素酶)，并释放bFGF以及储藏于基底膜和ECM中的可能的其他生长因子(TGFb)〔I.Vlodavsky等人，“胞外基质结合生长因子，酶及血浆蛋白质”，见：基底膜的分子和细胞情况，细胞生物学中的专论，D.H.Rohrbach和R.Timpl编，Academic Press,纽约，美国，327-346页(1993)〕。可能存在于血管壁中的凝血酶在一定条件下也会对SMC施加有力的促生长活性〔R.Bar-Shavit等人，“固定于胞外基质的凝血酶是血管平滑肌细胞的有丝分裂原：非酶促作用方式”，细胞研究，1卷，453-463页(1990)；S.M.Schwartz，“血清衍生生长因子是凝血酶？”临床研究杂志，91卷，4页(1993)〕。妨碍这些生长因子的促生长活性的分子可以减弱致动脉粥样化过程的发展。
随内皮损伤而引发的动脉平滑肌细胞(SMC)的增生是经皮透过腔冠状血管成形术(PTCA)后冠状动脉再狭窄过程中的基本情况〔V.Fuster等人，出处同上〕。冠状动脉分流术和血管成形术是用来重新打开因心脏病而变得狭窄的冠状动脉。这两个过程中的主要问题是：约30％经历了血管成形术的患者和约10％分流术后的患者的动脉迅速再阻塞。通常血管SMC受到动脉的由血管内皮细胞组成的光滑的内里的保护。然而，在分流术或血管成形术后，SMC经常暴露在外。在无效的修补创口的努力中，细胞增生并阻塞动脉。
根据以色列说明书No.110,831中请求保护的发明，它提供了包含上文中所定义的、通过抑制血管平滑肌增生而防止再狭窄的药物有效量的式Ⅰ化合物的药物组合物，并与药学上可接受的载体结合。
在所述发明的优选组合物中，所述化合物是卤夫酮。
众所周知，15年前提出的常用的气囊血管成形术一直受到两个问题的困扰：手术期间的突然血管闭合和术后期间的再狭窄。1986年已在人类临床研究中引入了采用冠脉内斯滕特固定模的机械式措施，之后FDA批准了第一个用于防止气囊血管成形术后再狭窄的冠脉斯滕特固定模，该装置的销售额已从1994年的2.2亿美元不断增长，预计到1996年在全球范围内的收益将达到10亿美元〔W.Diller，“技术策略-冠脉斯滕特固定模：打开J&J的市场封锁”，Start-Up,20-26页(1996年5月)〕。
根据所述文章，当只施行血管成形术时，可能导致40％或更高的再狭窄率，一些研究指出，根据疾病的种类和部位，在血管成形术后使用斯滕特固定模，将这一比率降到了20-30％。
显然，20-30％的再狭窄率也是不期望的，因此在文献中已提出，并且现在已有生产和出售，涂敷有企图减少再狭窄的物质的斯滕特固定模。由此，例如，JoHnson & Johnson国际网络销售一种涂敷肝素形式的Palmaz-Schartz斯滕特固定模，Medtronic InterventionalVascular销售一种涂敷血纤蛋白的Wiktor斯滕特固定模。BiotronikGmbH已出售了涂敷有抗血栓形成的碳化硅物质的斯滕特固定模。其他的建议包括用聚合物作金属斯滕特固定模的涂层以减小它们的血栓形成性能，用尼龙筛，以及用医用级二氧化硅聚合物。还报道了药物洗脱聚合物涂层〔参见，例如：Tao Peng等人，“聚合物在改善冠状动脉内斯滕特固定模效果中的作用”，生物材料1996,17卷，No.7,685-694页(1996)〕。因此，所述文章提出了聚合物斯滕特固定模可加入或结合随后会在靶部位局部控制释放的药物，这将抑制血栓形成和新内膜增殖，还提出正在研究各种药物包括尿激酶、肝素、紫杉酚、水蛭素和肽的局部给药以预防血栓形成和再狭窄。
考虑到上述现有技术的状况，现今已意识到：利用本质上已知的方法将在以色列说明书110,831中提出的组合物加入到冠脉内斯滕特固定模上作为涂层，这是一种特别有效的利用其的方式。
因此，按照本发明，它提供了涂敷有式Ⅰ的喹唑啉酮衍生物的冠脉内斯滕特固定模，
其中：
R1是下列基团中的一员：氢，卤素，硝基，苯并，低级烷基，苯基和低级烷氧基；
R2是下列基团中的一员：羟基，乙酰氧基，和低级烷氧基，和
R3是下列基团中的一员：氢和低级链烯氧基-羰基，
它用于预防血管成形术后的再狭窄。
如上所述，当本文中进行描述、举例和阐明时，以色列说明书No.110,831的主题并不构成本发明的一部分，并明确地将其放弃。
现在具体参考详细的实施例，应强调的是：具体的描述是通过实施例进行的，并且目的仅仅是为了阐明本发明的优选实施方案，也是为了提供相信是对本发明的本质和概念方面的最有用和最容易理解的描述。在本文中，要注意的是：仅有包含在后面所附的权利要求的范围内的，无论是以该权利要求中定义的方式还是与此类似的方式，和涉及如权利要求中定义的主要特征的主题是将确定为包括在本发明范围内的，而以色列说明书110,831的主题，尽管对其进行了描述和例举，但这是为了提供背景技术和对本发明的更好理解，而并不想将其作为本发明的部分。
附图简述
在附图中：
图1是显示卤夫酮对SMC增生的抑制作用的特征曲线；
图2是显示卤夫酮对SMC的抗增生作用的逆转的特征曲线；
图3a和3b分别是显示卤夫酮对将3H-胸苷加入血管SMC的作用的线条图和特征曲线；
图4是显示卤夫酮对血管内皮细胞增生的作用的特征曲线；
图5a和5b分别是显示卤夫酮对将3H-胸苷加入血管内皮细胞的作用的线条图和特征曲线；
图6是显示卤夫酮对3T3成纤维细胞的抗增生作用的线条图；
图7是显示卤夫酮对bFGF的促有丝分裂活性的抑制作用的线条图；
图8a和8b是受到碾碎伤害后的兔耳的主动脉的彩色光学显微图，分别显示的是未经处理的动脉和按照本发明处理过的动脉；和
图9显示了卤夫酮对伤害诱导的动脉狭窄的作用。
实施例
1)实验方法
细胞
如以前所描述的方法从牛主动脉中层分离出SMC〔参见，例如：J.J.Castellot等人，“肝素抑制血管平滑肌细胞增生能力的结构决定因素：含有3-O-硫酸酯基团的五糖序列的证据”，细胞生物学杂志，102卷，1979-1984页(1986)；和A.Schmidt等人，“动脉硫酸乙酰肝素的抗增生活性存在于富含2-0-硫酸化糖醛酸残基区域”，生物化学杂志，267卷，19242-19247页(1992)〕。
简而言之，在解剖显微镜下分离主动脉的腹段并除去筋膜。将主动脉径向切开，并从血管壁仔细地剥离出小片中膜。将两个或三个平均大小2-3mm的这样的样品带置于100mm组织培养皿中，该皿中含有DMEM(4.5g葡萄糖/升)，并添加有10％FCS,100U/ml青霉素和100mg/ml链霉素。在7-14天内，多层细胞的大膜片从外植块迁移。约1周后，将这些细胞传代培养到100mm组织培养板上(4-6×105细胞/板)。用能选择性识别肌动蛋白的肌肉形式(HF-35)的单克隆抗体对显示出血管SMC的典型形态学特征的培养物(传代3-8)和细胞进行特异性染色。该抗体不识别内皮细胞或成纤维细胞。
如D.Gospodarowicz等人以前的描述，用牛主动脉建立血管内皮细胞的培养物〔“牛内皮细胞的克隆生长：成纤维细胞生长因子作为存活剂”，美国国家科学院院报，73卷，4120页(1979)〕。储存培养物保存在添加有10％小牛血清，50U/ml青霉素和50mg/ml链霉素的DMEM(1g葡萄糖/升)中，在37dC下，在10％CO2湿化培养箱中。在活性细胞生长期内，每隔一天加入部分纯化的脑源性bFGF(100ng/ml)〔D.Gospodarowicz等人，出处同上；和J.Vlodavsky等人，“在没有成纤维细胞生长因子下的血管内皮细胞经历与它们的体内分化性能不相容的结构和功能改变”，细胞生物学杂志，83卷，468-486页(1979)〕。
细胞增生：3H-胸苷掺入
将SMC接种到加有10％FCS的DMEM中(4×104细胞/16mm槽)。接种24小时后，将培养基替换为含有0.2％FCS的培养基。48小时后，再让细胞接触生长刺激剂和3H-胸苷(1mCi/槽)24-48小时。通过测量加入到三氯乙酸不溶性物质中的放射性来测定DNA合成〔M.Benezra等人，“芳族阴离子化合物对bFGF自泌细胞转化的逆转”，癌症研究，52卷，5656-5662页(1992)〕。
生长率
将SMC(1.5×104细胞/槽)接种到24槽培养板上并暴露于如上所述的生长刺激剂。接种1-6天后，用2.5％PBS中的甲醛固定这些细胞。将这些培养板沉浸于0.1M硼酸盐缓冲剂(pH8.5)浴器中，用亚甲蓝(1％在0.1M硼酸盐缓冲剂中，pH8.5)染色并用水洗涤4次。这一过程实际上去除了所有非细胞结合染料。将特定的掺入了亚甲蓝的细胞溶于0.5ml 0.1N Hcl(1h,25dC)并通过测量620nm处的吸光度来进行测定(Bar-Shavit等人，出处同上)。选择好初始细胞的涂敷密度以确保在实验结束时细胞数和吸光度之间是线性关系。在每个实验中，在加入测试化合物前先将三槽培养物固定以测定初始平均吸光度。这个值用于计算对照细胞和药物处理的细胞的倍增时间(DT)，利用下列等式进行计算：
DT=In2/IN[(ODt/ODc)/h]
其中：
DT=倍增时间，小时；
Odt=实验终点时测试槽的光密度；
Odc=实验开始时对照槽的光密度；
h=培养持续时间，小时。
用药物处理过的细胞的倍增时间除以对照细胞的倍增时间从而计算出生长率〔A.Horowitz等人，“脂质体封装的阿霉素的体外细胞毒性：依赖于脂质体组合物和药物释放”，生物化学与生物物理学学报，1109卷，203-209页(1992)〕。
细胞数
将SMC接种于有DMEM(4.5g葡萄糖/升)并添加了10％FCS的24槽培养板中(2.5×103细胞/槽)并使其吸附6小时〔A.Schmidt等人，“动脉硫酸乙酰肝素的抗增生活性存在于富含2-0-硫酸化糖醛酸残基区域”，生物化学杂志，267卷，19242-19247页(1992)〕。去除该培养基并加入含有10％FCS的实验培养基(有或没有卤夫酮)使成四倍槽数。培养4天后，利用Coulter计数器测定细胞数(Schmidt等人，出处同上)，用下述公式计算抑制度：
％抑制=1-卤夫酮存在下的净生长/对照的净生长×100
用终细胞数减去初始细胞数即为净生长。
2)实验结果
ⅰ)卤夫酮对血管SMC的抗增生作用
生长率
在不存在和存在增加浓度的卤夫酮的情况下使稀疏接种的血管SMC接触10％FCS。用STV离解这些细胞并每日计数。如图1中所示，存在75ng/ml卤夫酮时达到了对SMC增生的80-90％抑制，在125ng/ml时几乎完全抑制。
在另一个实验中，让SMC接触卤夫酮48小时，接着除去药物，随后在正规生长培养基中生长。如图2中显示，去除药物所得到的加速生长率的增加与未处理的SMC类似。
3H-胸苷掺入
让保持在含有10％FCS的培养基中的接近融合的血管SMC在不存在和存在升高浓度的卤夫酮的情况下与3H-胸苷接触。如图3a所示，在0.15mg/ml卤夫酮处观察到了DNA合成的完全抑制，在浓度低至0.05mg/ml时也得到了65％抑制(图3b)。
ⅱ)对血管内皮细胞和3T3成纤维细胞的抗增生作用
血管内皮细胞
稀疏接种的牛主动脉内皮细胞在不存在和存在升高浓度的卤夫酮的情况下在含有10％FCS的培养基中进行培养。用STV离解这些细胞并每日计数。对内皮细胞增生的抑制主要是在头4天内，在用相对高浓度(0.1-0.125mg/ml)的药物处理的细胞中观察到的(图4)。与SMC的结果不同，从第5天开始，内皮细胞几乎恢复到了正常生长率(倍增时间)，(图4)，这表明血管EC对卤夫酮的抑制作用不如血管SMC敏感。胸苷掺入研究显示在0.05mg/ml卤夫酮时DNA合成受到50％抑制(图5)。
3T3成纤维细胞
图6显示通过积极增加保持在含有10％FCS的培养基中的3T3成纤维细胞而实现的3H-胸苷掺入在0.025mg/ml卤夫酮存在下几乎完全受到抑制，这提示：与SMC相比，成纤维细胞对药物甚至是更敏感的。
对bFGF诱导的细胞增生的作用
用低浓度的碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)容易地刺激保持(48小时)在含有0.5％FCS的培养基中的静止的、生长停滞的3T3成纤维细胞增生。与卤夫酮(0.025mg/ml)接触使得bFGF刺激的胸苷在生长停滞的3T3成纤维细胞中的掺入几乎完全受到抑制(图7)。该结果提示：卤夫酮有力地对抗了bFGF的促生长活性。
ⅲ)物理伤害导致的动脉狭窄
通过肌内注射氯胺酮(50mg/kg)将成年新西兰兔麻醉。从外部对每只耳朵的主要动脉施加物理伤害30分钟〔Banai等人，循环系研究，69卷，748-756页(1992)〕。手术后，按照动物福利行为规格(Animal Welfare Act specifications)饲养这些兔子。压皱后1小时在物理压皱面积周围皮下应用卤夫酮(0.2ml,0.09mg/ml)，在头4天每24小时一次。在第14天，将这些动物处死并用10％缓冲的甲醛将它们的耳朵固定72小时。将压皱部位进一步调整为1mm间距，用乙醇和二甲苯脱水，并嵌入石蜡中。用Movat五铬法将连续的(5mm)切片染色。在损害部位和距离伤害部位2mm的相邻的正常动脉段进行计算机测面积法测定。正常部位的选择是随机的，约二分之一是伤害部位近侧的，二分之一是远端的。描画出腔，即由内弹性层环绕的面积(“原始腔”)和由中层的外缘环绕的面积(总血管面积)，并计算新内膜和中层间的比率。在所有情况下，都选择显示出最大程度新内膜增生的单一片段进行测面积法测定。
现在参考图8a和8b，可看到外部压皱伤害后14天时兔耳的主动脉的光学显微图(代表性横切片的Movat染色)。
在图8a中，在未处理过的动脉中，SMC通过破裂的内弹性层而从中层迁移到新内膜中，动脉腔因突出的新内膜而变窄。可看出，有明显的新内膜形成，动脉腔几乎完全消除。
与此相反，在图8b中可看到受到压皱伤害和用卤夫酮处理的兔耳动脉。观察到新内膜的形成几乎完全受到抑制。
图9显示了对照兔和用卤夫酮(H)或合成拟肝素化合物(M)处理的兔子的新内膜与中层间的比率的定量分析。每个点代表一只兔子。
如上文所述，式Ⅰ的喹唑啉酮衍生物，优选卤夫酮加入到金属斯滕特固定模的聚合物基质涂层中。该药物分散或溶于聚合物溶液或熔解并通过淋湿或喷雾法而应用到金属斯滕特固定模上。以下实施例说明了卤夫酮从聚合物涂层的释放。应注意：应选择不会影响斯滕特固定模的正常性能的聚合物涂层，如当其存在于血管内时不会影响斯滕特固定模在应用中的伸展或聚合物涂层的变形。
实施例1
用聚合物基质涂敷金属斯滕特固定模
制备聚乙烯乙酸乙烯酯(EVA,1％w/w二氯甲烷液)和0.1wt％卤夫酮游离碱的溶液。将预期的斯滕特固定模在EVA-药物溶液中浸渍一次并使该斯滕特固定模在室内空气中干燥，得到平滑均匀的约10微米厚的涂层。如果想得到更厚的涂层，可以将浸渍过程重复数次。为了改善EVA涂层在斯滕特固定模上的吸附，该固定模预先用原始聚合物涂层处理以使EVA涂层吸附。该涂层是可伸缩的并且不会影响该斯滕特固定模的可延伸性。聚合物和药物的浓度可在0.1％到约10％聚合物浓度的范围内变化，药物含量可在每聚合物重量1到约20％的范围内变化。利用涂敷次数或浸渍溶液中聚合物浓度可改变涂层的厚度。
聚合物载体可以是任何药学上可接受的生物聚合物，它是不可降解的并且不溶于生物培养基，在生物学环境中具有良好的稳定性，对于所选择的斯滕特固定膜具有良好的吸附性，是可伸缩的，并且可从有机溶剂或者通过熔解方法作为涂层应用于斯滕特固定模的表面。该聚合物载体的亲水性或疏水性将由卤夫酮从斯滕特固定模表面的释放速率确定。可以使用亲水性聚合物如甲基丙烯酸羟基乙基酯-甲基丙烯酸甲酯的共聚物和分节段聚尿烷(亚胺酯)(Hypol)。也可使用疏水性涂层如乙烯乙酸乙烯酯，硅胶体溶液，和聚尿烷(亚胺酯)的共聚物。优选的聚合物是定为医用级、在与血液的接触中具有良好相容性的那些。涂层中可以包括其他抗增生剂，如肝素，类固醇和非类固醇类抗炎剂。为了改善涂敷后斯滕特固定模的血液相容性，可以使用亲水性涂层如水合体(hydromer)-亲水性聚尿烷(亚胺酯)。
实施例2
卤夫酮从聚合物涂层的释放
通过在37℃下将斯滕特固定模放入大量生理学溶液(0.1M磷酸盐缓冲剂，pH7.4)中来体外测定药物从其涂层的释放。用HPLC定期测定药物向溶液中的释放。对于实施例1中所描述的涂层(在EVA中每聚合物重量用1％聚合物溶液和10％卤夫酮浸渍一次)，在3周期间内释放约5-10mcg/cm2/天。当使用限速涂层时，斯滕特固定模再在含有0和5％间的卤夫酮的0.5％EVA溶液中浸渍。药物释放速率下降到没有控速膜时释放的约20％，然后用没有药物的涂层涂敷。另外，没有瞬时释放，药物在长时间内以恒定速率释放。
通过改变涂层厚度，聚合物载体，药物在聚合物中的含量，涂层的组分(亲水性或疏水性添加剂；聚合物的掺合物)，药物在涂层的各层中的含量，斯滕特固定模的结构，以及控速膜的性能就可改变药物释放曲线和药物释放的持续时间。通过在斯滕特固定模的特定部位如仅在外表面上进行涂敷(可通过选择性喷雾涂敷或通过遮盖住该固定模的内面来实现)或涂敷固定模的某个部分如边缘也可能获得足够的效果。
结论
目前的研究是利用肝素，苏拉明，各种促生长因子的抗体，抗凝血酶剂，以及最近的反义DNA技术来抑制血管SMC的增生。肝素是一种有力的抗凝剂，其抗增生活性相对较小且根据来源和制造公司的不同会有较大变化。苏拉明在有效剂量时毒性也高，而抗体则是昂贵的，半衰期短且可诱导免疫应答。关于反义途径的信息是新的，目前还非常有限。
本发明，在其最优选的实施方案中，利用高效、低廉且无毒的化合物来抑制各种生长因子包括bFGF的活性，并抑制血管SMC和成纤维细胞的自泌生长。另外，卤夫酮是可口服给药的低分子量化合物。该化合物已被F.D.A.批准用于饲养场动物。这些特性使得卤夫酮是最有前景的在临床上用于抑制再狭窄的药物。
因此，本发明提供了卤夫酮作为无毒化合物有效地抑制SMC增生的用途，由此提供了抑制动脉粥样硬化、冠脉血管成形术后的再狭窄和隐静脉移植物中新内膜增生的病理生理学的有效对策。
对于本领域技术人员来说，很显然，本发明并不限于上述说明性实施例的细节，并且在不脱离本发明实质的情况下本发明还可以其他具体方式来实现，因此，期望的是：本实施方案和实施例在所有方面都认为是举例说明性的而非限制性的，因此在权利要求的等效的含义和范围内所进行的所有变化都包括在本文中。

Claims (2)

1．用于预防血管成形术后的再狭窄的涂敷有式Ⅰ的喹唑啉酮衍生物及其生理学上可接受的盐的冠脉内斯滕特固定模：
Figure A9719421800021
其中：
n是1或2；
R1是下列基团中的一员：氢，卤素，硝基，苯并，低级烷基，苯基和低级烷氧基；
R2是下列基团中的一员：羟基，乙酰氧基，和低级烷氧基，和
R3是下列基团中的一员：氢和低级链烯氧基-羰基。
2．按照权利要求1的斯滕特固定模，其中所述喹唑啉酮衍生物是卤夫酮。
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